中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

強制降解研究可能被納入可比性評估

當生物藥物生產(chǎn)過程發(fā)生變化時，可比性評估是必要的，以確保對藥物產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性 和 有效性 沒有不利影響。

 

可比性

●開發(fā)批次測試

●GMP 放行測試

●長期和加速穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

●擴展表征

●非臨床和臨床研究

工藝變化對降解途徑和速率的影響

 

強制降解

●制劑開發(fā)

●方法選擇

●候選藥物開發(fā)

●CQA 識別

●結(jié)構(gòu)功能關系

強制降解研究(FDS) 對藥物物質(zhì)或藥物產(chǎn)品施加應力條件，這可能超出ICH Q5C* 規(guī)定的穩(wěn)定性研究中使用的條件。

ICH 專家工作組。《生物技術(shù)：生物技術(shù)/生物產(chǎn)品穩(wěn)定性測試Q5c》。ICH 協(xié)調(diào)三方指南。1995 年。

 

關于可比性背景下強制降解研究的設計和解釋的細節(jié)有限

ICH Q5E* 明確避免規(guī)定特定的可比性策略。

建議“為確定制造工藝變化的影響，應仔細評估產(chǎn)品所有可預見的后果”，以指導可比性研究的范圍。

許多公司進行風險評估，這有助于指導可比性策略和范圍。

●制造變化的性質(zhì)

●變化影響已知產(chǎn)品質(zhì)量屬性的潛力

●可用分析技術(shù)的適用性

●開發(fā)階段

●相關臨床和非臨床數(shù)據(jù)

強制降解研究的使用在ICHQ5E 中被引用：“加速和應力穩(wěn)定性研究通常是建立降解譜和提供變更前和變更后產(chǎn)品進一步直接比較的有用工具。”

ICH 專家工作組。《生物技術(shù)/生物產(chǎn)品制造工藝變更后的可比性Q5e》。ICH 協(xié)調(diào)三方指南。2004 年。

 

行業(yè)總體實踐的代表性總結(jié)

BioPhorum 發(fā)展小組強制降解工作流(BPDG-FDWS) 于2022 年進行了一項關于強制降解研究在可比性評估中使用的基準調(diào)查。

本演示文稿是BioPhorum 強制降解工作流全體成員分享意見的綜合視圖，不應歸因于參與公司的個別立場。

每個調(diào)查問題都收到了來自至少14 家全球制藥公司的回復，這些公司規(guī)模各異，產(chǎn)品組合多樣，業(yè)務模式廣泛。所有參與公司都是BPDG-FDWS 的成員，每家公司每個問題僅限一次回復。

調(diào)查重點關注：

●影響決定使用強制降解進行可比性的因素

●強制降解研究設計

●分析表征和測試策略

●數(shù)據(jù)評估標準

●強制降解在非mAb 模式中的應用

 

強制降解研究在可比性評估中的應用流程圖

 

對變更前和變更后材料進行強制降解研究

1.制定研究方案

2.樣品加壓

3.分析表征

4.數(shù)據(jù)分析

5.研究結(jié)論：變更前和變更后材料具有可比性

○是 -> 納入提交給衛(wèi)生當局的文件中，以支持分析可比性評估。

○否 -> 可能需要額外數(shù)據(jù)（即分析、非臨床、臨床數(shù)據(jù)）。

6.確認結(jié)果并重新分析和/或酌情進行額外表征。

所有公司都使用強制降解研究來支持可比性。

然而，強制降解研究并非總是適用于或需要用于每項可比性研究。

 

影響FDS 使用的因素

連接 協(xié)作 加速™

 

支持可比性使用FDS 的考慮因素

●工藝變化的程度

○大多數(shù)公司使用基于風險的評估。

○風險等級決定是否需要FDS。

●發(fā)生變化的工藝步驟

○當藥物物質(zhì)發(fā)生變化時，產(chǎn)品可能需要在藥物產(chǎn)品上進行FDS。

●產(chǎn)品知識量

○通常，早期項目積累的數(shù)據(jù)較少。

○商業(yè)項目需要更全面的可比性，因此產(chǎn)品理解更深入。

您用于可比性評估的FDS 研究在后期階段與商業(yè)階段相比有多全面？(19 位受訪者)

