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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2025-07-15 10:30
1. 技術(shù)原理與材料特性
1.1 可降解材料的類型與選擇
可降解封堵器的研發(fā)與應(yīng)用是結(jié)構(gòu)性心臟病介入治療領(lǐng)域的一項(xiàng)重大革新，其核心在于材料的選擇與優(yōu)化。目前，應(yīng)用于可降解封堵器的材料主要為生物醫(yī)用高分子材料，這些材料在體內(nèi)特定環(huán)境下能夠逐漸降解并被人體吸收或排出。在眾多可降解材料中，聚對(duì)二氧環(huán)己酮（Polydioxanone, PDO）和聚左旋乳酸（Poly-L-lactic acid, PLLA）是目前研究和應(yīng)用最為廣泛的兩種材料。PDO具有良好的生物相容性和機(jī)械性能，其降解周期通常在6-12個(gè)月，能夠滿足封堵器在完成封堵功能后逐步降解的需求。PLLA同樣具有良好的生物相容性，但其降解周期相對(duì)較長(zhǎng)，通常需要24個(gè)月甚至更長(zhǎng)時(shí)間才能完全降解。因此，在實(shí)際應(yīng)用中，研發(fā)人員常常將PDO和PLLA結(jié)合使用，或者對(duì)材料進(jìn)行改性，以期平衡封堵器的降解速度與內(nèi)皮化速度，確保在封堵器完全降解之前，自體組織能夠完全修復(fù)缺損部位。樂普醫(yī)療的MemoSorb®全降解封堵器就采用了PLLA和PDO的組合，旨在平衡封堵器的降解速度和內(nèi)皮化速度。
除了PDO和PLLA，其他可降解高分子材料也在研究中，如聚乳酸-羥基乙酸共聚物（Polylactic-co-glycolic acid, PLGA）、聚己內(nèi)酯（Polycaprolactone, PCL）以及Ⅰ型膠原（ICL）等。PLGA是由PLA和PGA聚合而成的一種非定型共聚物，其降解速率可以通過調(diào)節(jié)兩種單體的比例來控制，但其酸性降解產(chǎn)物可能引起炎性反應(yīng)。PCL是一種半結(jié)晶線性聚酯，降解速度相對(duì)較慢，降解周期為2至3年，其降解產(chǎn)物無毒、酸性較低。ICL作為阻流膜被用于多種封堵器，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明其能加速內(nèi)皮化過程，且免疫反應(yīng)更低。聚（4-羥基丁酸酯）（P4HB）也因其高抗拉強(qiáng)度和出色的彈性而受到關(guān)注，其降解產(chǎn)物4-羥基丁酸酯存在于許多正常組織中，最終以水和二氧化碳的形式排出體外。在金屬合金方面，可降解生物醫(yī)用鎂合金是另一類重要的可降解材料，其降解產(chǎn)物對(duì)人體無害，且具有一定的機(jī)械強(qiáng)度。材料的選擇需要綜合考慮封堵器的機(jī)械性能（如足夠的強(qiáng)度承受心臟動(dòng)態(tài)壓力、良好的彈性和柔韌性）、降解速率（需與心臟組織愈合速度相匹配）、生物相容性（避免不良免疫反應(yīng)或炎癥）以及制造和滅菌流程的適應(yīng)性。一個(gè)重要的考量是材料的顯影性，由于可降解材料在X射線下通常不顯影，一些產(chǎn)品通過在封堵器上添加顯影標(biāo)記點(diǎn)（如鉑環(huán)）來實(shí)現(xiàn)術(shù)中可視化。
下表總結(jié)了可降解封堵器中常用的幾種高分子材料及其特性：
1.2 材料的降解機(jī)制與代謝過程
