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目的: 本研究旨在分析總結全球小核酸藥物的上市及臨床研究現(xiàn)狀，探索其未來發(fā)展方向。

方法: 利用藥物早期研發(fā)情報數(shù)據(jù)庫檢索上市及臨床在研的小核酸藥物并對這些藥物的分類、研發(fā)國家及機構、靶點、適應證和遞送系統(tǒng)等信息進行詳細分析。

結果: 截至2024年9月18日，全球共有17個小核酸藥物獲批上市、192個小核酸藥物處于臨床研究狀態(tài)，其中反義寡核苷酸藥物和小干擾RNA藥物數(shù)量較多。大多數(shù)臨床在研的小核酸藥物仍處于早期研發(fā)階段，適應證已逐漸從早期的遺傳病拓展到腫瘤、心血管疾病等慢性病領域，其中N-乙酰半乳糖胺偶聯(lián)物是應用最廣泛的遞送系統(tǒng)。我國小核酸藥物發(fā)展態(tài)勢良好，企業(yè)管線布局以乙型肝炎和慢性病為主。

結論: 小核酸藥物已成為繼小分子藥物、抗體藥物后的第三大類藥物，其研發(fā)潛力巨大，市場前景廣闊。未來的發(fā)展方向包括探索新的治療靶點、多學科合作開發(fā)肝外遞送系統(tǒng)以及加強產(chǎn)學研的深度合作，共同助力推進臨床轉化。

關鍵詞：小核酸藥物; 反義寡核苷酸; 小干擾RNA; 臨床研究

小核酸藥物是由十幾個到幾十個核苷酸串聯(lián)組成的短鏈核酸，通過干擾或調(diào)控基因表達實現(xiàn)疾病治療目的。與傳統(tǒng)的小分子化學藥和抗體類藥物相比，小核酸藥物具有研發(fā)周期短、研發(fā)成功率高、候選靶點豐富、適應證分布廣泛和治療精準化等優(yōu)點。小核酸藥物主要包括反義寡核苷酸(antisense oligonucleotide，ASO)、小干擾RNA(small interfering RNA，siRNA)、微小RNA(microRNA，miRNA)、小激活RNA(small activating RNA，saRNA)、向?qū)NA(small-guide RNA，sgRNA)、適配體(aptamer)以及抗體核酸偶聯(lián)藥物(antibody-oligonucleotide conjugates，AOCs)、多肽核酸偶聯(lián)藥物(peptide-oligonu cleotide conjugates，POCs)等[1]。ASO是一類化學合成的單鏈寡核苷酸分子，通常由13~30個核苷酸組成，ASO通過沃森-克里克(Watson-Crick)堿基配對原則與靶標序列形成雙鏈結構，從而影響靶基因的表達[2]。RNA干擾(RNA interference，RNAi)是將外源或內(nèi)源RNA導入細胞后與靶基因的信使RNA(messenger RNA，mRNA)結合，從而阻斷靶基因mRNA的翻譯，進而抑制靶基因表達的一種技術?；赗NAi的小核酸藥物有siRNA和miRNA，其中siRNA是一類長度為20~25個核苷酸的雙鏈RNA分子，miRNA是內(nèi)源性生成的單鏈RNA分子，長度通常為21~23個核苷酸[3]。saRNA是一種雙鏈RNA分子，能夠在轉錄水平上激活基因表達，而sgRNA則是單鏈RNA分子，在CRISPR/Cas9系統(tǒng)中起到導航作用，引導Cas9核酸酶到特定的基因位點進行編輯。適配體是一類具有特定三級結構的單鏈短核苷酸分子，與其他小核酸藥物不同，適配體不通過堿基配對，而是類似于抗體，依靠其三維結構特異性結合配體。此外，AOCs和POCs將小核酸藥物與抗體或多肽結合，提高小核酸藥物的靶向性和遞送效率[4]。

