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嘉峪檢測網(wǎng) 2025-07-07 20:47
藥品包裝用橡膠密封件生產(chǎn)質(zhì)量管理指南
1范圍
本指南適用于直接接觸藥品的包裝橡膠密封件的生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制和橡膠密封件使用者質(zhì)量審計。藥品包裝用橡膠密封件生產(chǎn)質(zhì)量管理按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010 年修訂）附錄藥包材的規(guī)定執(zhí)行，本指南對藥品包裝用橡膠密封件的生產(chǎn)質(zhì)量管理特殊要求進行相應(yīng)的規(guī)定。
2 規(guī)范性引用文件
下列文件中的內(nèi)容通過文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，僅該日期對應(yīng)的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。
中國藥典四部
國家藥品監(jiān)督管理局《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010修訂）
《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄藥包材
《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄無菌藥品（征求意見稿）
《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄確認與驗證
9623《藥品包裝用橡膠密封件指導(dǎo)原則》中華人民共和國藥典2025年版
國家藥包材標(biāo)準(zhǔn)（2015）
T/CNPPA 3005-2019 《藥包材生產(chǎn)質(zhì)量管理指南》
T/CNPPA3009-2020《藥包材變更研究技術(shù)指南》
T/CNPPA3025-2023《藥包材質(zhì)量協(xié)議管理指南》
《上市藥品包裝變更等同性/可替代性及相容性研究指南》（T/CNPPA3019-2022）
T/CNPPA 30**-2025《輸液容器生物負載和驗證指南》
3 術(shù)語和定義
下列術(shù)語和定義適用于本文件，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄藥包材中的術(shù)語和定義均適用于本指南。
3.1配料dispensing
按既定配方規(guī)定的原輔料品種及重量，采用適當(dāng)?shù)暮馄鬟M行準(zhǔn)確稱量并放入規(guī)定容器的過程。
3.2煉膠mixing
將各種配合劑均勻分散在橡膠中，以形成一個以橡膠為介質(zhì)或者橡膠與某些能和它相溶配合的組分的混合物為介質(zhì)，以與橡膠不能相容的配合劑為分散相的多相分散體系的過程；簡言之，就是用混煉設(shè)備將規(guī)定的配合劑、填充劑均勻地分散于橡膠中的過程。
3.3預(yù)成型 preforming
為了能夠向硫化模具中填充材料時更容易、更均勻、更快地操作，預(yù)先把混煉膠裁斷、稱重的操作。
3.4硫化Molding
橡膠的線性大分子鏈通過化學(xué)交聯(lián)而構(gòu)成三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的化學(xué)變化過程；簡言之，就是混煉膠填充至硫化模具在熱的作用下、經(jīng)過一定的時間在壓力作用下變成橡膠密封件的過程。
3.5沖邊trimming
把硫化好的膠片放入對應(yīng)的沖切模具中在沖壓機上進行的操作過程，目的是把硫化后的整片橡膠密封件變成單個橡膠密封件。
3.6清洗washing
用合適的清洗用水清除橡膠密封件表面異物的過程，該過程可以與硅化、烘干和冷卻等過程進行整合。
3.7返工rework
重復(fù)部分生產(chǎn)過程。
3.8回料recyclablematerial
可再次使用的物料
3.9常規(guī)橡膠密封件 standardrubberclosures
僅進行初步清洗和硅化烘干的橡膠密封件，使用前仍需進行清洗和滅菌等處理、合格后方能使用。
3.10清洗待滅菌橡膠密封件 rubberclosuresreadytosteriize
使用前不需要清洗、僅需進行滅菌處理等操作的橡膠密封件。注：又稱免洗待滅菌橡膠密封件
3.11待使用橡膠密封件 rubberclosuresreadyto use
使用前不需要任何處理可以直接使用的橡膠密封件。注：俗稱免洗免滅菌橡膠密封件。
