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預(yù)灌封注射器又稱為預(yù)充式注射器，于1984年由美國(guó)BD公司研發(fā)，而后被市場(chǎng)熟悉被接受，并廣泛應(yīng)用于細(xì)胞因子、疫苗、多肽等生物制品。根據(jù)CDE原輔包登記信息數(shù)據(jù)顯示，預(yù)灌封注射器組合件國(guó)外廠家主要有：BD(碧迪)、GerresheimerBuende GmbH(格雷斯海姆)、SCHOTT Schweiz AG(肖特)、West Pharmaceutical Service(西氏)、泰爾茂株式會(huì)社等；國(guó)內(nèi)廠家主要有山東威高普瑞、山東永聚、江蘇華蘭、山東藥玻等企業(yè)，預(yù)灌封產(chǎn)品作為近年來(lái)新型藥包材，發(fā)展空間巨大。

預(yù)灌封注射器的類型主要為帶固定針頭和無(wú)固定針頭兩種，無(wú)固定針頭又分為錐頭式和螺旋頭式。預(yù)灌封注射器關(guān)鍵組合件包括針筒（玻璃、COC/COP）、注射針（不銹鋼）、活塞（鹵化丁基橡膠）、護(hù)帽（聚丙烯）、推桿（聚苯乙烯）組成，在歐美國(guó)家還要求配備防意外針刺傷害的安全裝置，此外還有雙腔注射器。國(guó)際上預(yù)灌封注射器主要執(zhí)行的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)為ISO-11040系列標(biāo)準(zhǔn)。

預(yù)灌封系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和材料的多樣性決定了藥學(xué)研究的復(fù)雜性，下文主要和大家分享預(yù)灌封注射器產(chǎn)品藥學(xué)研發(fā)過程中需要關(guān)注的幾點(diǎn)：

1、 氣泡留置

預(yù)灌封注射器在灌裝過程中會(huì)產(chǎn)生氣泡，在一部分預(yù)灌封注射劑（如依諾肝素鈉、重組人粒細(xì)胞刺激因子、COPAXONE）說(shuō)明書（圖1）中明確提到注射前無(wú)需排出注射器中的空氣，該空氣柱可以起到減少無(wú)效腔殘留實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)給藥、預(yù)防拔針時(shí)的藥液回滲、減少注射部位疼痛刺激等，該技術(shù)多適用于微量、貴重或具有一定刺激性藥品，空氣柱的高度則需要參考原研產(chǎn)品，綜合制劑可注射劑量以及空氣進(jìn)入安全用量進(jìn)行考慮。但需要注意的是對(duì)于空氣敏感的藥物，則應(yīng)該盡量減少空氣殘留，根據(jù)產(chǎn)品的實(shí)際情況而定確保產(chǎn)品安全有效。

2、滅菌/運(yùn)輸過程中的柱塞移動(dòng)

在終端滅菌或運(yùn)輸過程中，預(yù)灌封注射劑遭受環(huán)境壓力或外力碰撞，柱塞會(huì)發(fā)生移動(dòng)，一旦柱塞移入非無(wú)菌區(qū)域，返回時(shí)會(huì)污染內(nèi)容物，使得產(chǎn)品的無(wú)菌性面臨挑戰(zhàn)。在藥學(xué)研究中，應(yīng)考慮柱塞移動(dòng)的可接受范圍，并進(jìn)行驗(yàn)證以避免后期發(fā)補(bǔ)，可通過降低終端滅菌過程中的壓力差，或者通過控制柱塞高度以減少柱塞的移動(dòng)。

3、 松脫力及滑動(dòng)力

滑動(dòng)性能影響醫(yī)護(hù)人員的操作、患者的給藥依從性以及給藥劑量的精度，所以在產(chǎn)品開發(fā)中應(yīng)制定合適的松脫力及滑動(dòng)力的標(biāo)準(zhǔn)，YBB00112004中對(duì)硼硅玻璃的預(yù)灌封注射器的滑動(dòng)性能做了要求（見圖2），對(duì)其他材質(zhì)的注射器可根據(jù)廠家內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及產(chǎn)品的性質(zhì)、查閱文獻(xiàn)綜合考量而定。

圖2

4、 不溶性微粒

預(yù)灌封注射器針筒和柱塞表面規(guī)劃處理用到的聚二甲基硅氧烷也稱為硅酮流體，這種流體以硅油或水包油乳液的形式存在，其會(huì)遷移至藥液中從而產(chǎn)生不溶性微粒，從而導(dǎo)致產(chǎn)品在貨架期內(nèi)不溶性微?；蛘呖梢姰愇镏笜?biāo)不合格，尤其對(duì)于眼科用藥制劑更應(yīng)關(guān)注該問題，或采用無(wú)硅油預(yù)灌封注射器。