自20世紀90年代初以來，小核酸藥物領域經(jīng)歷了多次重大突破。1993年，Ambros和Ruvkun在秀麗隱桿線蟲中首次發(fā)現(xiàn)miRNA，揭示了其在轉錄后基因調(diào)控中的重要作用[5]。1998年，Mello和Fire進一步闡明了RNAi的機制，為小核酸藥物的發(fā)展奠定了理論基礎，并于2006年榮獲諾貝爾生理學或醫(yī)學獎[6]。2023年，Karikó和Weissman因在核苷堿基修飾方面的貢獻獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎，其發(fā)現(xiàn)極大推動了mRNA疫苗和療法的發(fā)展[7]。2024年，諾貝爾生理學或醫(yī)學獎再次授予Ambros和Ruvkun，以表彰其在miRNA發(fā)現(xiàn)及miRNA在轉錄后基因調(diào)控中的作用方面作出的開創(chuàng)性貢獻[8]。這些重要科學發(fā)現(xiàn)推動了小核酸藥物的發(fā)展，國內(nèi)外各大制藥企業(yè)紛紛通過自主研發(fā)或合作引進管線等方式布局[9]。本研究使用科睿唯安公司的藥物早期研發(fā)情報數(shù)據(jù)庫(Cortellis Drug Discovery Intelligence，CDDI)檢索上市及臨床在研的小核酸藥物，分析其分類、研發(fā)國家及機構、靶點、適應證和遞送系統(tǒng)等信息，總結小核酸藥物研發(fā)現(xiàn)狀，探索其未來發(fā)展方向。

資料與方法

1 數(shù)據(jù)來源

以科睿唯安公司CDDI數(shù)據(jù)庫為檢索來源，利用CDDI數(shù)據(jù)庫檢索“藥物和生物制劑(Drugs&Bi ologics)”，在“藥物分類(Product Category)”字段，限定“Antisense Therapy和Oligonucleotides，siRNA，mi croRNA，aptamer，saRNA，sgRNA，AOC，POC”，在“最高研發(fā)狀態(tài)(Highest Phase)”字段，限定“Launched，Pre-Registered，PhaseⅢ，PhaseⅡ/Ⅲ，PhaseⅡ，PhaseⅠ/Ⅱ，PhaseⅠ”，共檢索到17個已上市的小核酸藥物和192個研發(fā)活躍(12~18個月內(nèi)有進展的小核酸管線，去掉暫停/停止/未報告進展/非積極的項目)并處于臨床研究階段的小核酸藥物，檢索時間為2024年9月18日。

2 數(shù)據(jù)處理

數(shù)據(jù)處理階段，對每種藥物進行詳細的臨床試驗匹配。利用CDDI數(shù)據(jù)庫，針對研究范圍內(nèi)的192個小核酸藥物，逐一訪問其“臨床試驗(Clinical&Studies)”模塊，并通過查閱和對比，實現(xiàn)了藥物與相應臨床試驗的精確關聯(lián)。

結果

1 已上市藥物情況

截至2024年9月18日，全球共有17款小核酸藥物獲批上市，見表1。1998年，首款ASO藥物福米韋生獲美國FDA批準上市，用于治療獲得性免疫缺陷綜合征患者并發(fā)的由巨細胞病毒(cytomegalov irus，CMV)引起的視網(wǎng)膜炎。隨著高效抗逆轉錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy，HAART)的發(fā)展，CMV感染病例顯著減少，導致福米韋生的市場需求和銷售額大幅下滑，該藥于2002年在歐洲退市[10]。

TTＲ: 轉甲狀腺素蛋白，transthyretin; SOD1: 超氧化物歧化酶1，superoxide dismutase 1; DMD: 抗肌萎縮蛋白基因; APOC3: 載脂蛋白C3，apolipoprotein C3; SMN2: 運動神經(jīng)元存活基因2，survival of motor neuron 2; LDHA: 乳酸脫氫酶A，lactate dehydrogenase A; PCSK9: 前蛋白轉化酶枯草溶菌素9，proprotein convertase subtilisin /kexin type 9; HAO1: 羥基酸氧化酶1，hydroxyacid oxidase 1; ALAS1: 5-氨基乙酰丙酸合酶1，5 -aminolevulinate synthase 1; LNP: 脂質(zhì)納米顆粒，lipid nanoparticle; PS: 硫代磷酸酯; 2＇-O-MOE: 2＇-O-甲氧基乙基; 2＇-O-Me: 2＇-O-甲氧基; 2＇-F: 2＇-氟; 5mC: 5-甲基胞苷; PMO: 磷酰二氨基嗎啉代寡核苷酸，phosphorodiamidate morpholino oligomer

