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近日，F(xiàn)DA發(fā)布了200 多份藥品或生物制品注冊(cè)申請(qǐng)的完整回復(fù)函（CRLs），其中詳細(xì)說(shuō)明了注冊(cè)申請(qǐng)未獲得通過(guò)的原因及解決建議。這些CRL可以幫助更深入地了解FDA 的決策以及申辦者在申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)之前必須解決的最常見(jiàn)缺陷。此前因FDA 未公開(kāi)待審申請(qǐng)的CRLs，申辦者常歪曲決策理由，行業(yè)也未共享未獲批教訓(xùn)。此次首批相關(guān)決定函已在openFDA 公開(kāi)，F(xiàn)DA 還將繼續(xù)公布更多CRLs 并探索提升透明度的方法。

FDA發(fā)布了200 多份藥品或生物制品注冊(cè)申請(qǐng)的完整回復(fù)函（CRLs），其中包含2020 年至2024 年期間向FDA 提交的藥品或生物制品注冊(cè)申請(qǐng)，標(biāo)志著FDA在實(shí)現(xiàn)現(xiàn)代化和提高透明度的更廣泛舉措中邁出了重要一步。

結(jié)束注冊(cè)審評(píng)中的“猜謎游戲”

FDA 局長(zhǎng)Marty Makary，M.D.，M.P.H 表示：“長(zhǎng)期以來(lái)，藥物開(kāi)發(fā)商在與FDA 合作時(shí)一直在玩猜謎游戲”。“藥物開(kāi)發(fā)商和資本市場(chǎng)都希望具有可預(yù)見(jiàn)性。因此，今天我們離向他們提供治療又近了一步，最終目標(biāo)是更快地為患者帶來(lái)治愈和有意義的治療。

由于FDA 長(zhǎng)期以來(lái)一直沒(méi)有公布針對(duì)待審申請(qǐng)的完整回復(fù)函，因此申辦者經(jīng)常向其利益相關(guān)者和公眾歪曲FDA 決定背后的理由。根據(jù)FDA 研究人員在2015 年進(jìn)行的一項(xiàng)分析，申辦方在公開(kāi)宣布其申請(qǐng)未獲批準(zhǔn)時(shí)，往往避而不談FDA 對(duì)安全性和有效性的擔(dān)憂。此外，當(dāng)FDA 要求進(jìn)行新的安全性或有效性臨床試驗(yàn)時(shí)，大約40% 的時(shí)間不會(huì)披露這些關(guān)鍵信息。行業(yè)內(nèi)也不會(huì)分享從未獲批案例中吸取的教訓(xùn)，這導(dǎo)致各公司不斷犯下類似的錯(cuò)誤。

CRL包含的重要內(nèi)容：

通過(guò)提供CRL，可以更深入地了解FDA 的決策以及申辦者在申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)之前必須解決的最常見(jiàn)缺陷。

當(dāng)FDA 完成其審查周期并確定無(wú)法批準(zhǔn)當(dāng)前申請(qǐng)時(shí)，CRL 將直接發(fā)布給產(chǎn)品申辦者。FDA 發(fā)布CRL 的原因多種多樣，其中大多數(shù)與安全性和有效性問(wèn)題、生產(chǎn)缺陷和生物等效性問(wèn)題有關(guān)。其中詳細(xì)說(shuō)明了這些缺陷，還可能包括解決這些問(wèn)題的建議。

CRL中包含的缺陷示例：

信息不充分：我們已經(jīng)完成了審查，發(fā)現(xiàn)所呈現(xiàn)的信息是不充分的。因此，根據(jù)《法案》第505(d)條和21 CFR 314.125(b)，該申請(qǐng)不可批準(zhǔn)。 

DMF方面：產(chǎn)品品質(zhì)微生物學(xué)方面，您的申請(qǐng)引用了藥物主文件(DMF)，但發(fā)現(xiàn)該DMF不足以支持你們的提交，因此在2019年5月16日向DMF持有人發(fā)送了一份缺陷信。在批準(zhǔn)此申請(qǐng)之前，必須充分解決這些缺陷。作為對(duì)此CR信函的回應(yīng)，請(qǐng)包括DMF持有人修改其DMF以解決缺陷的日期。（b）（4） 

培養(yǎng)基模擬灌裝數(shù)據(jù)/信息差異：在培養(yǎng)基模擬灌裝報(bào)告、培養(yǎng)基模擬灌裝總結(jié)報(bào)告（CMO-1041）和BLA的第3.2.P.3.5節(jié)（表67和68）之間發(fā)現(xiàn)了許多差異。請(qǐng)澄清這些差異，并在BLA重新提交時(shí)提供正確的信息。 

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：藥物物質(zhì)和藥物產(chǎn)品的可批準(zhǔn)問(wèn)題（缺陷），以及解決這些問(wèn)題的建議如下：氙-129超極化藥物成分的偏振程度是你們藥械組合產(chǎn)品中的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。根據(jù)21 CFR 314.50(d)(ii)(a)，建立標(biāo)準(zhǔn)和接受限值，并附上容差（可接受的變化）和充分的理由。包括由設(shè)備生產(chǎn)的氙-129超極化臨床批次和擬議商業(yè)批次的結(jié)果、批次標(biāo)識(shí)號(hào)/日期和批次用途（例如，健康中心臨床、注冊(cè)等）的表格。（b）（4）（b）（4）

如何查閱這些CRL？

首批與后續(xù)獲批申請(qǐng)相關(guān)的已公布決定函現(xiàn)已在 openFDA 上向公眾開(kāi)放。完整回復(fù)函已對(duì)商業(yè)機(jī)密和保密商業(yè)信息進(jìn)行了編輯處理。FDA正在著手公布檔案中的更多完整回復(fù)函，并在持續(xù)探索讓公眾更清晰地了解其決策過(guò)程的途徑。

這些記錄包括2020 年至2024 年間為響應(yīng)已批準(zhǔn)的新藥申請(qǐng) （NDA） 和生物制品許可申請(qǐng) （BLA） 而簽發(fā)的完整回復(fù)函 （CRL）。這是有史以來(lái)第一個(gè)包含過(guò)去CRL 的集中式數(shù)據(jù)庫(kù)。