可降解封堵器材料的降解機(jī)制主要是通過水解作用實(shí)現(xiàn)的，這是一個(gè)復(fù)雜的物理化學(xué)和生物學(xué)過程。在人體內(nèi)水環(huán)境的作用下，高分子材料的主鏈發(fā)生斷裂，分子量逐漸降低，最終分解為小分子產(chǎn)物，如乳酸、羥基乙酸、二氧化碳和水等，這些產(chǎn)物可以通過人體的正常代謝途徑排出體外。以聚乳酸（PLLA）為例，其降解過程通常分為幾個(gè)階段。在植入人體后，高分子聚合物開始吸收周圍組織的水分，發(fā)生水合作用。聚合物鏈中的酯鍵在水的作用下發(fā)生斷裂，導(dǎo)致高分子解聚合，表現(xiàn)為分子量的逐漸減少，這是降解的主要化學(xué)過程。隨著分子量的降低和聚合物結(jié)構(gòu)的破壞，材料的宏觀形態(tài)開始喪失，植入物的黏合力下降，并逐漸碎片化為低分子量的聚合物。這一階段，由于連接晶體片段的無定型肽鏈的斷裂，材料的徑向強(qiáng)度會(huì)降低，出現(xiàn)裂縫和結(jié)構(gòu)不連續(xù)。聚合物鏈充分水解成能夠溶于水的小微粒，這些小微粒具有親水性，從而被機(jī)體吸收或進(jìn)一步代謝。PLLA的降解產(chǎn)物乳酸會(huì)進(jìn)入檸檬酸循環(huán)（三羧酸循環(huán)），最終轉(zhuǎn)化為二氧化碳和水，通過呼吸和泌尿系統(tǒng)排出體外。
聚對(duì)二氧環(huán)己酮（PDO）的降解機(jī)制也類似，其在體內(nèi)緩慢完全分解為水和二氧化碳，且產(chǎn)生的酸性產(chǎn)物較少，因此引發(fā)的炎癥反應(yīng)相對(duì)較弱。PDO的降解主要通過非酶促水解進(jìn)行，水分子滲透到材料內(nèi)部，攻擊無定形區(qū)的酯鍵，導(dǎo)致分子鏈斷裂。其降解產(chǎn)物大部分從呼吸道排出，少量從尿液及糞便中排出。聚己內(nèi)酯（PCL）的降解機(jī)制也是水解，但其降解速度相對(duì)較慢，降解周期為2至3年，其降解產(chǎn)物同樣無毒且酸性較低。材料的降解過程受到多種因素的影響，包括材料本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)、分子量、結(jié)晶度、孔隙度、尺寸形態(tài)以及植入部位的外部環(huán)境（如pH值、酶活性等）。理想的降解速率應(yīng)與心臟組織的修復(fù)和內(nèi)皮化速度相匹配，過早降解可能導(dǎo)致封堵失敗，而過慢降解則可能增加長(zhǎng)期并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。樂普醫(yī)療的MemoSorb®系列可降解封堵器，其降解周期設(shè)計(jì)為在植入人體后的1-6個(gè)月內(nèi)實(shí)現(xiàn)有效封堵，6-12個(gè)月基本完成“臨時(shí)橋梁”的作用，逐步降解成二氧化碳和水，實(shí)現(xiàn)自體組織的永久封堵。
1.3 材料的生物相容性與組織反應(yīng)
生物相容性是評(píng)價(jià)可降解封堵器材料是否適用于臨床的關(guān)鍵指標(biāo)，它指的是材料與人體組織、血液及免疫系統(tǒng)之間的相互作用，理想情況下應(yīng)不引起或僅引起輕微且可控的不良反應(yīng)?？山到獠牧显谥踩氤跗冢瑱C(jī)體通常會(huì)將其識(shí)別為異物，并啟動(dòng)一系列生理反應(yīng)。首先是炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為炎性細(xì)胞（如中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）在植入部位的浸潤(rùn)。纖維組織增生，形成一層纖維囊壁將植入物包裹，這是生物體對(duì)異物材料較溫和的反應(yīng)形式。纖維囊壁的形成程度和持續(xù)時(shí)間與材料的自身性質(zhì)密切相關(guān)，能較好地反映材料的生物相容性。PLLA植入機(jī)體后，初始分子量會(huì)減少，6個(gè)月左右徑向支撐力降低，12個(gè)月左右大體結(jié)構(gòu)喪失，24個(gè)月左右完全吸收，期間伴隨著無定形肽鏈的降解和晶體逐漸碎片化。由于晶體是導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的主要因素，伴隨著晶體逐漸碎片化，炎癥反應(yīng)也會(huì)逐漸降低。
