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藥監(jiān)部門在日常監(jiān)管及監(jiān)督檢查的過程中，十分重視清潔驗證的合規(guī)性和有效性。在制藥工業(yè)中，通過有效的清潔手段，可以將設(shè)備中各種殘留物總量降低至不影響下批產(chǎn)品規(guī)定的療效、質(zhì)量和安全性，從而有助于最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中的污染、交叉污染以及混淆、差錯等風(fēng)險 。

01  清潔目標(biāo)物的選擇及限度的確定

清潔目標(biāo)物即清潔驗證中需關(guān)注的殘留物，對于非無菌生產(chǎn)過程，通常包括活性成分、微生物和清潔劑；對于無菌生產(chǎn)過程，還加入細(xì)菌內(nèi)毒素。在原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中，對細(xì)菌內(nèi)毒素有具體要求，清潔驗證也應(yīng)考察細(xì)菌內(nèi)毒素殘留。根據(jù)風(fēng)險分析結(jié)果，也可增加其他可能存在的殘留 。

在檢查中發(fā)現(xiàn)，有的企業(yè)在選擇清潔目標(biāo)物時，缺少充分的評估。如某廠原料藥鹽酸法舒地爾潔凈區(qū)玻璃反應(yīng)釜的清潔驗證文件中，缺少細(xì)菌內(nèi)毒素控制分析數(shù)據(jù)及評估，而內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中對內(nèi)毒素有要求；又如某廠原料藥次水楊酸鉍在清潔驗證報告中缺少產(chǎn)品溶解性、化學(xué)殘留物、穩(wěn)定性的內(nèi)容 ，對清潔目標(biāo)物的評估不充分。

對于專用生產(chǎn)設(shè)備，有的企業(yè)未經(jīng)必要的風(fēng)險評估確定合適的清潔目標(biāo)物。如某廠口服混懸劑雖為專線生產(chǎn)，但化合物本身易降解為氧化型產(chǎn)物 ，且處方中添加了蔗糖等矯味劑，在清潔驗證時僅作了目檢，未對可能的降解產(chǎn)物、微生物殘留進(jìn)行測定考察 。

PART.1活性成分

清潔目標(biāo)物中活性成分的確定需經(jīng)過風(fēng)險評估，充分考慮其溶解度、清潔難易程度、毒性和效價、穩(wěn)定性等，以確定最差條件 。
如某廠共線生產(chǎn)20% 甘露醇、0.2% 乳酸左氧氟沙星、0.4% 甲硝唑等注射劑，以水為清潔劑；雖乳酸左氧氟沙星、甲硝唑?qū)儆谖⑷苡谒幕衔铮驗楦事洞甲⑸湟簼舛葹?0%，其易結(jié)晶難洗，故選擇了甘露醇作為清潔目標(biāo)化合物。
又如，某廠藥膏涂布機(jī)清潔驗證僅進(jìn)行了不揮發(fā)物檢測，未考慮活性成分含辣椒素、生物堿、薄荷腦、樟腦等易溶或可溶的化合物；經(jīng)整改評估后，最終選擇生物堿為目標(biāo)化合物。再如，某濕法混合制粒機(jī)，清潔目標(biāo)化合物的選擇比較困難 ，因共線品種有非洛地平緩釋片、阿奇霉素分散片 、復(fù)方曲尼司特片等；其中非洛地平、阿奇霉素溶解度較差，兩者日治療劑量分別為2.5mg、167mg，最終選擇日治療劑量小的非洛地平為目標(biāo)化合物 。

PART.2微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素

在檢查中發(fā)現(xiàn)，有的企業(yè)對生產(chǎn)設(shè)備和器具未制定清潔后的保存時效，缺少微生物等方面的數(shù)據(jù)支持。如某企業(yè)規(guī)定一般區(qū)設(shè)備清潔有效期為7天、潔凈區(qū)設(shè)備清潔有效期為3 天，但未提供數(shù)據(jù)支持。一般應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性、生產(chǎn)計劃安排、設(shè)備貯存條件等情況，自行制定微生物污染水平控制的限度，并通過定期取樣檢測微生物，以確定清洗后到下次生產(chǎn)的最長貯存期限。微生物限度通常制定為 ＜25~100 CFU/25cm2，也可參考環(huán)境中的表面微生物要求 。
對于無菌產(chǎn)品，一般最后一道清洗水為注射用水，微生物限度至少不應(yīng)超過注射用水的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)。GMP 原料藥附錄第二十四條第六款規(guī)定 ，對于有細(xì)菌內(nèi)毒素限度要求的產(chǎn)品，清潔驗證時需關(guān)注細(xì)菌內(nèi)毒素殘留。
如某無菌原料藥車間，其工藝設(shè)備清潔驗證方案沒有涉及品種細(xì)菌內(nèi)毒素控制的描述；整改時在清潔驗證文件中加入細(xì)菌內(nèi)毒素控制措施的內(nèi)容，如原輔料的細(xì)菌內(nèi)毒素控制 、活性炭脫色、設(shè)備和管道采用在線清潔 （CIP ） 并用注射用水清洗等措施，并按照設(shè)定的細(xì)菌內(nèi)毒素限度進(jìn)行清潔驗證，限度通常和注射用水標(biāo)準(zhǔn) （ ＜0.25EU · mL -1 ）相同 。