3.12外觀（缺陷） cosmeticdefects
各工序段產(chǎn)生并體現(xiàn)于橡膠密封件成品的外觀缺陷，含不可脫落污染物。
3.13潔凈（度）cleanliness
橡膠密封件經(jīng)漂洗后，可釋放出的可見與不可見微粒，含可脫落污染物。
4 廠房和設(shè)施
4.1 總則
生產(chǎn)藥品包裝用橡膠密封件的廠房設(shè)施需經(jīng)驗證/確認合格后投入使用；應(yīng)建立廠房設(shè)施的清潔、維護保養(yǎng)及必要的日常監(jiān)測規(guī)程，確保廠房設(shè)施滿足藥品包裝用橡膠密封件的生產(chǎn)需求。企業(yè)可根據(jù)廠房設(shè)施的清潔、維護保養(yǎng)及必要的日常監(jiān)測等結(jié)果進行風(fēng)險評估后制定再驗證/確認周期。
4.2 廠區(qū)和廠房要求
4.2.1 應(yīng)當(dāng)根據(jù)廠房及生產(chǎn)防護措施綜合考慮選址。企業(yè)應(yīng)有整潔的生產(chǎn)環(huán)境，廠區(qū)的地面、路面及運輸?shù)炔粦?yīng)對橡膠密封件的生產(chǎn)造成污染。廠房、設(shè)施的設(shè)計和安裝應(yīng)當(dāng)能夠有效防止昆蟲或其它動物進入。
4.2.2 橡膠密封件生產(chǎn)、包裝、檢驗和儲存所用的廠房和設(shè)施應(yīng)便于清潔、維修和保養(yǎng)，以保持良好的狀態(tài)。潔凈區(qū)的內(nèi)表面（墻壁、天棚、地面和門窗）應(yīng)當(dāng)平整光滑、無裂縫、接口嚴(yán)密、無顆粒物脫落，避免積塵，便于有效清潔，必要時應(yīng)當(dāng)進行消毒。
4.2.3 橡膠密封件各生產(chǎn)工序應(yīng)在相應(yīng)環(huán)境區(qū)域中按工藝要求進行控制，其中：
1) 一般區(qū)：配料、煉膠、預(yù)成型。
2) 控制區(qū)：硫化、沖邊生產(chǎn)區(qū)域為密閉空間，送風(fēng)需經(jīng)過濾，為防止交叉污染，可采用梯度設(shè)計。
3) D 級潔凈區(qū)：清洗，屬去污染區(qū)。
4) C 級潔凈區(qū)：常規(guī)橡膠密封件的包裝區(qū)域。
5) C級環(huán)境下的局部 A級送風(fēng)：清洗待滅菌橡膠密封件內(nèi)包裝區(qū)域，屬生物負荷、微?？刂茀^(qū)。濕熱滅菌密封件暫存區(qū)。
4.2.4質(zhì)量控制實驗室
質(zhì)量控制實驗室通常應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)區(qū)分開。當(dāng)生產(chǎn)操作不影響檢驗結(jié)果的準(zhǔn)確性，且檢驗操作對生產(chǎn)也無不利影響時，中間控制實驗室可設(shè)在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)。
4.2.5 倉儲
倉儲區(qū)域應(yīng)保持清潔，根據(jù)物料、產(chǎn)品的貯存要求建立溫濕度控制標(biāo)準(zhǔn)并定期監(jiān)控。倉儲區(qū)域應(yīng)有足夠的空間確保物料、成品的正確接收、貯存、發(fā)放，防止污染、交叉污染、混淆和差錯。
4.3 設(shè)施
4.3.1 工藝用水系統(tǒng)
生產(chǎn)常規(guī)橡膠密封件應(yīng)有純化水制備系統(tǒng)，生產(chǎn)清洗待滅菌橡膠密封件及待使用橡膠密封件應(yīng)有注射水制備系統(tǒng)。清洗待滅菌及免洗免滅菌橡膠密封件的最后一步清洗水應(yīng)為注射用水。
4.3.2 壓縮空氣系統(tǒng)
壓縮空氣系統(tǒng)設(shè)計安裝應(yīng)符合國家現(xiàn)行的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，滿足生產(chǎn)需求。與橡膠密封件最終產(chǎn)品接觸的壓縮空氣應(yīng)經(jīng)除油，除水及除菌。
5 設(shè)備
5.1 生產(chǎn)設(shè)備
生產(chǎn)設(shè)備一覽表，見表 1。
表 1生產(chǎn)設(shè)備一覽表
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工序 |
生產(chǎn)設(shè)備 |
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配料 |
配料設(shè)備，如切膠機、全自動（半自動）配料機 等 |
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煉膠 |