2006年，RNAi機制獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎，極大推動了該領域的研究與開發(fā)。然而，RNAi的不穩(wěn)定性、潛在的免疫原性及遞送系統(tǒng)的缺乏導致研發(fā)進展緩慢，大型制藥企業(yè)削減投資，行業(yè)發(fā)展陷入停滯。2014年，N-乙酰半乳糖胺偶聯(lián)物(N-acetylgalactosamine conjugate，GalNAc)作為一種小核酸偶合遞送系統(tǒng)飛速發(fā)展，促進了小核酸藥物研發(fā)的迅速復蘇[11]。隨著化學修飾和遞送系統(tǒng)技術的進步，小核酸藥物進入了穩(wěn)健且快速發(fā)展的時代。2016年后多款重磅小核酸藥物陸續(xù)上市，見圖1。僅2023年全球共批準了4款小核酸藥物，包括2款ASO藥物、1款siRNA藥物和1款適配體藥物。全球17款獲批小核酸藥物中ASO藥物數(shù)量最多(共10款)，其次為6款siRNA藥物和1款適配體藥物。國家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)共批準了2款ASO藥物和1款siRNA藥物，分別是tofersen(2024年)、nusin-ersen(2019年)和inclisiran(2023年)。

圖1 2016—2023 年全球獲批的小核酸藥物數(shù)量分布

遺傳性疾病是目前獲批最多的適應證類別，17種上市的小核酸藥物中，有11種針對遺傳性疾病(遺傳性轉甲狀腺蛋白淀粉樣變性、杜氏肌營養(yǎng)不良癥、家族性乳糜微粒血癥綜合征、脊髓性肌萎縮、急性肝卟啉癥)、1種用于眼科疾病(年齡相關性黃斑變性引起的地圖樣萎縮)、1種用于神經(jīng)退行性疾病(肌萎縮側索硬化癥)、1種針對心血管疾病(高膽固醇血癥)、1種用于血液腫瘤(骨髓增生異常綜合征)、2種用于代謝疾病(1型原發(fā)性高草酸尿癥)。2021年inclisiran作為飲食的輔助療法獲批，用于成人原發(fā)性高膽固醇血癥或混合型血脂異常患者的治療，該藥適用于在接受最大耐受劑量的他汀類藥物治療仍無法達到低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)目標水平的患者。inclisiran的獲批標志著小核酸藥物開始在慢性病管理中展現(xiàn)其獨特的優(yōu)勢和潛力[12]。

未經(jīng)修飾的小核酸藥物穩(wěn)定性差且特異性低，容易引起脫靶毒性?；瘜W修飾可以增強小核酸藥物對核酸酶的抗性，減少免疫原性和脫靶效應，同時提高靶向性[13]。常見的化學修飾涉及對磷酸骨架、核糖和堿基的修飾，包括PS，2'-O-Me，2'-O-MOE，2'-F和5mC[14]。目前上市的11種ASO藥物和6種siR NA藥物均采用了骨架、核糖和堿基的化學修飾。PMO呈電中性，骨架中磷酸二酯鍵被磷酰二氨基鍵取代，核糖被嗎啉環(huán)取代。PMO具有生物穩(wěn)定性強、帶中性電荷以及不依賴核糖核酸酶H(ribonuclease H，RNase H)的作用機制等優(yōu)點[15-16]?；赑MO修飾的4種ASO藥物eteplirsen，golodirsen，viltolarsen，casimersen獲批用于杜氏肌營養(yǎng)不良癥的治療。

