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尊敬的各位同仁，作為深耕凍干工藝領(lǐng)域多年的研究者，在通過優(yōu)化凍干工藝參數(shù)以確保藥品質(zhì)量的探索進(jìn)程中，我歷經(jīng)波折，積累了大量寶貴經(jīng)驗(yàn)。今日，我滿懷熱忱，期望能與諸位深入交流這些心得。

01凍干工藝參數(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估之FMEA 

剛接觸凍干工藝的時(shí)候，我就深知工藝參數(shù)對(duì)藥品質(zhì)量的影響十分關(guān)鍵。為了篩選出凍干工藝參數(shù)中的關(guān)鍵工藝參數(shù)，我們首先需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，識(shí)別出各工藝參數(shù)的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，然后通過優(yōu)化工藝參數(shù)，將風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)降低，從而使生產(chǎn)工藝風(fēng)險(xiǎn)可控，持續(xù)穩(wěn)定。而失效模式與效應(yīng)分析（FMEA），就像是給工藝參數(shù)做“風(fēng)險(xiǎn)體檢”的好幫手。通過計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先級(jí)數(shù)（RPN = 嚴(yán)重性 × 發(fā)生率 × 可探測性），能把參數(shù)的風(fēng)險(xiǎn)清晰量化。這里的嚴(yán)重性（S），是依據(jù)參數(shù)偏差對(duì)藥品質(zhì)量影響程度打分，1 分代表影響很輕微，10 分那就是能造成嚴(yán)重后果；發(fā)生率（O）則是基于生產(chǎn)中參數(shù)出現(xiàn)偏差的可能性，從 1（極低）到 10（極高）；可探測性（D）反映在生產(chǎn)過程中檢測參數(shù)的難易，1 分極易檢測，10 分極難檢測。

我們針對(duì)凍干工藝參數(shù)中預(yù)凍溫度、升華干燥溫度、真空度、解析干燥溫度等四個(gè)常用參數(shù)進(jìn)行評(píng)估，凍干參數(shù)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)評(píng)估結(jié)果如表1：

表1-凍干參數(shù)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)評(píng)估

注：

低風(fēng)險(xiǎn)是 RPN ≤ 20；中風(fēng)險(xiǎn)是 20 < RPN ≤ 40；高風(fēng)險(xiǎn)是 RPN > 40。

從表中可以看出，預(yù)凍溫度（RPN = 192）和真空度（RPN = 126）屬于高風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)，后續(xù)需重點(diǎn)關(guān)注。

02 正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與數(shù)據(jù)分析的實(shí)操要點(diǎn)

2.1 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：精心布局

正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)是優(yōu)化工藝參數(shù)的關(guān)鍵一步。我們采用 L9（34）正交表，四個(gè)因素對(duì)成品關(guān)鍵質(zhì)量屬性含水量和生物活性的影響進(jìn)行考察，每個(gè)因素設(shè)三個(gè)水平進(jìn)行考察。具體設(shè)置如下：

（1）預(yù)凍溫度（A）：-40℃、-30℃、-20℃；

（2）升華干燥溫度（B）：-20℃、-10℃、0℃；

（3）真空度（C）：10 Pa、20 Pa、30 Pa；

（4）解析干燥溫度（D）：20℃、30℃、40℃。

為了讓實(shí)驗(yàn)結(jié)果更可靠，每個(gè)實(shí)驗(yàn)條件我都重復(fù)做了 5 次。工藝參數(shù)和對(duì)應(yīng)的藥品含水量、生物活性檢測結(jié)果如下（以下是多次實(shí)驗(yàn)后的平均值）表2：

表2-各實(shí)驗(yàn)的藥品含水量和生物活性檢測結(jié)果

2.2 Minitab 數(shù)據(jù)分析：深挖數(shù)據(jù)價(jià)值

（1）方差分析（ANOVA）：以含水量作為響應(yīng)變量，在 Minitab 軟件操作時(shí)，錄入實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，保證各因素和響應(yīng)變量的列對(duì)應(yīng)準(zhǔn)確。然后把“含水量”設(shè)為響應(yīng)變量，把“預(yù)凍溫度（A）”“升華干燥溫度（B）”“真空度（C）”“解析干燥溫度（D）”設(shè)為因子，確保模型涵蓋所有主效應(yīng)項(xiàng)，最后點(diǎn)擊“確定”，分析結(jié)果詳見表3：