 

公司何時使用FDS 支持可比性

●所有公司都在后期可比性階段使用FDS。

●早期項目需求較少，因為工藝開發(fā)的機會較少。

●早期可比性評估根據(jù)具體情況進行。

●后期階段工藝變化常見，通常需要FDS 來支持可比性。

您的公司在哪些開發(fā)階段將FDS 應用于正式的可比性研究中？(20 位受訪者)

 

強制降解研究設計

●FDS 研究分配

○FDS 的需求根據(jù)風險評估或其他因素確定。

●評估對CQA 的影響

○可能預期會發(fā)生什么變化？

○什么條件可能促使這種變化？

●審查先驗知識

○是否有可利用的數(shù)據(jù)來消除或修改條件？

○是否存在明顯的空白或需要穩(wěn)健性的數(shù)據(jù)？

●應力條件

○什么條件最適合誘導目標應力？

●建立策略

○時間點

○批次

○階段

○研究應進行多長時間以優(yōu)化可比性？

○有多少批次可用？

○材料處于哪個階段？

 

應力條件

●選擇FDS 應力條件用于DS 或DP 研究的常見考慮因素：

○最常見的條件：溫度應力(J Pharm Sci. 2020; 109(1):6-21)。

○40°C 至55°C 之間的溫度主要用于誘導降解。

○單獨的溫度應力可能不足以誘導所有目標CQA 的變化，并且可能無法提供完整的降解模型。

○根據(jù)分子，考慮額外的應力條件，例如：光照、pH 應力、氧化應力、搖晃應力。

對于典型的強制降解正式可比性研究，使用了哪些強制降解條件？(18 位受訪者)

 

應力持續(xù)時間和采樣調(diào)查結(jié)果

●應力持續(xù)時間隨應力選擇而異。

○最常見的應力（熱）持續(xù)時間通常 ≤1 個月。

○其他應力（例如pH、光和氧化應力）持續(xù)時間通常較短，≤1 周。

●時間點數(shù)量也隨應力選擇而異。

○大多數(shù)受訪者傾向于使用3 到5 個時間點。

您的研究中包含多少個時間點？(17 位受訪者)

 

批次選擇

必須在變更前和變更后材料之間建立可比性。

●3 個批次最常見，但并非總是可以實現(xiàn)。

批次選擇通常受以下因素影響：

1.材料可用性

2.開發(fā)階段

在旨在支持制造工藝可比性的強制降解研究中，通常會使用多少批次的變更前和變更后材料？請勾選所有適用項(14 位受訪者)

 

分析表征和測試

分析表征策略的總體驅(qū)動因素

●降解途徑驅(qū)動了分析表征策略中包含的檢測方法的選擇，用于可比性研究中的FDS。

●受訪者提到的可能影響分析表征策略的其他因素包括：

○項目階段

○工藝變化的性質(zhì)

○是否影響DS 或DP

○CQA 風險評估結(jié)果對產(chǎn)品質(zhì)量、安全性 和 有效性 潛在影響的評估

●其他考慮因素

○分析變異性

○測試效率

 

用于強制降解測試的分析表征

對于典型的強制降解正式可比性研究，使用哪些分析表征來評估樣品？(18 位受訪者)

這些屬性也經(jīng)常被包含。

根據(jù)影響分析表征策略的因素，可能會應用其他屬性。

 

評估標準

結(jié)果評估

●ICH Q5E 指出*：
“通常，生成變更前和變更后產(chǎn)品的質(zhì)量數(shù)據(jù)，并進行比較……將結(jié)果與預定義標準進行比較，應能客觀評估變更前和變更后產(chǎn)品是否具有可比性。”

●絕大多數(shù)受訪者沒有預定義任何定量通過/失敗接受標準用于強制降解可比性結(jié)果。

●大多數(shù)受訪者預定義了“評估標準”，其中包括降解途徑和降解速率的比較。

*ICH 專家工作組?！渡锛夹g(shù)/生物產(chǎn)品制造工藝變更后的可比性Q5e》。ICH 協(xié)調(diào)三方指南。2004 年。

強制降解正式可比性研究如何評估？(18 位受訪者)

 