5、 藥物處方因素對(duì)預(yù)灌封注射器功能的影響

研究過程中還應(yīng)注意輔料、pH、表面活性劑對(duì)預(yù)灌封注射器功能的影響，配方輔料（如醋酸鹽、組氨酸緩沖液）和 pH 值（4.5-5）會(huì)影響硅油潤(rùn)滑劑結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致預(yù)灌封玻璃注射器的滑動(dòng)力升高，加速儲(chǔ)存（如 40℃）下滑動(dòng)力變化顯著，冷藏儲(chǔ)存（6個(gè)月）變化不明顯；幾種表面活性劑P188、P407、PS80、麥芽糖苷對(duì)預(yù)灌封注射器功能的影響，滑動(dòng)力數(shù)據(jù)見圖3 ，表面活性劑聚山梨酯80在40℃條件下會(huì)顯著升高滑動(dòng)力，泊洛沙姆188在維持注射器功能穩(wěn)定性上優(yōu)于其他非離子表面活性劑。

6、相容性研究

6.1 可提取物研究

主要關(guān)注針筒及密封彈性體，對(duì)于玻璃材質(zhì)預(yù)灌封注射器，應(yīng)關(guān)注金屬離子的浸出情況，如硅、硼、鋁等元素；COP/COC注射器需關(guān)注單體、引發(fā)劑、殘留物、降解產(chǎn)物及添加劑的溶出，并根據(jù)特定塑料的組成信息重點(diǎn)研究抗氧化劑、增塑劑和穩(wěn)定劑，若外層有油墨或者粘貼標(biāo)簽，還應(yīng)該關(guān)注油墨、粘合劑的遷移；彈性體密封件（護(hù)帽、柱塞）應(yīng)需關(guān)注亞硝胺、多環(huán)芳烴和鄰苯二甲酸鹽的檢測(cè)，根據(jù)特定橡膠的成分信息，還需研究抗氧化劑、硫化劑、硫化促進(jìn)劑、硫化活化劑、增強(qiáng)劑、增塑劑、著色劑等。

其他方面還應(yīng)關(guān)注硅油、鎢、紫外固化粘合劑單體的殘留；2025版藥典四部中也新增了關(guān)于預(yù)灌封注射器鎢溶出量、硅油量測(cè)定法。部分預(yù)灌封注射器組合件會(huì)進(jìn)行硅化處理，即用聚二甲基硅氧烷對(duì)表面進(jìn)行處理，硅油可以減少針頭刺入時(shí)的摩擦、柱塞與針筒之間的潤(rùn)滑作用，所以應(yīng)關(guān)注硅油的影響，避免生物制品與硅油接觸產(chǎn)生聚集；鎢主要來(lái)源于鎢探針在制作注射器流體通道時(shí)，插入加熱玻璃后可能會(huì)發(fā)生殘留，蛋白質(zhì)溶液接觸鎢殘留（如真空放置柱塞時(shí)溶液流入流體通道）會(huì)形成聚集體，促紅細(xì)胞生成素 α、單克隆抗體等均受影響；預(yù)固定針頭通過紫外線固化粘合劑固定，藥物可能與粘合劑或其提取物發(fā)生相互作用，影響藥品穩(wěn)定性。

6.2 遷移和吸附

檢測(cè)應(yīng)根據(jù)藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，并根據(jù)研究對(duì)象增加適當(dāng)檢測(cè)項(xiàng)目，如 pH 值、澄清度、顏色、可見異物、不溶性顆粒、重金屬、紫外吸收劑、抗氧化劑、防腐劑、有關(guān)物質(zhì)和含量等，并在穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)中持續(xù)關(guān)注增加相應(yīng)潛在目標(biāo)浸出物的檢測(cè)指標(biāo) ，同時(shí)開展必要的安全性分析。

7、 密封性

2025版藥典《4041 預(yù)灌封注射器器組件密封性檢查法》將護(hù)帽與套筒密封性和活塞與套筒密封性分成了兩個(gè)試驗(yàn)方法，且對(duì)兩種測(cè)試方法有了明確要求，這也體現(xiàn)了預(yù)灌封注射器的密封性對(duì)于產(chǎn)品開發(fā)的重要性。但對(duì)于最終產(chǎn)品，藥學(xué)研究過程中還要根據(jù)《無(wú)菌藥品包裝系統(tǒng)密封性指導(dǎo)原則》對(duì)制劑進(jìn)行系統(tǒng)密封性監(jiān)測(cè)，并覆蓋產(chǎn)品全生命周期。

總之，在進(jìn)行預(yù)灌封產(chǎn)品開發(fā)時(shí)，應(yīng)綜合預(yù)灌封注射器和藥物的種類和性質(zhì)，確保產(chǎn)品的安全性和有效性。

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