研究表明，通過表面改性技術(shù)可以改善可降解材料的生物相容性并促進(jìn)內(nèi)皮化。在PLLA或PPDO封堵器表面通過等離子體處理和硅烷偶聯(lián)劑修飾后，再接枝殼聚糖、明膠、海藻酸鈉、透明質(zhì)酸或多肽等生物相容性大分子，可以顯著降低材料表面的水接觸角，并提高細(xì)胞的相容性，促進(jìn)細(xì)胞在材料表面的生長(zhǎng)和增殖。聚對(duì)二氧環(huán)己酮（PDO）與鎳鈦合金相比，在大鼠皮下植入模型中表現(xiàn)出顯著減輕的炎癥和纖維化反應(yīng)，同時(shí)改善了內(nèi)皮化情況。PDO能夠通過SYK介導(dǎo)的下游PI3K/Akt通路激活促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和黏附，同時(shí)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化，抑制促炎表型并增強(qiáng)促修復(fù)細(xì)胞因子的分泌，從而減輕炎癥介質(zhì)表達(dá)。Ⅰ型膠原（ICL）作為阻流膜時(shí)，與聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯（PET）阻流膜相比，其免疫反應(yīng)更低，并能實(shí)現(xiàn)更快的封堵和內(nèi)皮化。良好的生物相容性意味著材料在降解過程中引起的炎癥反應(yīng)輕微且可控，并能促進(jìn)自體組織的修復(fù)和再生，最終實(shí)現(xiàn)“介入無植入”的目標(biāo)。對(duì)可降解封堵器生物相容性的評(píng)估通常包括體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)、體外溶血試驗(yàn)、急性全身毒性試驗(yàn)以及動(dòng)物體內(nèi)的植入實(shí)驗(yàn)等。
1.4 封堵器的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)與技術(shù)原理
可降解封堵器的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)旨在實(shí)現(xiàn)有效的即刻封堵，并為自體組織修復(fù)提供臨時(shí)的“橋梁”作用，同時(shí)在完成使命后能夠安全降解。其技術(shù)原理與傳統(tǒng)金屬封堵器類似，即通過導(dǎo)管將封堵器輸送至心臟缺損部位，然后釋放并展開，利用封堵器的特殊結(jié)構(gòu)（通常是雙盤狀或類似設(shè)計(jì)）卡在缺損的兩側(cè)，阻斷異常血流。由于可降解材料在機(jī)械性能（如彈性、形狀記憶性）方面通常不如鎳鈦合金等金屬材料，因此其結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)需要更具創(chuàng)新性以彌補(bǔ)這些不足。樂普醫(yī)療的MemoSorb®全降解封堵器采用了獨(dú)特的成型線設(shè)計(jì)，解決了可吸收材料彈性差、封堵器難以塑形的問題。該封堵器鎖定后形態(tài)不發(fā)生改變，盤面始終保持盤狀貼合在室間隔上，既防止脫落又利于內(nèi)皮化。
針對(duì)不同類型的缺損，可降解封堵器的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)也會(huì)有所側(cè)重。適用于室間隔缺損（VSD）的全降解封堵器，其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)可能包括：對(duì)稱寬邊設(shè)計(jì)，以利于貼壁和防止脫落；專利成型鎖定設(shè)計(jì)，保證釋放后“工”字形結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，順應(yīng)心臟結(jié)構(gòu)運(yùn)動(dòng)；骨架采用密網(wǎng)編織，利于細(xì)胞生長(zhǎng)和攀爬；以及內(nèi)凹式單鉚設(shè)計(jì)，使左盤更平整，右盤內(nèi)凹，以減少器械相關(guān)血栓形成并利于內(nèi)皮化進(jìn)程。