結(jié)果評估和報告

●對分析數(shù)據(jù)集進行統(tǒng)計評估可以作為建立相似性的工具，但是由于數(shù)據(jù)量有限，許多可比性研究不允許進行此類評估。

●當數(shù)據(jù)集允許時，t 檢驗是受訪者報告的一種常見策略。

●當無法完成數(shù)值統(tǒng)計評估時（通常如此），一般方法包括：

○速率比較（替代數(shù)值方法）

○視覺比較或圖表

○定性和定量評估的組合

視覺圖表示例和可能的結(jié)論

●假設的SEC 數(shù)據(jù)顯示在下面的視覺圖表中。

●圖1 中顯示的結(jié)果將被視為支持可比性。

●當結(jié)果未顯示變更前和變更后材料之間存在任何有意義的差異時，該研究可被視為支持可比性。

●圖2 中顯示的結(jié)果顯示變更前和變更后材料之間存在差異，可能不支持可比性。

●應進行額外評估以了解差異，確定差異是否合理，并評估其對可比性的潛在影響。

可能的結(jié)論（當FDS 中觀察到差異時）

 

研究數(shù)據(jù)：我們是否看到差異？

●否 -> 研究支持可比性。

●是 -> 意外差異（即不同的降解速率或途徑）。

○結(jié)果確認： 排除實驗變異性或分析偽影。

■差異是由于實驗變異性

■變更后材料穩(wěn)定性更優(yōu) -> 工藝變化改善了藥物穩(wěn)定性，可能不需要進一步的理由。

■變更后材料穩(wěn)定性較差 -> FDS 不支持可比性。

■評估風險和對可比性研究的影響。

■計劃進一步工作以了解差異。

■對數(shù)據(jù)/先驗知識進行整體審查。

■差異有意義

當FDS 中觀察到差異時，總體可比性結(jié)論

●在確定可比性時，強制降解的結(jié)果應結(jié)合可比性研究的其他組成部分（如GMP 放行測試和擴展表征）的結(jié)果進行考慮。

●請記?。▉碜訯5E*）：

○“可比”不意味著相同，而是“高度相似”。

○如果能確保對安全性或有效性沒有不利影響，差異可能是可接受的。

*ICH 專家工作組?！渡锛夹g(shù)/生物產(chǎn)品制造工藝變更后的可比性Q5e》。ICH 協(xié)調(diào)三方指南。2004 年。

 

非平臺生物制劑模式的挑戰(zhàn)

●平臺生物制劑通常指mAbs (IgG1, IgG2 和IgG4)。

●非平臺生物制劑的例子：

○N-糖基化異二聚體融合蛋白

○O-和N-糖基化同二聚體融合蛋白

○帶不可裂解接頭的ADC

○帶可裂解接頭的ADC

●一般原則廣泛適用于大多數(shù)生物制劑，但需要根據(jù)模式進行FDS 特異性修改和復雜的分析（例如，測試游離藥物含量、DAR 和融合蛋白的復雜電荷變體分析）。

 

非平臺生物制劑模式的挑戰(zhàn)

●通常會執(zhí)行篩選研究以確定合適的應力條件。

●應力條件修改示例：

	mAb	融合蛋白	ADC 可裂解接頭
熱	40°-50°C 天-周*	根據(jù)Tm 調(diào)整 天-周	40°C 小時
堿和酸	pH 8-9, pH 3-4 天*	較溫和

●總的來說，受訪者承認缺乏先驗知識對非平臺生物制劑構(gòu)成挑戰(zhàn)。

《生物制藥強制降解研究的行業(yè)視角：調(diào)查結(jié)果和建議》。J Pharm Sci. 2020; 109(1):6-21。

 

結(jié)論

●強制降解研究(FDS) 被所有參與調(diào)查的公司用作可比性研究的一個組成部分。

●大多數(shù)公司在制造工藝發(fā)生重大變化時使用FDS。

●大多數(shù)公司在開發(fā)的后期階段使用FDS。

●行業(yè)調(diào)查結(jié)果旨在協(xié)助制藥公司和監(jiān)管機構(gòu)設計和解釋強制降解可比性研究。

●由于分子的多樣性以及缺乏行業(yè)經(jīng)驗和最佳實踐指南，非平臺生物制劑的FDS 仍然是一個具有挑戰(zhàn)性的過程。