煉膠設(shè)備，如密煉機、開煉機等 |
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預(yù)成型 |
預(yù)成型設(shè)備，如壓延機、擠出機等 |
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硫化 |
硫化設(shè)備，如平板硫化機、注射成型硫化機等 |
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沖邊 （如有） |
沖邊設(shè)備，如沖邊機等 |
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缺陷品識別 |
燈檢、自動檢查設(shè)備，如自動視覺檢測機、金屬 檢測機等 |
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清洗 |
清洗設(shè)備，如預(yù)洗裝置、清洗烘干機 |
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包裝 |
自動包裝機等 |
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滅菌 （如有） |
滅菌設(shè)備，如濕熱滅菌柜、輻射滅菌機等 |
5.2 設(shè)備管理
關(guān)鍵設(shè)備在投入使用前，需經(jīng)過確認；使用過程中，根據(jù)風(fēng)險評估結(jié)論制定再驗證周期。橡膠密封件生產(chǎn)及檢驗設(shè)備儀器應(yīng)做好相應(yīng)的校準(zhǔn)和檢定。
5.3 模具管理
6 確認與驗證
橡膠密封件硫化與沖邊模具應(yīng)編號進行分類管理，并根據(jù)模具材質(zhì)的特點與工藝要求，進行全生命周期管理。
6.1 原則
6.1.1 企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制，如涉及可能改變橡膠密封件的功能性、安全性、密封性及無菌性的變更時。
6.1.2確認和驗證的范圍和程度應(yīng)根據(jù)風(fēng)險評估的結(jié)果確認。
6.1.3確認與驗證應(yīng)當(dāng)貫穿于產(chǎn)品生命周期的全過程。
6.2 確認與驗證管理
確認與驗證的管理參照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄確認與驗證的要求進行。
7供應(yīng)商及物料管理
7.1 供應(yīng)商管理
橡膠密封件的物料變更或引入新物料時，應(yīng)經(jīng)過相應(yīng)評估流程，建立合格供應(yīng)商名單及質(zhì)量檔案。供應(yīng)商的變更應(yīng)履行變更程序，并進行必要的評估審計、驗證。根據(jù)物料變更風(fēng)險程度及評估結(jié)果， 采取必要措施，必要時告知客戶并更新法規(guī)登記。
7.2 物料管理
7.2.1 橡膠密封件的物料包括橡膠、填充劑、硫化劑、著色劑、生產(chǎn)助劑、包裝材料等。根據(jù)對產(chǎn)品質(zhì)量影響的風(fēng)險程度確立物料的管理等級。
7.2.2 入庫接收：確認品名、數(shù)量、規(guī)格、批號等信息與要求一致。
7.2.3 儲存管理
7.2.3.1 應(yīng)根據(jù)物料的貯存條件、性質(zhì)特征、管理要求進行分類儲存。
7.2.3.2 不合格物料應(yīng)有明顯狀態(tài)標(biāo)識、獨立區(qū)域或其他有效手段避免進入生產(chǎn)工序。
7.2.4 出庫發(fā)放：確認質(zhì)量狀態(tài)，品名、數(shù)量、規(guī)格、批號、有效期等信息與要求一致，遵守先進先出和近效期先出的原則。
8 產(chǎn)品設(shè)計與開發(fā)
8.1 產(chǎn)品設(shè)計與開發(fā)策劃
8.1.1 質(zhì)量源于產(chǎn)品設(shè)計，體現(xiàn)于產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量要求，詳見附錄 A藥品包裝用橡膠密封件生命周期各階段與關(guān)鍵質(zhì)量要求關(guān)聯(lián)表。
8.1.2 應(yīng)當(dāng)建立橡膠密封件設(shè)計與開發(fā)部門，并配備足夠的人員、設(shè)備與設(shè)施資源。
8.1.3 應(yīng)當(dāng)建立橡膠密封件開發(fā)管理規(guī)程，橡膠密封件開發(fā)的過程記錄應(yīng)當(dāng)予以保存。橡膠密封件新規(guī)格、新工藝、新原輔料、新配方等設(shè)計與開發(fā)，應(yīng)當(dāng)明確工作流程、工作職責(zé)、工作標(biāo)準(zhǔn)、計劃，并需評審、確認等管理要求。