PART.3清潔劑

環(huán)保低毒、成分明確、組成簡單、低殘留、可檢測性強(qiáng)、價廉是選擇清潔劑時重點考量的問題。對于水溶性殘留物，水是首選的清潔劑。

根據(jù)殘留物和設(shè)備的性質(zhì)，也可自行配制一定濃度的酸、堿溶液。如生產(chǎn)設(shè)備搪瓷反應(yīng)罐 （ 該階段產(chǎn)物不溶于水 ，溶于酸 ）、 不銹鋼反應(yīng)罐、雙錐真空干燥機(jī) （ 該階段產(chǎn)物不溶于水，溶于酸、堿 ） 均采用熱水進(jìn)行清潔 ，卻未根據(jù)各階段產(chǎn)物的溶解性選擇合適的清潔劑 ；經(jīng)整改，搪瓷反應(yīng)罐選擇稀硝酸溶液進(jìn)行清潔，不銹鋼反應(yīng)罐、雙錐真空干燥機(jī)選擇2% 氫氧化鈉進(jìn)行清潔，此更具科學(xué)性。
有的企業(yè)未考慮不同品種采用不同的清潔劑，需分別進(jìn)行清潔驗證。如口服乳劑和口服液共線生產(chǎn)，前者選用1% 氫氧化鈉溶液作為清潔劑，后者選用純化水作為清潔劑，但清潔驗證僅選擇口服乳劑作為最難清潔對象，此舉不妥；經(jīng)整改，對選用純化水為清潔劑的品種重新進(jìn)行了清潔驗證 。
若選用有機(jī)溶劑作為清潔劑，其使用和殘留限度方面的要求，可參考ICH Q3C 殘留溶劑指導(dǎo)原則。
該指導(dǎo)原則根據(jù)溶劑可能對人體造成的危害，將其分為三類 ：一類溶劑如苯、四氯化碳等已知的人體致癌物，應(yīng)避免使用；二類溶劑如乙腈、甲醇、氯仿等非遺傳毒性致癌物質(zhì)，應(yīng)限制使用；三類溶劑如乙醇、丙酮、乙酸乙酯等對人體有低潛在毒性，每日50 mg 或更少量時無需論證即可接受。
對于揮發(fā)性有機(jī)溶劑，如確定有充分的條件使其揮發(fā)，可不設(shè)定殘留限度。有的企業(yè)從產(chǎn)品工藝已使用的溶劑中選擇清潔劑，并優(yōu)先選擇第三類溶劑，通過TOC檢測控制清潔劑的殘留，該方法值得借鑒。有的企業(yè)選擇工藝中回收的有機(jī)溶劑作為清潔劑，如使用回收乙醇進(jìn)行清潔，但缺少對回收乙醇的質(zhì)量檢測要求和評估；經(jīng)整改，對回收乙醇的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、重復(fù)使用次數(shù)等作出了明確的規(guī)定 。

PART.4降解產(chǎn)物

對于化學(xué)穩(wěn)定性較差的活性物質(zhì)，還需考慮其降解產(chǎn)物對清潔驗證的影響。檢查中發(fā)現(xiàn)，有的企業(yè)在進(jìn)行清潔驗證時，只考慮活性成分本身而忽視了可能的降解產(chǎn)物，如頭孢拉定降解為頭孢氨芐 、烏頭堿水解為單酯型烏頭堿和烏頭原堿。
如此，導(dǎo)致目標(biāo)物因轉(zhuǎn)化成其它物質(zhì)，使得實際檢出結(jié)果偏低，且把降解產(chǎn)物帶入了下一批產(chǎn)品中、可能會增加有關(guān)物質(zhì)的檢測結(jié)果。
例如，利伐沙班的降解產(chǎn)物氯噻吩-2-甲酰氯具有基因毒性，在制定殘留物限度時必須考慮此類降解產(chǎn)物對下批產(chǎn)品帶來的不利影響 。

