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在藥品質(zhì)量研究中，分析方法準(zhǔn)確度驗(yàn)證是確保檢測(cè)結(jié)果可靠性的基石。當(dāng)傳統(tǒng)加樣回收研究因空白基質(zhì)不可得而無(wú)法實(shí)施時(shí)，基于正交方法（Orthogonal Method）的驗(yàn)證策略成為科學(xué)且合規(guī)的解決方案。新修訂的中國(guó)藥典2025版通則9101在3.1.3項(xiàng)下就明確提出與正交方法比較進(jìn)行準(zhǔn)確度驗(yàn)證的方法與場(chǎng)景，正式與ICH Q2（R2）接軌。本文結(jié)合ICH、FDA等監(jiān)管指南與案例，系統(tǒng)闡述正交方法進(jìn)行方法準(zhǔn)確度驗(yàn)證的理論基礎(chǔ)、實(shí)施方法及在復(fù)方制劑、生物制品等復(fù)雜場(chǎng)景中的實(shí)踐價(jià)值。

一、問題背景：空白基質(zhì)缺失的驗(yàn)證困境

準(zhǔn)確度驗(yàn)證主要通過加樣回收率研究，要求向空白基質(zhì)中添加已知量待測(cè)物并計(jì)算回收率。必須指出的是以各輔料簡(jiǎn)單混合的方式制備的成分一致的空白基質(zhì)用于準(zhǔn)確度驗(yàn)證在大多數(shù)情況下是缺乏科學(xué)性的。然而，包括但不限于以下場(chǎng)景中制備真實(shí)反映樣品理化性質(zhì)的空白基質(zhì)卻又存在根本性障礙：

1.某些復(fù)方制劑：需要制備一種“空白基質(zhì)”，該基質(zhì)需包含除目標(biāo)API外的所有其他API和輔料，且其物理化學(xué)性質(zhì)（如pH、黏度、溶解度、光學(xué)性質(zhì)）與實(shí)際含藥樣品完全一致。

2.復(fù)雜劑型：API與載體存在結(jié)構(gòu)整合作用，去除API將會(huì)與真實(shí)樣品大相徑庭。

3.輔料與API存在強(qiáng)相互作用或API本身就是關(guān)鍵輔料的情形：如移除被環(huán)糊精包合的API，會(huì)破壞包合結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致基質(zhì)性質(zhì)（如溶解度、穩(wěn)定性）發(fā)生根本改變；移除具有表面活性劑作用的API，會(huì)顯著改變?nèi)芤旱谋砻鎻埩?、乳?增溶能力，從而影響后續(xù)分析步驟（如提取、過濾）。

4.生物制品（如單抗、疫苗）：目標(biāo)蛋白是生產(chǎn)工藝的核心產(chǎn)物。

5.某些原料藥及中間體的雜質(zhì)分析：難以獲得不含特定雜質(zhì)的同質(zhì)基質(zhì)（如相鄰未知雜質(zhì)無(wú)法獲得等）。

示例：某白蛋白納米粒，移除主成分將導(dǎo)致白蛋白載體結(jié)構(gòu)破壞，所得"基質(zhì)"無(wú)法反映真實(shí)樣品性質(zhì)。

上述情況則可能需要采用正交方法進(jìn)行準(zhǔn)確度驗(yàn)證。

二、正交方法的理論基礎(chǔ)與監(jiān)管依據(jù)

1.基本要求

正交方法指一種滿足以下條件的獨(dú)立分析方法：

原理獨(dú)立：與主方法基于完全不同的物理/化學(xué)檢測(cè)原理。

自身可靠：自身經(jīng)過完整驗(yàn)證并證明可靠，即該方法本身的準(zhǔn)確度應(yīng)進(jìn)行報(bào)告。（ICH Q2）

2.原理

通過誤差來源的差異化（獨(dú)立性）實(shí)現(xiàn)交叉驗(yàn)證：

2.1若兩獨(dú)立方法對(duì)同一樣品結(jié)果一致，表明系統(tǒng)誤差（如基質(zhì)干擾）被有效控制。

2.2原理差異越大，共受相同干擾的概率越低結(jié)論可靠性越高。

2.3監(jiān)管合規(guī)：

1.方法選擇示例

2.驗(yàn)證步驟

正交方法自身驗(yàn)證：提供完整的驗(yàn)證，如準(zhǔn)確度、精密度等。

樣品測(cè)試：如選擇≥3批代表性樣品，用兩方法獨(dú)立檢測(cè)。（未找到批次數(shù)量要求的法規(guī)，個(gè)人認(rèn)為可以參考方法轉(zhuǎn)移的批次要求）

數(shù)據(jù)比對(duì)分析：

同樣，目前并沒有相關(guān)法規(guī)文件做出規(guī)定，可以參考方法轉(zhuǎn)移對(duì)比檢驗(yàn)的要求，并可適當(dāng)從嚴(yán)。

三、應(yīng)用場(chǎng)景案例分析

某生物藥含量測(cè)定，無(wú)法模擬不含主成分的細(xì)胞培養(yǎng)液基質(zhì)。

主方法：HPLC

正交方法：CE

驗(yàn)證設(shè)計(jì)：

正交方法CE-SDS先驗(yàn)證：回收率98.5-101.2%，符合要求。

三批樣品比對(duì)：平均偏差0.5%，符合要求，主方法可行。

四、結(jié)論

2025版藥典進(jìn)一步與ICH接軌，正交方法通過原理獨(dú)立性與結(jié)果互補(bǔ)性，為復(fù)雜藥品基質(zhì)中的準(zhǔn)確度驗(yàn)證提供了科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕鉀Q方案，其適用于復(fù)雜復(fù)方制劑及生物制品等無(wú)法制備空白基質(zhì)的場(chǎng)景。隨著復(fù)雜療法（如細(xì)胞基因治療產(chǎn)品）的發(fā)展，正交策略將與QbD（質(zhì)量源于設(shè)計(jì)）原則深度融合，成為推動(dòng)分析方法創(chuàng)新的核心引擎。

未來展望：人工智能輔助的正交方法匹配系統(tǒng)以及多方法結(jié)果融合分析模型將進(jìn)一步提升驗(yàn)證效率與可靠性。