對(duì)于卵圓孔未閉（PFO）封堵器，其設(shè)計(jì)也需要考慮PFO的特殊解剖結(jié)構(gòu)，如長(zhǎng)隧道型缺損或合并房間隔膨出瘤等情況。鎖邊及成型鎖定設(shè)計(jì)能夠保證植入后不受隔瓣運(yùn)動(dòng)影響，支撐穩(wěn)定，不易脫落移位；盤面內(nèi)凹雙扣設(shè)計(jì)能夠穩(wěn)定夾合原發(fā)隔和繼發(fā)隔，使盤面良好貼合房間隔；雙盤加腰部三層阻流膜的設(shè)置，則能對(duì)PFO隧道形成有效封堵，減少殘余分流。一些專利文獻(xiàn)中也描述了可降解封堵器的具體結(jié)構(gòu)，封堵器的第一網(wǎng)狀盤可以是連續(xù)的網(wǎng)狀表面，網(wǎng)線之間閉合，使得盤面光滑無突起，有利于封堵器的形狀恢復(fù)和支撐，并加速表面內(nèi)皮化。第二網(wǎng)狀盤的內(nèi)網(wǎng)狀表面可以向連接件方向凹陷，這種凹陷的網(wǎng)狀表面可以使封堵器在釋放后具有更好的彈性恢復(fù)，從而穩(wěn)定地封堵缺損。這些創(chuàng)新的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)旨在確?？山到夥舛缕髟谔峁┳銐蛑瘟头舛滦Ч耐瑫r(shí)，最大限度地減少對(duì)周圍組織的刺激，并促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的覆蓋和組織的修復(fù)。
2. 臨床應(yīng)用與效果
2.1 手術(shù)適應(yīng)癥與禁忌癥
可降解封堵器的臨床應(yīng)用首先需要嚴(yán)格把握手術(shù)適應(yīng)癥和禁忌癥。根據(jù)《生物可降解卵圓孔未閉封堵器臨床應(yīng)用路徑中國(guó)專家共識(shí)》的解讀，生物可降解PFO封堵器的適應(yīng)癥主要包括年齡在16至60歲之間，確診為PFO相關(guān)卒中，且通過PASCAL分類系統(tǒng)判定PFO與卒中很可能或可能有關(guān)的患者。對(duì)于鎳等金屬過敏的患者，可降解封堵器提供了一個(gè)理想的選擇。該共識(shí)明確了10類適合使用生物可降解封堵器的人群。禁忌癥方面，則包括明確非PFO相關(guān)原因的腦栓塞，以及存在抗血小板或抗凝治療禁忌等情況?？傮w而言，可降解封堵器的適應(yīng)癥和禁忌癥與傳統(tǒng)的鎳鈦合金封堵器相似，但在手術(shù)操作中，需要特別關(guān)注解剖結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性。
對(duì)于房間隔缺損（ASD）的治療，可降解封堵器同樣展現(xiàn)出應(yīng)用潛力。一項(xiàng)針對(duì)MemoSorb®生物可降解ASD封堵器的臨床研究，納入了全國(guó)10家臨床中心的230例患者，旨在評(píng)估其用于房間隔缺損封堵治療的有效性和安全性。這表明ASD是可降解封堵器的重要應(yīng)用領(lǐng)域之一。在室間隔缺損（VSD）的治療方面，可降解封堵器也被寄予厚望，特別是在解決VSD封堵可能導(dǎo)致的傳導(dǎo)阻滯問題方面。秦永文教授指出，可降解封堵器可以應(yīng)用于室間隔缺損、房間隔缺損、PFO、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（PDA）以及部分肺動(dòng)靜脈瘺等多種先天性心臟病的治療。對(duì)于特定情況，如PFO合并大型膨出瘤，可降解PFO封堵器也顯示出良好的應(yīng)用效果。對(duì)于解剖結(jié)構(gòu)特別復(fù)雜的病例，如長(zhǎng)隧道型的PFO或缺損過大（高流量分流）的情況，選擇可降解封堵器時(shí)需要更加謹(jǐn)慎，可能需要先用球囊測(cè)量缺損大小，或先用鎳鈦封堵器模擬測(cè)試，以確保可降解封堵器能穩(wěn)定就位，避免釋放后脫落。對(duì)于合并膨出瘤的病例，建議選擇稍大一些的封堵器，以更好地覆蓋瘤體。
2.2 手術(shù)操作流程與要點(diǎn)