PART.5新產(chǎn)品的引入

檢查中發(fā)現(xiàn)，有的企業(yè)在引入研發(fā)品種或者新增上市品種后，未對生產(chǎn)線上共線產(chǎn)品重新作出風(fēng)險評估，以確定新增品種的清潔要求是否影響當(dāng)前清潔驗證狀態(tài)。如新品度他雄胺軟膠囊共用固體制劑生產(chǎn)線的鋁塑包裝機(jī)，未進(jìn)行清潔驗證或確認(rèn)；新品替硝唑陰道泡騰片、雙唑泰陰道泡騰片、氨酚偽麻美芬片（Ⅱ），未做相關(guān)清潔驗證或風(fēng)險評估 。
組內(nèi)新增較容易清潔品種，一般只需在實驗室或中試放大時確認(rèn)其容易清潔，或進(jìn)行一般清洗確認(rèn)即可；組內(nèi)引入更難清潔品種，則需對最差條件進(jìn)行清潔驗證 。
清洗確認(rèn)與清潔驗證是有區(qū)別的，有的企業(yè)錯誤地將清潔確認(rèn)當(dāng)作清潔驗證，如頭孢西丁鈉、頭孢呋辛鈉無菌原料藥生產(chǎn)用分裝機(jī)、粉碎機(jī)等共用設(shè)備，在清潔驗證時僅確認(rèn)了一批產(chǎn)品清潔后的效果，無法證明該清潔方法的持續(xù)有效性。
清潔確認(rèn)用于證明設(shè)備經(jīng)一次清潔操作后可用于后續(xù)的生產(chǎn)，適用于如臨床樣品、研發(fā)產(chǎn)品，或是出現(xiàn)偏差（ 如超出規(guī)定清潔有效期 ） 影響了清潔驗證狀態(tài)的情形。清潔確認(rèn)因是“一次性”的，方案中僅需根據(jù)下批產(chǎn)品確定殘留限度。清潔驗證的目的則是證明清潔規(guī)程的持續(xù)有效性，通常要連續(xù)進(jìn)行3 次 。

02  設(shè)備的選擇及其清潔方式的確定

對于共用設(shè)備的輔助設(shè)備、管道或部件，企業(yè)往往容易忽視。故對多產(chǎn)品共用設(shè)備，與產(chǎn)品直接接觸的主要和次要設(shè)備、管道或部件均需要進(jìn)行清潔驗證 。