核酸藥物由于相對分子質(zhì)量較大、容易降解和無法自由進入細胞等缺點，難以在體內(nèi)發(fā)揮作用。遞送系統(tǒng)可以保護核酸藥物免于降解，確保其穩(wěn)定性，并將其有效遞送到靶組織。目前上市的小核酸藥物采用了2種遞送系統(tǒng)LNP和GalNAc，見圖2。GalNAc是唾液酸受體(asialoglycoprotein receptor，ASGPR)的靶向配體，可以與肝臟實質(zhì)細胞表面的ASGPR特異性結合，實現(xiàn)細胞的快速胞吞，該技術具有高度的肝靶向特異性[17]。在6種使用遞送系統(tǒng)的siRNA藥物中，5種采用了GalNAc偶聯(lián)遞送系統(tǒng)、1種使用了LNP遞送系統(tǒng)。eplontersen是首個獲批上市的GalNAc偶聯(lián)ASO藥物，是Ionis公司繼inotersen之后的第2種遺傳性轉甲狀腺蛋白淀粉樣變性治療藥物，相比inotersen，eplontersen的給藥劑量更小、給藥頻率更低[18]。

2 臨床研究階段的藥物研發(fā)情況

截至2024年9月18日，全球共有192個研發(fā)活躍并處于臨床研究階段的小核酸藥物，其中ASO藥物86個，是臨床研發(fā)數(shù)量最多的小核酸藥物，約占45%; siRNA藥物也是小核酸藥物領域的研究熱點之一，約占35%。此外，適配體、sgRNA、miRNA及saRNA的藥物研發(fā)尚處于早期階段，數(shù)量較少，見圖3。

小核酸藥物的研發(fā)在全球多個國家和地區(qū)均有分布，其中美國、歐洲和中國是主要的研發(fā)基地。美國在小核酸藥物的研發(fā)方面處于領先地位，目前有109個小核酸藥物處于臨床研究狀態(tài)，遠超其他國家。在歐洲，英國、瑞士、荷蘭和德國的小核酸藥物臨床研究較為活躍。我國有25個小核酸藥物處于臨床研究狀態(tài)，其中siRNA和sgRNA研發(fā)管線布局較多，ASO藥物研發(fā)參與較少，見表2。

全球范圍內(nèi)研發(fā)小核酸藥物的企業(yè)中，Ionis公司和Alnylam公司布局最為廣泛。Ionis公司專注于ASO藥物研發(fā)，有32個臨床在研的小核酸藥物。Alnylam公司是RNAi領域的領軍企業(yè)，有12個臨床在研的小核酸藥物。此外，Biogen公司、Arrow head公司、Lilly公司也較為活躍。我國小核酸藥物發(fā)展呈現(xiàn)良好態(tài)勢，多家企業(yè)積極布局小核酸藥物的研發(fā)管線，瑞博生物公司、圣因生物公司、舶望制藥公司和本導基因公司等企業(yè)都在積極推進多個項目的臨床試驗。

全球臨床在研的小核酸藥物僅有9%的藥物最高研發(fā)狀態(tài)為預注冊和Ⅲ期臨床試驗，大多數(shù)集中在Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗階段。處于Ⅲ期臨床試驗的藥物中以ASO和siRNA藥物為主，適配體、sgRNA、miRNA、saRNA藥物大多處于早期臨床研究階段，見圖4。

小核酸藥物因其獨特的機制和廣泛的治療潛力，能夠針對多種疾病中的關鍵基因進行精準調(diào)控。與傳統(tǒng)藥物相比，小核酸藥物能夠作用于更廣泛的靶點。目前，全球臨床在研的小核酸藥物中，針對HBV和DMD的靶點研究最為集中。此外，針對心血管疾病(如載脂蛋白和AGT)以及代謝性疾病[如PCSK9和patatin樣磷脂酶結構域蛋白3(patatin-like phospholipase domain containing3，PNPLA3)]靶點也有多個藥物正在進行臨床研究，見表3。我國小核酸藥物的靶點多集中于乙型肝炎和慢性病領域，較少涉及罕見病。

全球小核酸藥物的適應證分布廣泛，涉及遺傳性疾病、腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、代謝疾病、感染、心血管系統(tǒng)疾病等多個疾病領域，見圖5。目前上市的小核酸藥物大多集中在遺傳性疾病領域，如杜氏肌營養(yǎng)不良癥、脊髓性肌萎縮癥和遺傳性轉甲狀腺蛋白淀粉樣變性。然而，臨床在研的小核酸藥物適應證已逐漸從早期的遺傳病拓展到腫瘤、心血管疾病、代謝疾病等慢性病領域。在這一趨勢中，我國制藥企業(yè)大多將布局重心放在慢性病領域，如信達生物公司的高血壓治療藥物SGB-3908、圣因生物公司的高血脂治療藥物SGB-9768、舶望制藥公司的高血脂治療藥物BW-01、瑞博生物公司的高血脂治療藥物RBD-7022。此外，乙型肝炎也是我國制藥企業(yè)布局較為集中的領域，包括浩博醫(yī)藥公司、瑞博生物公司、恒瑞醫(yī)藥公司、舶望制藥公司、星曜坤澤公司和正大天晴公司在內(nèi)的多家企業(yè)均有相關藥物在研。

