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導 讀

在相關物質分析工作中，雜質重合分不開惱不已。面對這一難題，我們通常會嘗試調整分析程序、改變pH值或者更換色譜柱來達成分離目標。然而，有時即便窮盡各種方法，依然無法實現分離，這可能是受限于我們自身的能力，也可能是當前客觀條件存在局限。那么，對于這些重合的雜質，是否一定要將其分離呢？

從事這一行業(yè)多年的人都知道，在眾多標準（無論是國內還是進口的注冊標準）中，都存在將某一峰包含兩個或多個峰的情況，抗生素類物質尤為常見，多種峰重疊并非意味著是單一組分。實際上，在《中國藥典》（ChP）、《美國藥典》（USP）以及《歐洲藥典》（EP）中，共洗脫是被允許的，但需要解決專屬性、準確度（定量）以及安全性（毒理學）等方面的問題（ICH Q2（R2）對此有相關提及）。接下來，我們詳細探討不同情況下重合雜質的具體處理方式。

一、結構相似的雜質

對于結構相似的雜質，尤其是RS 異構體，它們具有相同的原子組成和連接方式，僅在空間構型上存在差異。在常見的分析檢測手段中，如紫外- 可見分光光度法（UV - Vis）、高效液相色譜法（HPLC）等，檢測信號主要基于分子的電子躍遷、官能團的特性等。由于RS 異構體的結構高度相似，它們在檢測過程中產生的信號特征，如吸收波長、保留時間（在色譜分析中）等具有高度一致性。這類雜質可以采取其他手段如旋光等手段來監(jiān)測，并非要在有關物質這個方法中分離的。

二、結構不相似但為位置異構體

當雜質為位置異構體，且吸收響應相似、毒性接近時，可進行合并計算。不過，在確定限度時，應以單個雜質的限度為準。例如，限度設定為0.1%，而不是將兩個雜質重疊在一起按0.2%計算。

三、結構（或不）相似但降解比例穩(wěn)定

以國內某首研藥物為例，其中有兩個雜質出現重合現象，但它們的降解比例基本保持穩(wěn)定。在這種情況下，采用合并計算的方式即可滿足分析需求。

四、特定條件下未能分離的重合峰

在有多組分的情況下，由于色譜條件較為苛刻，可能導致兩個雜質無法分離。為了確保其他雜質能夠獲得良好的分離度，有時不得不“犧牲”這兩個雜質的分離。比如，其中一個雜質為工藝雜質，另一個為降解雜質，且工藝雜質是原研路線產生的，而自研路線不會產生（或者在原料藥后續(xù)處理中，該雜質出現的幾率極低）。此時，可通過專屬性及正交方法進行確認，確保對降解雜質的定量沒有影響。

五、物料及中間體的某些異構體

對于物料及中間體中的某些異構體，如果它們不存在安全性問題，那么可以適當放寬分離要求。對于重疊在一起的異構體（無論是位置異構還是RS異構），不一定非要達到分離的目的。但需要根據工藝進行評估，考慮后期是否能夠將其清除，以及在傳遞過程中如何進行監(jiān)控跟蹤。例如，如果物料的RS異構體會一直伴隨至產品中，那么就需要對該物料進行嚴格控制。同時，還要注意重疊時限度是否會超標的風險。

寫到最后

雜質合并及合并計算通常基于以下幾種情況：有相關標準可供借鑒、定量過程無干擾或者不存在安全性問題。對于仿制藥而言，在缺乏相關可查信息的情況下，處理雜質重合往比較麻煩。然而，對于原料藥前期的物料及中間體來說，這種處理方式卻十分實用。我們不必在分離雜質上耗費過多精力，結合工藝特點對雜質合并進行評估是可行的，無需通過使用更長的色譜柱、采用更苛刻的條件或者延長開發(fā)方法周期來強行實現分離目的。

總之，面對雜質重合的問題我們應依據具體情況，綜合考慮各種因素，采取科學合理的處理方式，以確保分析工作的準確性和高效性。