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變更級別

變更內(nèi)容

研究工作

年報

變更前后原料藥的質(zhì)量（如雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等）一致

（1）簡要說明原料藥的變更情況，提供相關(guān)證明性文件（如批準(zhǔn)證明性文件、備案通過的證明性文件等）。

（2）對變更前后 1-3 批原料藥進行質(zhì)量對比研究，原料藥的雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)（如晶型、粒度等）等應(yīng)保持一致。

（注：如變更原料藥的過程控制、起始原料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、中間體內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)等，且經(jīng)評估對制劑質(zhì)量的潛在影響較小，上述研究工作也可采用原料藥供應(yīng)商提供的研究信息。）

備案

變更前后原料藥的質(zhì)量（如雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等）不一致，但變更前后制劑的質(zhì)量（如溶出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等）保持一致時

（1）簡要說明原料藥的變更情況，提供相關(guān)證明性文件。

（2）對變更前后 1-3 批原料藥進行質(zhì)量對比研究。

（3）對采用變更前和變更后原料藥制備的制劑進行全面的質(zhì)量對比研究，變更前后制劑的溶出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等應(yīng)保持一致，并符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。

（4）對采用變更后原料藥連續(xù)生產(chǎn)的 1-3 批制劑進行檢驗。

（5）對采用變更后原料藥生產(chǎn)的 1 批制劑進行加速及長期穩(wěn)定性考察，提供不少于3個月的穩(wěn)定性研究資料，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進行比較，變更后產(chǎn)品的穩(wěn)定性不低于變更前。

補充申請

原料藥的變更導(dǎo)致相關(guān)制劑的質(zhì)量（如溶出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等）不一致

（1）簡要說明原料藥的變更情況，提供相關(guān)證明性文件。

（2）對變更前后的原料藥進行質(zhì)量對比研究。

（3）對采用變更前和變更后原料藥制備的制劑進行全面的質(zhì)量對比研究，應(yīng)符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。

（4）對采用變更后多批原料藥連續(xù)生產(chǎn)的 3 批制劑進行檢驗。

（5）對采用變更后原料藥生產(chǎn)的 3 批制劑進行加速及長期穩(wěn)定性考察，提供 3-6 個月的穩(wěn)定性研究資料，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進行比較，變更后產(chǎn)品的穩(wěn)定性不低于變更前。

（6）如變更前后制劑的溶出曲線及可能影響生物利用度的關(guān)鍵質(zhì)量屬性等不一致，一般需考慮進行生物等效性研究，如申請免除生物等效性研究，需進行充分的研究和分析。

變更級別

變更內(nèi)容

研究工作

年報

原料藥的雜質(zhì)譜和關(guān)鍵理化性質(zhì)等應(yīng)保持一致

1、簡要說明原料藥的變更情況，提供相關(guān)證明性文件。

2、對變更前后的原料藥進行質(zhì)量對比研究，變更前后原

料藥的雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等應(yīng)保持一致。

（注：如變更原料藥的生產(chǎn)場地、變更生產(chǎn)批量的同時還關(guān)聯(lián)其他變更（如工藝參數(shù)、生產(chǎn)設(shè)備變更等），制劑持有人應(yīng)評估變更對原料藥和制劑質(zhì)量的影響，參考工藝變更進一步確定制劑的變更類別及相關(guān)研究工作。）

變更級別

變更內(nèi)容

研究工作

年報

經(jīng)評估制劑中原料藥的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及制劑的注冊標(biāo)準(zhǔn)無需修訂，或制劑僅為制定更嚴(yán)格的原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（如收緊限度、增加檢驗項目、變更文字描述等）

/

備案

當(dāng)原料藥的注冊標(biāo)準(zhǔn)變更已經(jīng)獲得批準(zhǔn)，制劑持有人經(jīng)評估，制劑的原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的項目（如已批準(zhǔn)的原料藥注冊標(biāo)準(zhǔn)的變更項目）如需進行相應(yīng)變更，且變更后原料藥的質(zhì)量控制水平不降低，也不影響制劑的生產(chǎn)和質(zhì)量控制

（1）說明原料藥注冊標(biāo)準(zhǔn)的變更情況，提供相關(guān)證明性文件及原料藥供應(yīng)商的檢驗報告。

（2）說明制劑的原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的變更情況，論述變更的合理性，提供變更前后的原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)和檢驗報告，如分析方法進行了變更，還需提供相關(guān)的方法學(xué)驗證資料，變更后原料藥的質(zhì)量控制水平不得降低。

（3）評估原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的變更對制劑的影響，變更后不影響制劑的生產(chǎn)和質(zhì)量控制。

備案

原料藥注冊標(biāo)準(zhǔn)的變更導(dǎo)致制劑的注冊標(biāo)準(zhǔn)變更

（1）新增檢驗項目。

（2）在原標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定范圍內(nèi)收緊限度。

（3）注冊標(biāo)準(zhǔn)中文字描述的變更，此類變更不應(yīng)涉及檢驗方法、 限度等的變更。

（1）說明具體變更情況和原因，提供變更后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 

（2）對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更合理性進行研究。 

若涉及限度修訂，需對一定批次樣品（建議含近效期樣品）批分析結(jié)果進行匯總，為限度修訂提供依據(jù)。另外，需考察在原定的有效期內(nèi)，藥品是否符合修訂后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。

如涉及增加檢驗項目，需對檢驗方法進行方法學(xué)研究（包括方法的選擇、驗證）、提供限度擬定依據(jù)。需對一定批次樣品（建議含近效期樣品）批分析結(jié)果進行匯總，以考察在原定的有效期內(nèi)，藥品是否符合修訂后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。

（3）按變更后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對三批樣品進行檢驗，應(yīng)符合規(guī)定。