可降解封堵器的手術(shù)操作流程與傳統(tǒng)金屬封堵器類似，均屬于微創(chuàng)介入治療，但因其材料特性和設(shè)計(jì)上的差異，在具體操作步驟和注意事項(xiàng)上有所不同。手術(shù)通常在局部麻醉或全身麻醉下進(jìn)行，經(jīng)股靜脈入路，在經(jīng)胸心臟超聲（TTE）、經(jīng)食道超聲（TEE）或心腔內(nèi)超聲（ICE）以及數(shù)字減影血管造影（DSA）的引導(dǎo)下完成。以房間隔缺損（ASD）封堵術(shù)為例，規(guī)范化的操作流程至關(guān)重要。術(shù)前需要通過超聲多切面（如四腔心、雙房心、主動(dòng)脈短軸）對(duì)缺損部位進(jìn)行充分評(píng)估，明確缺損的大小、位置、邊緣情況等。術(shù)中首先建立軌道，將導(dǎo)絲通過缺損送入左心房，然后沿導(dǎo)絲送入輸送鞘管。
封堵器的釋放過程是手術(shù)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。以某款可降解ASD封堵器為例，其釋放遵循“一貼、二扣、三鎖、四剪、五撤”的“5S”標(biāo)準(zhǔn)化操作步驟，并強(qiáng)調(diào)“輕推慢鎖”的操作手法。具體而言，首先在DSA或超聲引導(dǎo)下，將左心房側(cè)的盤面推出鞘管，并通過牽拉成型線使其成型，然后將左盤和輸送系統(tǒng)整體后撤，使其貼緊房間隔左房側(cè)。接著，后撤鞘管，同時(shí)前抵推送鋼纜，釋放右心房側(cè)的盤面。在超聲下確認(rèn)封堵器雙盤騎跨于房間隔兩側(cè)，位置穩(wěn)定后，進(jìn)行成型鎖定操作，即前頂鋼纜，同時(shí)固定鞘管，牽拉成型線進(jìn)行鎖定。鎖定后，超聲下可見封堵器位置正確，盤面平整。部分封堵器設(shè)計(jì)可能需要進(jìn)行二次鎖定以確保穩(wěn)定性。鎖定完成后，需進(jìn)行牽拉試驗(yàn)，輕輕牽拉鋼纜，觀察封堵器形態(tài)是否穩(wěn)定，有無發(fā)生形變或位移。最后，在確認(rèn)封堵器形態(tài)良好、無殘余分流、對(duì)周圍結(jié)構(gòu)（如瓣膜）無影響后，逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)鋼纜，釋放封堵器。整個(gè)操作過程中，術(shù)者需與超聲醫(yī)生緊密配合，熟練掌握超聲影像的判讀能力。對(duì)于復(fù)雜病例，如合并膨出瘤或長(zhǎng)隧道型缺損，操作難度會(huì)增加，需要術(shù)者具備更豐富的經(jīng)驗(yàn)和更精細(xì)的操作技巧。
2.3 臨床療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)與方法
可降解封堵器的臨床療效評(píng)估是一個(gè)綜合性的過程，涉及即刻效果、短期隨訪和長(zhǎng)期隨訪，評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)和方法也日趨規(guī)范。根據(jù)《中國(guó)生物可降解卵圓孔未閉封堵器臨床操作專家建議》，明確規(guī)范了植入操作規(guī)范及術(shù)后評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，旨在全方位提升手術(shù)安全性及長(zhǎng)期療效。療效評(píng)估的核心指標(biāo)通常包括封堵成功率、殘余分流情況、并發(fā)癥發(fā)生率以及封堵器的降解情況等。即刻療效評(píng)估主要在術(shù)中完成，通過超聲心動(dòng)圖（TTE、TEE或ICE）和DSA多切面觀察封堵器的形態(tài)、位置是否良好，是否緊密貼合缺損邊緣，有無殘余分流，以及對(duì)周圍心臟結(jié)構(gòu)（如瓣膜、腔靜脈、肺靜脈等）有無壓迫或影響。牽拉試驗(yàn)也是評(píng)估封堵器穩(wěn)定性的重要手段。