8.1.4 橡膠密封件設(shè)計與開發(fā)完成時，設(shè)計開發(fā)部門應(yīng)當(dāng)向橡膠密封件生產(chǎn)部門、質(zhì)量控制部門轉(zhuǎn)移相關(guān)的產(chǎn)品開發(fā)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)技術(shù)文件，由質(zhì)量部門會同相關(guān)部門對正式生產(chǎn)階段的生產(chǎn)工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄、生產(chǎn)過程控制標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行審核。
8.2 產(chǎn)品設(shè)計與開發(fā)確認、驗證與評審
8.2.1 根據(jù)確認或驗證的對象制定確認或驗證方案，經(jīng)審核、批準(zhǔn)。確認或驗證工作完成后，形成驗證報告，經(jīng)審核、批準(zhǔn)。確認或驗證的結(jié)果和結(jié)論（包括評價和建議）應(yīng)有記錄并存檔。
8.2.2 在橡膠密封件產(chǎn)品設(shè)計與開發(fā)不同階段的評審內(nèi)容，應(yīng)當(dāng)包括以下內(nèi)容：
a) 產(chǎn)品的質(zhì)量特性滿足預(yù)定的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；
b) 產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝、操作方法、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與檢測方法的有效性、適宜性；
c) 設(shè)計與開發(fā)階段中出現(xiàn)的變更措施實效性；
d) 是否需要進行改進及相應(yīng)措施等內(nèi)容。
9生產(chǎn)管理
9.1 批次劃分、批號制訂及批生產(chǎn)記錄
9.1.1 應(yīng)當(dāng)建立劃分產(chǎn)品生產(chǎn)批次的操作規(guī)程，生產(chǎn)批次的劃分應(yīng)當(dāng)能夠確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性。
9.1.2 應(yīng)當(dāng)建立編制橡膠密封件批號和確定生產(chǎn)日期的操作規(guī)程。每批產(chǎn)品均應(yīng)當(dāng)編制唯一的批號。
9.1.3 橡膠密封件是連續(xù)化規(guī)模生產(chǎn)，其產(chǎn)品和工藝具有多樣性和連續(xù)性，其批次劃分可能會有多種方式。橡膠密封件批次劃分可按照同一配方，同一規(guī)格，同一工藝在連續(xù)生產(chǎn)周期中生產(chǎn)出來的一定數(shù)量的橡膠密封件為一批，提供給客戶的一個商業(yè)批可由一個或多個生產(chǎn)批組成?？刹捎脕喤信皝喤勺匪?。
9.1.4 批量：按照分批原則，連續(xù)生產(chǎn)時間段內(nèi)生產(chǎn)的產(chǎn)品數(shù)量。
9.1.5 每批產(chǎn)品均應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的批生產(chǎn)記錄，可追溯該批產(chǎn)品的生產(chǎn)歷史以及與該批產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的情況。
9.2 物料傳遞管理
進入配料區(qū)的原輔料，應(yīng)確保外包裝無可掉雜質(zhì)、污染物，必要時應(yīng)脫外包裝后進入車間。進入潔凈區(qū)的物料，應(yīng)脫去外包裝，不能脫外包裝的物料，應(yīng)進行清潔或消毒后通過傳遞窗進入潔凈生產(chǎn)區(qū)。
9.3 生產(chǎn)過程
9.3.1 配料
按照配方規(guī)定的原輔料品種及用量，采用適當(dāng)?shù)暮馄鬟M行稱量，按先后順序放入規(guī)定容器中。為防止原輔料受潮，開袋原輔料及時封口；所配的物料及時煉膠。
9.3.2 煉膠
將稱量好的各種物料按照工藝要求的順序，在密煉機內(nèi)進行混合，控制時間、壓力、溫度，將混合后的混煉膠通過開煉機開煉，進一步將物料分散均勻，保證混煉膠質(zhì)量的均一性。
9.3.3 預(yù)成型