化學修飾和遞送系統(tǒng)的進步推動了小核酸藥物的發(fā)展和臨床應用。目前已上市的ASO藥物大多僅采用化學修飾，未使用特殊的遞送系統(tǒng)。eplontersen是唯一獲批上市的GalNAc-ASO偶聯(lián)藥物。多家制藥公司如Ionis公司、CiVi Biopharma公司和Novartis公司正在積極開發(fā)GalNAc-ASO偶聯(lián)藥物。其中Ionis公司的臨床進展最為迅速，已有2款產(chǎn)品進入預注冊階段、1款產(chǎn)品進入Ⅲ期臨床試驗，見表4。

GalNAc是目前小核酸藥物應用最廣泛的遞送系統(tǒng)，但僅能靶向肝臟細胞。為了實現(xiàn)肝外遞送目的，多項臨床研究開發(fā)了新型遞送系統(tǒng)，包括AOCs、POCs、外泌體和聚合物基質(zhì)等，見表5。

AOCs將小核酸藥物的靶點特異性與抗體的組織特異性相結合，協(xié)同發(fā)揮了這2種分子的優(yōu)勢[19-20]。Avidity Biosciences公司和Dyne Therapeutics公司在AOCs研發(fā)領域表現(xiàn)突出，其中Avidity Biosciences公司的強直性肌營養(yǎng)不良藥物AOC-1001已進入Ⅲ期臨床試驗階段。POCs將多肽與小核酸藥物偶聯(lián)，顯著改善了小核酸藥物的遞送、細胞攝取和生物利用度。細胞穿透肽(cell-penetrating peptides，CPP)是一類能夠有效穿過細胞膜的短肽序列，是POCs中研究最多的偶聯(lián)物之一[21-22]。進展較快的POCs已進入Ⅱ期臨床試驗階段。Sarepta Therapeutics公司的vesleteplirsen是已獲批上市的eteplirsen與CPP偶聯(lián)而成，用于治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥。PepGen公司基于其增強遞送寡核苷酸(enhanced delivery oligonucleotide，EDO)技術平臺設計的PGN-EDO51也是一種多肽-寡核苷酸偶聯(lián)物，用于治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥[23]。外泌體是內(nèi)源性的納米級細胞外囊泡，具有免疫原性低、安全性高的特點[24]。Codiak BioSciences公司研發(fā)的exoASO-STAT6已進入Ⅰ期臨床試驗，該藥物能夠選擇性遞送ASO以破壞腫瘤相關巨噬細胞(tumor-associated macrophages，TAM)中的STAT6信號傳導并誘導抗腫瘤免疫反應[25]。siG12D LODER是一種由可生物降解的聚合物基質(zhì)包裹的針對KRAS G12D突變的siRNA，臨床研究(NCT01676259)表明siG12D LODER聯(lián)合化療可延長KRAS G12D/V突變局部晚期胰腺癌患者總體生存期9.3個月[26]。

討論

目前獲批上市和處于臨床研究狀態(tài)的小核酸藥物中，ASO藥物因上市較早和成熟的商業(yè)化發(fā)展在小核酸藥物研發(fā)中的占比較高，其次為siRNA藥物。在靶點和適應證方面，上市的小核酸藥物主要集中在罕見病領域，臨床在研項目已開始向腫瘤、糖尿病、高血脂、乙型肝炎等領域拓展，但靶點已出現(xiàn)同質(zhì)化現(xiàn)象，針對HBV、載脂蛋白、PCSK9的研究較為集中。臨床分期方面，大多數(shù)小核酸藥物仍處于早期研發(fā)階段，而處于Ⅲ期臨床試驗的藥物主要以ASO和siRNA藥物為主。