短期和長(zhǎng)期隨訪對(duì)于評(píng)估可降解封堵器的最終療效至關(guān)重要。隨訪內(nèi)容通常包括臨床癥狀的改善情況（如PFO相關(guān)卒中患者的神經(jīng)功能恢復(fù)、偏頭痛癥狀的緩解等）、心電圖檢查（監(jiān)測(cè)心律失常，特別是房室傳導(dǎo)阻滯的發(fā)生情況）、以及超聲心動(dòng)圖檢查。超聲心動(dòng)圖在隨訪中扮演核心角色，用于評(píng)估封堵器的位置、形態(tài)穩(wěn)定性，有無殘余分流及其程度，封堵器表面內(nèi)皮化的進(jìn)展，以及封堵器材料的降解過程。MemoSorb®生物可降解ASD封堵器的臨床研究對(duì)患者術(shù)后6個(gè)月和12個(gè)月進(jìn)行了隨訪，評(píng)估結(jié)果顯示其封堵效果非劣于已上市的金屬ASD封堵器產(chǎn)品，且安全性良好，心律失常發(fā)生率少于對(duì)照組，并在6-12個(gè)月進(jìn)一步降低，對(duì)瓣膜功能無明顯影響。更重要的是，超聲隨訪評(píng)估顯示，該可降解ASD封堵器的降解周期與體內(nèi)組織修復(fù)周期相吻合，在組織包裹并完成封堵需求后，逐步降解，最終在12個(gè)月內(nèi)基本降解完全。這種降解與組織修復(fù)的匹配性是評(píng)估可降解封堵器長(zhǎng)期療效和安全性的關(guān)鍵。對(duì)于PFO封堵術(shù)，術(shù)后管理及減少術(shù)后再發(fā)卒中也是療效評(píng)估的重要方面。
2.4 并發(fā)癥及其處理
盡管可降解封堵器旨在減少傳統(tǒng)金屬封堵器的一些遠(yuǎn)期并發(fā)癥，但在臨床應(yīng)用過程中仍可能出現(xiàn)一些并發(fā)癥，需要及時(shí)識(shí)別和處理。根據(jù)《生物可降解卵圓孔未閉封堵器臨床應(yīng)用路徑中國(guó)專家共識(shí)》的解讀，該共識(shí)不僅提供了標(biāo)準(zhǔn)操作流程，更重點(diǎn)解決了“偏差處理”，例如雙盤均位于左房時(shí)如何調(diào)整、未能成功鎖定時(shí)如何補(bǔ)救等。封堵器脫落是一種嚴(yán)重的并發(fā)癥，一旦發(fā)生，需要使用圈套器等工具緊急回收，這對(duì)術(shù)者的應(yīng)急處理能力提出了較高要求。共識(shí)中詳細(xì)提供了各類并發(fā)癥的解決方案，這也是其區(qū)別于傳統(tǒng)封堵器指南的一大特色。
與傳統(tǒng)金屬封堵器相比，可降解封堵器在并發(fā)癥方面展現(xiàn)出一些潛在優(yōu)勢(shì)?？山到夥舛缕骺梢员苊饨饘俜舛缕骺赡軐?dǎo)致的機(jī)械磨損，如磨破主動(dòng)脈或心房壁的嚴(yán)重并發(fā)癥。由于最終會(huì)完全降解，可降解封堵器降低了感染性心內(nèi)膜炎的長(zhǎng)期預(yù)防需求，減少了心律失常（特別是后期傳導(dǎo)阻滯）的發(fā)生率，并杜絕了鎳過敏的風(fēng)險(xiǎn)。可降解封堵器不影響后續(xù)可能的房顫消融等介入治療，保持了組織的彈性，尤其適合兒童患者的終身使用?？山到夥舛缕鞅旧硪泊嬖谝恍┨赜械幕蛉孕桕P(guān)注的問題。由于可降解材料的剛性相對(duì)較差，選擇封堵器尺寸時(shí)可能需要偏大，未來需要研制剛性更強(qiáng)的降解材料?？山到夥舛缕鞯妮斔颓使芸赡芟鄬?duì)較粗，這對(duì)于年齡較小、血管較細(xì)的患者可能構(gòu)成挑戰(zhàn)。植入操作主要依靠超聲引導(dǎo)，對(duì)術(shù)者的技術(shù)要求較高，操作需程序化。如果因測(cè)量不準(zhǔn)需要更換封堵器，則需重復(fù)操作。盡管前期研究顯示可降解封堵器在頭痛癥狀改善方面可能更具優(yōu)勢(shì)，心律失常發(fā)生率相對(duì)較少，但仍需大規(guī)模、長(zhǎng)期的臨床數(shù)據(jù)來進(jìn)一步驗(yàn)證。對(duì)于室間隔缺損（VSD）封堵，瓣膜反流是另一個(gè)需要關(guān)注的并發(fā)癥，選擇合適的VSD類型（如膜周或嵴內(nèi)）進(jìn)行封堵有助于減少此類風(fēng)險(xiǎn)。封堵器相關(guān)血栓（DRT）也是可降解PFO封堵器術(shù)后需要關(guān)注的并發(fā)癥之一，規(guī)范的術(shù)后抗凝或抗血小板治療對(duì)于預(yù)防DRT至關(guān)重要。