混煉膠經(jīng)擠出、冷卻、壓片，，依據(jù)橡膠密封件規(guī)格及相應(yīng)的硫化模具制成定長、定寬、定重的膠片。預(yù)成型膠片要求平整、無破損等，裁切的膠片進行物理隔開。注：適用于模壓硫化成型。
9.3.4 硫化
9.3.4.1將加工好的預(yù)成型膠片，放入已設(shè)定好時間、溫度、壓力的硫化設(shè)備中進行硫化。硫化首模橡膠密封件需確認（主要確認首模硫化膠片的外觀、冠厚尺寸）。
9.3.4.2 橡膠密封件成型工藝分類見表 2。
表 2橡膠密封件成型工藝分類
9.3.4.3 以上產(chǎn)品使用的工藝介質(zhì)均需經(jīng)評估。涂膜、鍍膜主要起潤滑作用。
9.3.5 沖邊
9.3.5.1 硫化好的膠片，進行沖邊處理，必要時涂抹沖邊潤滑劑，除去廢邊，形成單個橡膠密封件。
9.3.5.2 首模沖切前需對沖邊模具進行清潔處理，避免沖邊橡膠密封件交叉污染。
9.3.6 清洗、包裝
9.3.6.1將一定量的待清洗橡膠密封件裝入清洗設(shè)備，通過工藝用水（如純化水）和添加清洗劑（必要時），使橡膠密封件滿足客戶使用要求。9.3.6.2 橡膠密封件清洗工藝分類見表 3。
表 3橡膠密封件清洗工藝分類
9.3.7 待使用橡膠密封件要求
9.3.7.1 待使用滅菌橡膠密封件應(yīng)符合無菌藥品有關(guān)密封件相關(guān)要求并按規(guī)定執(zhí)行。
9.3.7.1 應(yīng)建立滅菌的驗證文件，滅菌驗證結(jié)果應(yīng)記錄并保存。
9.3.7.2 待使用滅菌橡膠密封件，應(yīng)確保滅菌過程符合要求。
9.3.7.3 應(yīng)對每批待使用橡膠密封件所用的滅菌過程參數(shù)進行記錄并保存，以便追溯。
9.3.7.4 待使用橡膠密封件的包裝應(yīng)清潔、無破損，運輸中應(yīng)防止污染、損壞。9.4工藝規(guī)程
9.4.1 建立相應(yīng)的生產(chǎn)工藝規(guī)程。應(yīng)根據(jù)風(fēng)險評估結(jié)論制定再驗證周期。
9.4.2 橡膠密封件生產(chǎn)和包裝均應(yīng)按照批準(zhǔn)的工藝規(guī)程和操作規(guī)程進行操作并有相關(guān)記錄，以確保橡膠密封件達到規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并符合藥包材登記備案要求。
9.4.3 工藝規(guī)程的內(nèi)容至少應(yīng)當(dāng)包括：
A. 產(chǎn)品配方：產(chǎn)品名稱或代碼；
B. 生產(chǎn)操作要求：
對配料、煉膠、預(yù)成型、硫化、沖邊、清洗（包括清洗劑、硅油）、包裝等工序、試劑和所用關(guān)鍵設(shè)備的信息；
主要生產(chǎn)步驟和工藝參數(shù)信息（如物料的核對、預(yù)處理、加入物料的順序、時間、溫度；清洗過程轉(zhuǎn)速、清洗溫度、清洗劑種類和用量、硅油種類和用量、干燥時間和溫度等）；
中間控制方法及標(biāo)準(zhǔn)；
包裝產(chǎn)品的貯存要求，包括外包裝、標(biāo)簽及特殊貯存條件。
9.5 生產(chǎn)過程控制
關(guān)鍵工序主要控制項目，見表 4。
表 4關(guān)鍵工序描述及主要控制項目一覽表
9.6 回料
硫化后半成品、沖邊后封模邊料不得作為回料再次使用；未硫化半成品可作為回料且需建立回料使用管理制度。
9.7 不合格品管理
應(yīng)當(dāng)建立不合格品控制程序，不合格的原材料、半成品、成品應(yīng)得到控制。
9.8 待使用橡膠密封件的生產(chǎn)質(zhì)量管理要求
9.8.1 基本要求
9.8.1.1待使用橡膠密封件的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)當(dāng)最大限度降低微生物、微粒和細菌內(nèi)毒素/熱原的污染，并遵循以下要求：
（一）待使用橡膠密封件的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照經(jīng)驗證的方法及規(guī)程進行，以保障產(chǎn)品的無菌性。無菌藥品生產(chǎn)用廠房、設(shè)施、設(shè)備應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認或驗證，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。
應(yīng)當(dāng)考慮使用適當(dāng)?shù)募夹g(shù)（如限制進入屏障系統(tǒng)（RABS）、隔離器、機器人系統(tǒng)），以加強對產(chǎn)品的保護，使其免受人員、物料和周圍環(huán)境等潛在的微生物、微粒和細菌內(nèi)毒素/熱原的外來污染源的影響，并考慮使用快速/替代方法和連續(xù)監(jiān)測系統(tǒng)，以快速檢測環(huán)境和產(chǎn)品中的潛在污染物。