PART.1設(shè)備的清潔方式

根據(jù)人工參與程度，將清潔方式分為在線清潔（CIP ）、 手動清潔和半自動清潔。利用這3種清潔方式的差異進(jìn)行組合，以建立適當(dāng)?shù)那鍧嵆绦?。
CIP一般用于清洗大件設(shè)備，如配液系統(tǒng)、流化床、發(fā)酵罐等，在人員培訓(xùn)和清潔驗證的基礎(chǔ)上，實現(xiàn)對清洗程序一致、穩(wěn)定地監(jiān)控。
在檢查中發(fā)現(xiàn)，有的企業(yè)雖然制定了CIP 程序，但關(guān)鍵參數(shù)如清潔劑流速和壓力、溫度、清洗時間等內(nèi)容未詳細(xì)納入清潔驗證方案中，不利于指導(dǎo)清潔驗證的有效執(zhí)行 ；有的企業(yè)在制定文件時，對于CIP儲罐中清洗水的回水流速和清潔后的排放未作明確規(guī)定，不能有效地防止微生物污染。
在CIP設(shè)計階段，生產(chǎn)設(shè)備及CIP模塊的管道應(yīng)具有一定坡度及足夠的排水管內(nèi)徑，以確保管路排空。對于再循環(huán)系統(tǒng)，回路的設(shè)計應(yīng)避免形成死角，且具有足夠的回水流速。若CIP模塊與生產(chǎn)設(shè)備距離較遠(yuǎn)，可在主要設(shè)備前的分配管路中設(shè)泵、以提供穩(wěn)定的壓力。
某企業(yè)CIP系統(tǒng)確認(rèn)資料收集了增壓泵運(yùn)行的速度數(shù)據(jù)，但由于泵后裝有閥門，未收集清洗時末端管道的壓力數(shù)據(jù) ；經(jīng)整改，在配制罐閥門后增加了壓力傳感器，監(jiān)測噴淋球的清洗壓力，同時配制壓力報警功能，確保CIP過程中清洗壓力不低于驗證時的壓力 。
手動清潔即由經(jīng)培訓(xùn)的操作員清洗設(shè)備。在檢查中發(fā)現(xiàn)，操作員對潔凈操作規(guī)程不熟悉，操作不規(guī)范，如潔凈區(qū)稱量崗位、濕法制粒崗位對清潔步驟回答錯誤，或未能及時填寫清潔記錄。對操作員進(jìn)行充分的培訓(xùn)、制定清晰易懂的清潔操作程序 ，有助于確保手動清潔的正確性及一致性 。半自動清潔介于CIP和手動清潔之間，如進(jìn)行CIP前，一些簡單的墊圈、配件的拆除宜手工清洗 。
在檢查中發(fā)現(xiàn)，有的企業(yè)未能根據(jù)清潔驗證結(jié)果制定合適的半自動清潔方法。如核黃素噴淋實驗顯示，噴淋范圍不能完全覆蓋罐體內(nèi)壁上部，但清潔操作規(guī)程中未對該部分結(jié)構(gòu)的清潔方法進(jìn)行描述 ；經(jīng)整改后，增加了“對攪拌槳固定軸上部和人孔側(cè)壁處進(jìn)行手工清潔” 的要求。
有些企業(yè)雖然能夠根據(jù)清潔驗證結(jié)果制定半自動清潔方法；但規(guī)程制定得不夠詳細(xì)。如小容量注射劑車間 Ⅰ線在進(jìn)行乳劑配液系統(tǒng)噴淋效果驗證時，通過核黃素試驗發(fā)現(xiàn) ，氮?dú)夤軆?nèi)及罐口內(nèi)側(cè)有熒光，按照驗證結(jié)果修訂了清潔操作規(guī)程，采用拆卸擦洗對氮?dú)夤軆?nèi)及罐口進(jìn)行清潔；經(jīng)整改，修訂了操作規(guī)程，明確了拆卸步驟、擦洗方式、安裝步驟等 。

PART.2設(shè)備的分組、變更

在檢查中經(jīng)常遇到同型號、同材質(zhì)的設(shè)備是否均需做清潔驗證；新增設(shè)備后，如何評估以確定是否需重新做清潔驗證等。
例如，在瑞舒伐他汀鈣生產(chǎn)設(shè)備清潔驗證中，粗品在一般區(qū)溶解、在潔凈區(qū)成鹽步驟使用多臺同型、同材質(zhì)反應(yīng)釜，僅選擇了其中一臺進(jìn)行了清潔驗證，對設(shè)備的選擇評估不全面；經(jīng)整改后，雖然設(shè)備型號、材質(zhì)相同，但接觸到的目標(biāo)物不同、清潔方法不同、設(shè)備所處的環(huán)境不同，則對粗品溶解、成鹽步驟分別進(jìn)行了清潔驗證 。
同步驟對其余同型設(shè)備進(jìn)行了清潔確認(rèn)。又如，某粉針劑新增另一型號的分裝機(jī)，企業(yè)未從設(shè)備材質(zhì)、功能結(jié)構(gòu)、清潔滅菌方法等進(jìn)行風(fēng)險評估，以確定是否需要重新做清潔驗證；經(jīng)整改和評估后，新舊設(shè)備與藥粉直接接觸的部件材質(zhì)均為316L 不銹鋼，但因構(gòu)造不同，導(dǎo)致最難清潔部位不同，需重新進(jìn)行清潔驗證。
若設(shè)備型號、材質(zhì)、清潔方法、操作環(huán)境“等同”， 可通過評估進(jìn)行合理分組，選擇代表性或最難清潔設(shè)備進(jìn)行清潔驗證，組內(nèi)其它設(shè)備完成清潔確認(rèn)即可。
若通過評估分析，設(shè)備之間“不等同”， 或新增設(shè)備形成了最差條件，則需重新進(jìn)行清潔驗證。美國FDA 頒布的“SUPAC 指南”（ 藥品放大和批準(zhǔn)后變更指南 ） 有助于“等同性” 判定 。

