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本周群中有同行朋友討論到一個關于上市后變更問題，關于注冊質量標準項目的增加，如下：

問題：注冊標準中有關物質項下增加一項系統(tǒng)適用性要求，其余均未變更，可以評估為中等變更嗎？但同時考慮到這個新增的系統(tǒng)適用性指標要不要接受單項復核的問題，如果需要，是不是需要按照重大變更來引起注冊檢驗？

答：參考上市后變更技術指南，非安全性和質量原因增加質量標準的檢測項目，可以申請中等變更。

如果是由于質量原因需要增加某一個穩(wěn)定性考察中了出現(xiàn)的雜質控制，該雜質也增加到系統(tǒng)適用性溶液，這類變更需作為重大變更進行申報。

如果是藥典升級，藥典收載藥品的檢測項目修訂了，申請人也是需要評估注冊標準與藥典標準之間的差異，是否需要增加這個檢測項目，分析增加的原因，然后根據(jù)上市后變更指南要求，進行研究與申報。

眾人拾柴火焰高，在此感謝各位同行各種獻計獻策。下面精選這一周交流群中討論的問答，以饗讀者。“我們是在學習中進步”，與同行共勉。

IND相關問題

問題1：請問現(xiàn)在遞交補充申請 會要求提供原料藥自評估報告嗎？

答：工藝和質量標準重大變更，很可能會要求。

問題2：化合物有兩個手性中心，對映異構體之間（RR、RS、SR、SS）的紫外吸收光譜完全一致（完全重合）嗎？

答：多中心對映體：紫外吸收完全一致，無需區(qū)分光譜檢測。

多中心非對映體：紫外吸收可能不同，需結合構型分析：

若分子含柔性鏈或孤立手性中心，吸收通常相似；

若含剛性結構或手性中心毗鄰發(fā)色團（如藥物分子沙利度胺），吸收差異可能顯著。

問題3：關于對照品穩(wěn)定性研究，多少范圍之內(nèi)可以判斷對照品穩(wěn)定，有沒有法規(guī)或指南規(guī)定，個人理解應該還是要比普通原料藥穩(wěn)定性嚴格的，畢竟在穩(wěn)定周期內(nèi)還要保證賦值的穩(wěn)定性？

答：可以參考Q1征求意見稿，已有對照品穩(wěn)定性考察的相關指南。對照品是來源于原料藥，穩(wěn)定性理論應一致，考察項目也可以一樣，儲存和分裝可以不一樣。

問題4：關于ICP-OES或者ICP-MS使用的元素雜質的標準溶液（比如鎂元素）是在哪里購買的？（用于國內(nèi)申報）

答：國家有色金屬及電子材料分析測試中心。

問題5：注冊標準里面溶液配制的表述，什么時候用“量取”，什么時候用“精密量取”，有什么講究么？

答：量取可以使用量筒取，精密量取需要使用移液管量取。

問題6：請教各位老師，原料藥生產(chǎn)過程，過濾工序用到的助濾劑（如：硅藻土、活性炭）需要寫在生產(chǎn)工藝規(guī)程和工藝信息表中，當物料管理嗎？

答：需要的。

問題7：前置注冊檢驗申請通過會出具檢驗通知單或類似的文件嗎？

答：國內(nèi)樣品收到后會有收樣單。

NDA相關問題

問題8：原料藥中間體純化步驟，純化步驟1結束后，如中間體合格，直接進入下一工序；如不合格，繼續(xù)純化，純化方式為步驟2。（步驟2和步驟1所用溶劑、析晶溫度等有差異。）這種是不是屬于重新加工啊？

答：如果工藝驗證是這樣提交給CDE的，是屬于重新加工。

問題9：API合成路線只有一步，然后藥品生產(chǎn)許可證增項的時候，不讓增項，說是路線太短了的情況？

答：有的，這種情況會讓延長合成步驟。

問題10：某口服固體制劑大規(guī)格先獲得批件，小規(guī)格想報增規(guī)格并申請豁免BE，同時出于成本考慮，申請人想更換大規(guī)格原輔料供應商，這種申報策略應該怎么走更合理？先報大規(guī)格的變更原輔料供應商的變更？還是先報小規(guī)格增規(guī)格+變更原輔料供應商的變更呢？

答：兩種策略都可選，增加供應商相對替換更穩(wěn)妥。

問題11：25版藥典刪除了鑒別1，我們的標準是否可以依據(jù)藥典直接刪除，按微小變更？

答：執(zhí)行的批準質量標準，如果藥典刪除了某一項鑒別項，申請人如果也想刪除，是需要報重大申請，因為涉及質量項目的減少。

原輔料藥典方法中鑒別項修訂或刪除是很正常的現(xiàn)象，很多輔料標準中的鑒別項其實并不夠專屬(可能是更廣泛的一大類)，出于這方面的考慮，藥典版本升級的時候會刪除或修訂。

針對于原輔料，可以按藥典的情況進行修訂，這個屬于正常的現(xiàn)象，并不會對對質量有任何影響，頂多算是小于等于微小變更。如果做的是制劑，沒必要去跟著藥典去對鑒別進行變更，即使不夠專屬的鑒別存在，有多種鑒別方式存在能做支撐就夠了。另外關于2025版很多輔料標準中去除了砷、重金屬等檢查項，但是在文末寫的很清楚，要對元素雜質進行系統(tǒng)的研究，如果是生產(chǎn)企業(yè)，必須得做元素雜質的考察和風險評估，對于制劑企業(yè)有責任去對生產(chǎn)企業(yè)進行監(jiān)督和評估。很多論壇中都在討論2025版藥典，不能只關注細節(jié)，更對的是去關注到本質，其實這個東西的本質就是越來越往ICH相關的指導原則靠攏并達到，另外向國際主流藥典靠攏(給雙報企業(yè)更多的方便性)。

問題12：創(chuàng)新藥4個介質溶出曲線需要做三批嗎？

答：通常需要三批注冊批次的，有更多批次也是可以呈現(xiàn)的。

問題13：注冊標準中有關物質項下增加一項系統(tǒng)適用性要求，其余均未變更，可以評估為中等變更嗎？但同時考慮到這個新增的系統(tǒng)適用性指標要不要接受單項復核的問題，如果需要，是不是需要按照重大變更來引起注冊檢驗？

答：非安全性原因增加質量標準的檢測項目，可以向中等變更去申請。

問題14：發(fā)補要求收限度，不變方法，這種需要省所復核嗎？

答：考慮分析分析方法的驗證范圍和線性是否覆蓋了修訂的限度，通常限度收緊不需要重新復核。