歐洲和美國在小核酸藥物研發(fā)領域仍處于領先地位，以Ionis公司和Alnylam公司為代表的大型制藥企業(yè)在行業(yè)發(fā)展初期主要聚焦于致病機制明確、缺乏有效治療手段的遺傳性罕見病，通過快速驗證潛在治療靶點的有效性，借助孤兒藥(orphan)、快速通道(fast track)、加速審批(accelerated approval)、優(yōu)先審評(priority review)和突破性療法(break- through therapy)等多條特殊認定和審評途徑，實現(xiàn)了藥物的快速獲批和上市[27]。在化學修飾和遞送系統(tǒng)技術成熟后，逐步向心血管疾病及代謝疾病過渡。相比之下，我國對罕見病的研究相對較少，而更多集中在乙型肝炎和高血壓、高血脂等慢性病領域，這可能與國內(nèi)罕見病政策體系有待完善和罕見病藥物研發(fā)成本較高有關[28]。盡管我國在小核酸藥物研發(fā)方面起步較晚，但在政策扶持和科研投資增加的推動下，國內(nèi)多家企業(yè)正積極布局臨床開發(fā)。2024年瑞博生物公司和舶望制藥公司先后完成了License-out授權，將企業(yè)的專利技術、藥物候選物或研發(fā)平臺授權給國際制藥企業(yè)[29-30]，展現(xiàn)了國內(nèi)制藥企業(yè)在全球小核酸藥物研發(fā)領域中的活躍參與和貢獻，再次證明了我國核酸藥物發(fā)展的良好態(tài)勢。未來隨著國內(nèi)小核酸藥物研發(fā)能力的不斷提升，有望逐步進入突破型創(chuàng)新階段。

核酸藥物具有其他藥物所不具備的獨特優(yōu)勢，但也面臨諸多挑戰(zhàn)。其在體內(nèi)的穩(wěn)定性較差、難以穿透細胞膜、靶向性不足，因而遞送系統(tǒng)的開發(fā)一直是研發(fā)過程中需要解決的關鍵難題[31]。目前，Gal-NAc-siRNA遞送系統(tǒng)已較為成熟，已上市的6種siRNA藥物中有5種采用了GalNAc系統(tǒng)。但上市的ASO藥物大多數(shù)僅采用了結構修飾，雖然在一定程度上解決了直接遞送的難題，但大劑量給藥可能會限制其臨床應用以及增加用藥風險。首款Gal NAc-ASO藥物eplontersen的獲批以及多項GalNAc ASO藥物臨床試驗的推進標志著ASO藥物開始進入“GalNAc遞送系統(tǒng)”時代。GalNAc遞送系統(tǒng)具有高效的肝臟靶向性，在治療肝臟疾病方面表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢，但要實現(xiàn)對肝外組織/細胞的靶向遞送并達到更安全、更穩(wěn)定和更高效的遞送效果，仍然面臨巨大挑戰(zhàn)。目前多項臨床試驗對肝外遞送系統(tǒng)進行了研究，包括開發(fā)AOCs、POCs、外泌體、聚合物基質(zhì)等，但同時也面臨提高遞送效率、降低毒性和免疫原性、減少研發(fā)成本等問題[4]。

小核酸藥物作為一種新型治療方式，在罕見病和慢性病治療領域已展現(xiàn)出顯著潛力。為了充分釋放其治療潛力，需要克服一系列挑戰(zhàn)，探索新的治療靶點和拓展適應證、避免靶點同質(zhì)化對于推動小核酸藥物的發(fā)展至關重要。同時需要來自物理、生物、化學和工程學等多學科的科研人員共同努力，推動肝外遞送系統(tǒng)的發(fā)展，以解決當前遞送技術的局限性。此外，加強產(chǎn)學研的深度合作、促進基礎研究與臨床應用的緊密結合、加快藥物的臨床轉化是實現(xiàn)小核酸藥物廣泛應用的重要途徑[32]。未來，小核酸藥物有望成為具有更大應用潛力的治療手段，進一步豐富治療藥物的選擇，為患者的健康和福祉作出更大的貢獻。