補充申請

（1）變更檢驗方法。

（2）放寬控制限度。

（3）刪除注冊標(biāo)準(zhǔn)中的任何項目。

（1）說明具體變更情況和原因，提供變更后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

（2）對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更合理性進行研究。

如涉及檢驗方法改變，需對新方法進行方法學(xué)研究驗證并應(yīng)與變更前方法進行比較，確保方法變更不引起藥品質(zhì)量控制水平的降低。

另外，需對一定批次樣品（建議含近效期樣品）批分析結(jié)果進行匯總，以考察在原定的有效期內(nèi)，藥品是否符合修訂后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。

如涉及刪除標(biāo)準(zhǔn)中任何內(nèi)容，需結(jié)合藥品生產(chǎn)過程控制、藥品研發(fā)過程及藥品性質(zhì)等綜合分析和證明該項變更不會引起藥品質(zhì)量控制水平的降低。

如涉及放寬控制限度，需進行詳實的研究，必要時需要有關(guān)安全性和/或有效性試驗資料或文獻資料的支持。限度變更還需基于一定批次樣品的檢測數(shù)據(jù)并符合相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則。

（3）按變更后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對三批樣品進行檢驗，應(yīng)符合規(guī)定。

變更級別

變更內(nèi)容

研究工作

年報

如原料藥不存在產(chǎn)品質(zhì)量問題，且經(jīng)制劑持有人評估認為原料藥的變更不太可能影響制劑的質(zhì)量，制劑持有人可在年報中報告。

/

評估后申報

如因產(chǎn)品質(zhì)量問題（如原批準(zhǔn)的貯藏條件下和/或有效期內(nèi)產(chǎn)品不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求等），原料藥變更了貯藏條件和有效期

建議制劑持有人對變更前后的制劑進行全面的質(zhì)量對比研究，必要時進行穩(wěn)定性考察，結(jié)合研究結(jié)果評估是否進行年報、備案或提出補充申請。

變更級別

變更內(nèi)容

研究工作

年報

當(dāng)原料藥的包裝材料和容器發(fā)生變更時，不引起其他變更

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評估后申報

如該變更可能引發(fā)其他的變更

制劑持有人應(yīng)進行相應(yīng)的研究和評估，并根據(jù)評估結(jié)果進行年報、備案或補充申請。

變更級別

變更內(nèi)容

研究工作

補充申請

變更后的原料藥為I，或者當(dāng)原料藥供應(yīng)商的變更導(dǎo)致相關(guān)制劑的質(zhì)量（如溶出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等）不一致

（1）說明變更的具體情況和原因。

（2）提供變更前后原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

（3）對變更前后的原料藥進行全面的質(zhì)量對比研究。

（4）對采用變更前和變更后原料藥制備的制劑進行全

面的質(zhì)量對比研究，應(yīng)符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。

（5）對采用變更后多批原料藥連續(xù)生產(chǎn)的3批制劑進行檢驗，應(yīng)符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。

（6）對采用變更后原料藥生產(chǎn)的3批制劑進行加速及長期穩(wěn)定性考察，申請時提供3-6個月的穩(wěn)定性研究資料，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進行比較，變更后產(chǎn)品的穩(wěn)定性不低于變更前。

（7）如變更前后制劑的溶出曲線、可能影響生物利用度的關(guān)鍵質(zhì)量屬性等不一致，一般需考慮進行生物等效性研究，如申請免除生物等效性研究，需進行充分的研究和分析。

備案

變更后的原料藥為A，且當(dāng)變更前后原料藥的質(zhì)量（如雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等）不一致，但變更前后制劑的質(zhì)量（如溶出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等）保持一致時

（1）說明變更的具體情況和原因。

（2）提供變更前后原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

（3）對變更前后 1-3 批原料藥進行全面的質(zhì)量對比研究。

（4）對采用變更前和變更后原料藥制備的制劑進行質(zhì)量對比研究，變更前后制劑的溶出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)應(yīng)保持一致，并符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。

（5）對采用變更后原料藥連續(xù)生產(chǎn)的 3 批制劑進行檢驗，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。對于多規(guī)格且處方工藝相同的制劑，可選擇對原料藥的變更最敏感的規(guī)格進行研究，其余規(guī)格可適當(dāng)減少研究批次，一般來說對低劑量藥物使用最低規(guī)格，其它藥物使用最高規(guī)格，應(yīng)提供充分的選擇依據(jù)。復(fù)雜劑型因風(fēng)險相對較大，不建議減少批次。

（6）對采用變更后原料藥生產(chǎn)的3 批制劑進行加速及長期穩(wěn)定性考察，申請時提供3-6 個月的穩(wěn)定性研究資料，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進行比較，變更后產(chǎn)品的穩(wěn)定性不低于變更前。

備案

變更后的原料藥為A，且當(dāng)變更前后原料藥的質(zhì)量（如雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等）保持一致時

（1）說明變更的具體情況和原因。

（2）提供變更前后原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

（3）對變更前后1-3 批原料藥進行全面的質(zhì)量對比研究，原料藥的雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)（如晶型、粒度等）等應(yīng)保持一致。

（4）對采用變更前和變更后原料藥制備的1-3批制劑進行質(zhì)量對比研究，變更前后制劑的溶出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)應(yīng)保持一致，并符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。

（5）對采用變更后原料藥生產(chǎn)的1 批制劑進行檢驗，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。

（6）對采用變更后原料藥生產(chǎn)的1 批制劑進行加速及長期穩(wěn)定性考察，申請時提供不少于3 個月的穩(wěn)定性研究資料，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進行比較，變更后產(chǎn)品的穩(wěn)定性不低于變更前。