（二）人員應(yīng)當(dāng)具備足夠的資質(zhì)和經(jīng)驗，經(jīng)過培訓(xùn)，掌握行為規(guī)范，并在生產(chǎn)、包裝和發(fā)運過程中重點關(guān)注待使用橡膠密封件的保護。
（三）應(yīng)當(dāng)對物料進行充分的控制和檢驗，確保其微生物負荷和細菌內(nèi)毒素/熱原水平適合其預(yù)定用途。
（四）產(chǎn)品的無菌或其他質(zhì)量特性絕不能僅依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗（包括無菌檢查）。
9.8.1.2應(yīng)當(dāng)按照質(zhì)量風(fēng)險管理的原則對工藝、設(shè)備、設(shè)施和生產(chǎn)活動進行管理，從而主動識別、科學(xué)評估和控制潛在質(zhì)量風(fēng)險，以確保產(chǎn)品免受微生物、微粒和細菌內(nèi)毒素/熱原污染。
9.8.1.3企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立污染控制策略（CCS），確定所有關(guān)鍵控制點，并評估待使用膠塞密封件質(zhì)量管理、風(fēng)險控制以及監(jiān)測措施的有效性。CCS 的綜合策略應(yīng)當(dāng)能夠建立有效的污染預(yù)防保障措施。 CCS 應(yīng)當(dāng)經(jīng)過審核并適時更新，以持續(xù)改進生產(chǎn)和控制方法，其有效性應(yīng)當(dāng)定期評估?，F(xiàn)有控制系統(tǒng)如有效并受控，可以不作替換，但應(yīng)當(dāng)納入 CCS 中，并闡明各系統(tǒng)的相互關(guān)聯(lián)關(guān)系。
9.8.1.4降低微生物、微粒和細菌內(nèi)毒素/熱原等污染風(fēng)險所采取的控制措施通常包括一系列相互關(guān)聯(lián)的活動，可分別進行評估、控制和監(jiān)測，但應(yīng)當(dāng)綜合考慮其整體有效性。
9.8.1.5 應(yīng)當(dāng)根據(jù)充分的技術(shù)和工藝知識制定 CCS，CCS中考慮的要素應(yīng)當(dāng)至少包括：
（一）廠房和工藝的設(shè)計。
（二）設(shè)施和設(shè)備。
（三）人員。
（四）公用系統(tǒng)。
（五）原輔料控制（包含過程控制）。
（六）產(chǎn)品容器和密封系統(tǒng)。
（七）供應(yīng)商的批準(zhǔn)（關(guān)鍵物料和關(guān)鍵服務(wù)的供應(yīng)商，包括提供組件和一次性使用系統(tǒng)（SUS）滅菌等服務(wù)的供應(yīng)商）。
（八）委托活動（如委托滅菌服務(wù)）的管理及溝通。
（九）工藝相關(guān)的風(fēng)險管理。
（十）工藝驗證。
（十一）滅菌工藝驗證。
（十二）預(yù)防性維護。
（十三）清潔和消毒。
（十四）監(jiān)測系統(tǒng)。
（十五）糾正措施和預(yù)防措施。
（十六）基于上述信息的持續(xù)改進。
9.8.1.6制定 CCS 應(yīng)當(dāng)全面考慮，并持續(xù)更新和定期回顧，必要時應(yīng)當(dāng)對質(zhì)量體系進行更新?，F(xiàn)有體系如發(fā)生變更，應(yīng)當(dāng)在變更執(zhí)行前后評估其對 CCS 的影響。
10變更控制
10.1 產(chǎn)品開發(fā)階段變更控制
當(dāng)設(shè)計和開發(fā)階段后發(fā)生變更時，在執(zhí)行變更時應(yīng)對受影響的生產(chǎn)與質(zhì)量管理文件進行評審和修改
10.2 產(chǎn)品上市后變更控制
當(dāng)用于上市藥品橡膠密封件后發(fā)生變更時，應(yīng)參照《藥包材變更研究技術(shù)指南》T/CNPPA 3009及相關(guān)的法規(guī)指南開展相關(guān)研究，風(fēng)險識別及評估，根據(jù)評估結(jié)論按照法規(guī)要求上報。根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）》附錄藥包材要求通知用戶，必要時按照質(zhì)量協(xié)議要求確定實施時間及開展質(zhì)量審計。
附錄A
（資料性）
藥品包裝用橡膠密封件生命周期各階段與關(guān)鍵質(zhì)量要求關(guān)聯(lián)表
附錄B
（資料性）
常見關(guān)鍵變更案例及研究推薦
來源：Internet
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