表3-實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的方差分析結(jié)果

結(jié)果顯示，預(yù)凍溫度（A）和升華干燥溫度（B）對(duì)含水量的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（P<0.05），而真空度（Pa）和解析干燥溫度（D）對(duì)含水量影響不顯著（P>0.05）。因此在實(shí)際生產(chǎn)中，我們要重點(diǎn)關(guān)注A和B兩個(gè)因素。

（2）主效應(yīng)圖：

 圖1-含水量的主效應(yīng)圖

主效應(yīng)圖（圖 1）：以含水量為例進(jìn)行分析，在 Minitab 中選擇“統(tǒng)計(jì)> DOE > 因子 > 分析因子設(shè)計(jì)”，設(shè)置好響應(yīng)變量和因子后，點(diǎn)擊“因子”按鈕勾選“因子圖”。如圖所示，預(yù)凍溫度升高（-40℃→-20℃）和升華干燥溫度降低（0℃→-20℃），都能顯著降低含水量；而真空度升高（10Pa→30 Pa）和解析干燥溫度升高（20℃→-40℃），含水量只是略微增加。比如說升華干燥溫度從0℃降到-20℃，含水量下降趨勢明顯，這是因?yàn)榈蜏啬茏尡ЫY(jié)構(gòu)更牢固有利于升華，從而降低藥品含水量；真空度從 30 Pa 降到 10 Pa，含水量也有降低趨勢，說明低真空環(huán)境更有利于冰晶升華。

圖2-含水量與真空度和預(yù)凍溫度的等值線圖

等值線圖（圖 2）：首先點(diǎn)擊“分析因子設(shè)計(jì)”對(duì)話框的“圖形”，然后在選項(xiàng)里勾選“等值線圖”，把預(yù)凍溫度和真空度分別設(shè)為X軸和Y軸。生成的等值線圖是通過顏色梯度展示含水量的分布。當(dāng)預(yù)凍溫度A = -20℃、真空度 C = 10 Pa 時(shí)，藥品的含水量最低。預(yù)凍溫度和真空度有明顯的協(xié)同效應(yīng)，共同影響藥品的含水量。

2.3 參數(shù)優(yōu)化與驗(yàn)證：收獲成果

圖3-軟件針對(duì)含水量和生物活性的優(yōu)化處理

綜合凍干工藝參數(shù)對(duì)含水量和生物活性的影響，如圖3，我們得出最優(yōu)參數(shù)組合：A = -20℃，B = -20℃，C = 30 Pa，D = 40℃。為了驗(yàn)證這個(gè)組合的可靠性，我們又做了 10 次驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，結(jié)果如下：

（1）含水量：0.61±0.03%（相較于初始工藝降低了 60% 左右）；

（2）生物活性：97.8±0.7%（提升了 5.4% 左右）；

（3）RPN 值：預(yù)凍溫度從192 降至 40，真空度從 126 降至 15。

藥品的含水量穩(wěn)定在 0.61% 左右，生物活性維持在 97.8% 左右，風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先級(jí)數(shù)大幅降低，提升了藥品質(zhì)量。

03 更新后的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：新的視角

在完成參數(shù)優(yōu)化后，更新工藝參數(shù)的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)評(píng)估，結(jié)果如表4：

表4-更新后的工藝參數(shù)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)評(píng)估

04 總結(jié)

回顧整個(gè)凍干工藝研究中，關(guān)鍵參數(shù)真空度對(duì)藥品質(zhì)量影響重大，在實(shí)際生產(chǎn)時(shí)需控制在10 Pa以下，這樣能保證藥品水分充分升華，避免干燥不足、結(jié)構(gòu)受損等問題。預(yù)凍溫度與真空度的協(xié)同作用，可降低藥品含水量，合理的預(yù)凍溫度形成的冰晶結(jié)構(gòu)有利于水分升華。通過優(yōu)化四個(gè)凍干參數(shù)的組合，高風(fēng)險(xiǎn)工藝參數(shù)的 RPN 值降低 70% 以上，大幅降低風(fēng)險(xiǎn)，提高凍干工藝的穩(wěn)定性。希望這些經(jīng)驗(yàn)?zāi)苤ν刑嵘齼龈伤幤返馁|(zhì)量。