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根據(jù)中國藥典通則1101無菌檢查法的最新要求，陽性對(duì)照試驗(yàn)的頻次和必要性需基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的綜合評(píng)估。以下從法規(guī)調(diào)整、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估維度及執(zhí)行策略三個(gè)方面展開擴(kuò)展說明：

一、法規(guī)背景與核心調(diào)整

2025年版藥典對(duì)陽性對(duì)照試驗(yàn)的要求從“每批必做”改為基于風(fēng)險(xiǎn)動(dòng)態(tài)調(diào)整，與國際藥典（如USP、EP）接軌。核心變化包括：

取消強(qiáng)制每批陽性對(duì)照：允許實(shí)驗(yàn)室通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估減少頻次，但需提供充分的數(shù)據(jù)支持。

抑菌性產(chǎn)品沖洗量限制：總沖洗量從≤1000ml/膜降至≤500ml/膜，且方法適用性驗(yàn)證中即使抑菌性未完全消除，也不得增加沖洗量。

二、陽性對(duì)照頻次的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估維度

1. 產(chǎn)品特性（抑菌性波動(dòng)及溶解度）

低風(fēng)險(xiǎn)場景：若產(chǎn)品抑菌成分批次間穩(wěn)定（如已驗(yàn)證含量標(biāo)準(zhǔn)差<5%）且溶解情況較好，且方法適用性試驗(yàn)中沖洗量遠(yuǎn)低于500ml（如僅需200ml即消除抑菌性），可減少陽性對(duì)照頻次。

高風(fēng)險(xiǎn)場景：強(qiáng)力抗生素、中藥注射劑等如果抑菌性含量波動(dòng)大的產(chǎn)品，或方法適用性試驗(yàn)需接近500ml沖洗量才能消除抑菌性時(shí)，建議每批進(jìn)行陽性對(duì)照。

圖中是一種三代抗生素的不同公司和內(nèi)部批次的含量波動(dòng)情況。所以，首先你需要了解你的產(chǎn)品（尤其是微生物以外的檢測結(jié)果）。如果溶解情況不好，如果含量波動(dòng)大，就不用再繼續(xù)分析了。

2. 方法適用性驗(yàn)證結(jié)果

驗(yàn)證中若使用有明確效果（藥理作用）的高效中和劑（如β-內(nèi)酰胺酶）、低吸附濾膜或優(yōu)化沖洗參數(shù)（降低轉(zhuǎn)速、加熱沖洗液）后仍抑菌殘留，只能寄希望于500ml的沖洗，就需高頻次陽性對(duì)照；反之若操作簡單且抑菌性完全消除，可降低頻次。

補(bǔ)充一點(diǎn)，如果方法適用性試驗(yàn)?zāi)甓却_認(rèn)中有過失敗也要高頻，因?yàn)槭≌f明驗(yàn)證并不充分。

3. 人員操作與流程復(fù)雜度

操作簡易性：如沖洗僅需“少量多次加入→抽干”標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)作，無特殊技巧（如無需首次沖洗需要注意溶液路線上下劇烈晃動(dòng)等等無法描述內(nèi)容），且人員培訓(xùn)合格率≥95%（通俗的說是個(gè)人培訓(xùn)后都會(huì)），可減少陽性對(duì)照。

高復(fù)雜性操作：涉及多次濾膜轉(zhuǎn)移、中和劑濃度調(diào)試或沖洗參數(shù)動(dòng)態(tài)調(diào)整時(shí)，需每批陽性對(duì)照以監(jiān)控操作誤差。

4. 實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理水平

高水平實(shí)驗(yàn)室（參考指標(biāo)例如環(huán)境監(jiān)測達(dá)標(biāo)率100%、數(shù)據(jù)完整性強(qiáng)、偏差率<1%）可基于歷史數(shù)據(jù)（如連續(xù)12個(gè)月陽性對(duì)照合格率100%）減少頻次，例如每5批做1次。

管理薄弱實(shí)驗(yàn)室（如頻繁出現(xiàn)假陰性/假陽性）需維持每批陽性對(duì)照。

三、陽性對(duì)照頻次的執(zhí)行策略

基于風(fēng)險(xiǎn)動(dòng)態(tài)分級(jí)管理，頻次可參考以下框架：

注：頻次調(diào)整需通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告和變更控制程序?qū)徟⒍ㄆ趶?fù)核（如每半年）。

結(jié)論

“抑菌性穩(wěn)定、操作簡單、管理成熟可減少陽性對(duì)照”符合法規(guī)精神，但需通過四步落地：

數(shù)據(jù)積累：分析至少10批產(chǎn)品的抑菌性波動(dòng)數(shù)據(jù)和方法適用性沖洗量記錄。

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告：涵蓋產(chǎn)品特性、方法驗(yàn)證、人員能力、實(shí)驗(yàn)室歷史數(shù)據(jù)等維度。

SOP修訂：明確頻次規(guī)則及觸發(fā)條件（如方法變更后恢復(fù)每批對(duì)照）。

持續(xù)監(jiān)控：每季度審查陽性對(duì)照結(jié)果與環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)，頻次調(diào)整后首3批需100%陽性對(duì)照。

案例：某抗生素企業(yè)通過驗(yàn)證酶解法（青霉素酶）將沖洗量從800ml降至200ml，結(jié)合人員操作標(biāo)準(zhǔn)化，將陽性對(duì)照從每批改為每5批1次，通過藥監(jiān)審計(jì)。