03  取樣方法、取樣點

PART.1取樣方法

取樣方法通常包括淋洗法、擦拭法及目檢等。淋洗法適于擦拭取樣不宜接觸到的表面，對于表面平坦、管道多且長的液體產(chǎn)品的生產(chǎn)設(shè)備，尤為適用。某配液系統(tǒng)清潔驗證采用淋洗法取樣，未明確規(guī)定淋洗水的取樣方法，使? 批檢測結(jié)果差異較大；經(jīng)偏差調(diào)查，原因為淋洗水未充分混勻，導(dǎo)致殘留物未分布均勻。應(yīng)用淋洗法需確保淋洗液充分接觸到待清潔物表面，且殘留物能均勻分布在淋洗液中 。
一般最終淋洗水與工藝用水級別一致，例如 ，注射劑使用注射用水，片劑、硬膠囊劑等口服制劑使用純化水，但需注意最終淋洗水限度標(biāo)準(zhǔn)的確定。
如某企業(yè)培養(yǎng)基模擬灌裝試驗后清潔確認(rèn)，采用檢測淋洗水TOC方法，限度標(biāo)準(zhǔn)為藥典標(biāo)準(zhǔn) （<500PPB ）， 未考慮與空白樣品的檢測值進(jìn)行比較；還如，25%葡萄糖注射液的配液系統(tǒng)清潔驗證，采用檢測淋洗水TOC 的方法，3 批灌裝機(jī)清潔排水口的TOC檢驗結(jié)果分別為622.9、954.6、941.2，而空白水的TCO 分別為59.78、6.87、60.91，結(jié)果判斷為合格。
樣品檢測結(jié)果較空白值高，需考慮可能的殘留物對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，以確保清潔方法有效 。擦拭法可將未溶解、干結(jié)在設(shè)備表面的物質(zhì)擦拭下來，對于結(jié)構(gòu)復(fù)雜的設(shè)備，這是對淋洗法的有力補(bǔ)充。
常用的擦拭工具為棉簽，使用前最好用溶劑預(yù)先清洗，以去除脫落的纖維及其他可溶性物質(zhì)。微生物取樣應(yīng)使用無菌擦拭棒 。
由于擦拭法通過部分表面取樣分析，以反映整個設(shè)備的狀況，這就要求取樣應(yīng)有代表性，通常取最差條件的位置。
有的企業(yè)未在清潔驗證方案中評估取樣點的選擇依據(jù)，或未附取樣點的示意圖，不能直觀體現(xiàn)取樣點所在位置，不利于崗位操作人員的理解和操作重現(xiàn)性。例如，在 《 鹽酸納美芬生產(chǎn)用設(shè)備清潔驗證報告 》 中，F(xiàn)ZG- 非標(biāo)真空干燥箱取樣點為“烘盤拐角處C4、C5 點，烘盤內(nèi)表面M3 點”，缺少具體示意圖 。目檢法的影響因素較多，主觀性強(qiáng)，不作單一接受標(biāo)準(zhǔn) 。

PART.2取樣點的評估及選擇

化學(xué)殘留和微生物殘留的取樣應(yīng)選擇具有代表性的點位。有的企業(yè)在清潔驗證時，對取樣點的選擇評估不充分。
如某黃體酮精制、干燥設(shè)備清洗驗證方案，未經(jīng)風(fēng)險評估選取最難清潔點；反應(yīng)罐化學(xué)殘留取樣未選擇攪拌槳葉底部；結(jié)晶罐微生物殘留取樣未選擇罐底容易積液處。
又如，某廠規(guī)定凍干箱同品種不同批號、連續(xù)生產(chǎn)7 天才清洗滅菌，清潔驗證時僅對其清潔滅菌密封狀態(tài)7 天后對小門內(nèi)側(cè)附近取樣，確認(rèn)無菌保持狀態(tài)，顯然不具備代表性；經(jīng)評估整改后，規(guī)定每次生產(chǎn)后、開大箱門后、停產(chǎn)后、恢復(fù)生產(chǎn)前均需清洗，每次清洗后必須滅菌。
化學(xué)殘留取樣部位為較難清潔和易集聚殘留物的位置，如壓片機(jī)加料斗底部、離心機(jī)濾片、包衣機(jī)的導(dǎo)流片、攪拌槳底部和閥門周圍。微生物取樣部位是較難清潔的地方及容易積液處 。

04  小結(jié)

GMP 的宗旨是最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風(fēng)險。制定有效的清潔規(guī)程是防止污染、交叉污染的重要舉措之一。
而有效的清潔規(guī)程需要充分的清潔驗證來證明。國內(nèi)外發(fā)生的一些藥害事件，如美國消膽胺樹脂的召回事件、上海華聯(lián)制藥廠甲氨喋呤藥害事件等，都表明企業(yè)做好清潔驗證的重要性，因此對清潔驗證應(yīng)給予充分重視 。