下表總結(jié)了可降解封堵器可能出現(xiàn)的并發(fā)癥及其處理原則：
2.5 典型病例與長(zhǎng)期隨訪結(jié)果
可降解封堵器的臨床應(yīng)用已積累了一定的病例經(jīng)驗(yàn)，并獲得了部分中期至長(zhǎng)期的隨訪數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)對(duì)于評(píng)估其安全性和有效性至關(guān)重要。復(fù)旦大學(xué)丁建東教授與廣東省人民醫(yī)院張智偉教授等人聯(lián)合研發(fā)的PLLA材料ASD封堵器，在仔豬ASD模型中成功植入44個(gè)封堵器，36個(gè)月后PLLA-ASD封堵器幾乎完全降解，無任何并發(fā)癥。該封堵器在一名4歲男孩身上完成了首次臨床植入，兩年的隨訪結(jié)果初步表明這種新一代完全生物降解的合成聚合物封堵器是安全可行的。這項(xiàng)研究為可降解ASD封堵器的臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)，并已進(jìn)入多中心臨床試驗(yàn)階段。
針對(duì)樂普心泰醫(yī)療的MemoSorb®系列可降解封堵器，已有較為豐富的臨床數(shù)據(jù)和隨訪結(jié)果。MemoSorb®生物可降解ASD封堵器的一項(xiàng)前瞻性、多中心臨床研究，對(duì)230名繼發(fā)孔型房間隔缺損患者進(jìn)行了為期12個(gè)月的隨訪，結(jié)果顯示可降解ASD封堵器的封堵成功率非劣于已上市金屬ASD封堵器，且植入可降解ASD封堵器的患者心律失常發(fā)生率較低，并在6-12個(gè)月進(jìn)一步降低。超聲隨訪結(jié)果顯示，可降解ASD封堵器在被組織包裹完成封堵任務(wù)后逐漸開始降解，降解周期吻合體內(nèi)組織修復(fù)周期且與組織生長(zhǎng)速率相匹配，不僅房間隔完成再造，還不影響未來房間隔介入治療路徑。一項(xiàng)針對(duì)新型全生物可吸收VSD封堵器的首次人體經(jīng)驗(yàn)研究，對(duì)30名成功植入該封堵器的膜周部VSD（Pm-VSD）患者進(jìn)行了為期3年的隨訪，結(jié)果顯示封堵器逐漸減小并在隨訪期間最終在超聲心動(dòng)圖掃描下不可見，心肌變形參數(shù)與健康對(duì)照組相比無顯著差異。另一項(xiàng)關(guān)于Pansy®生物可降解封堵器（PDO制成）治療PFO的遠(yuǎn)期療效研究，對(duì)15例患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)36個(gè)月的隨訪，結(jié)果顯示手術(shù)技術(shù)成功率為100%，在36個(gè)月隨訪時(shí)，13例患者實(shí)現(xiàn)完全封堵，未發(fā)生與封堵器相關(guān)的并發(fā)癥。也有研究提示，如AbsnowTM可降解ASD封堵器的3年隨訪結(jié)果顯示，盡管安全性可接受，但殘余分流發(fā)生率較高，影響了其療效，提示其長(zhǎng)期安全性和有效性仍需更大規(guī)模研究驗(yàn)證。
3. 市場(chǎng)現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢(shì)
3.1 全球及中國(guó)市場(chǎng)概況與規(guī)模
全球可降解封堵器市場(chǎng)正處于快速發(fā)展階段，其增長(zhǎng)主要受到多種因素的驅(qū)動(dòng)，包括卵圓孔未閉（PFO）等心臟缺陷患病率的上升、微創(chuàng)手術(shù)接受度的提高、以及患者對(duì)可降解材料優(yōu)勢(shì)認(rèn)知度的提升。根據(jù)市場(chǎng)分析，全球可降解PFO封堵器市場(chǎng)預(yù)計(jì)在未來十年內(nèi)將迅速擴(kuò)張。另一項(xiàng)針對(duì)更廣泛的心臟缺陷封堵器市場(chǎng)（包括可降解和不可降解類型）的分析估計(jì)，2024年市場(chǎng)規(guī)模為18.5億美元，預(yù)計(jì)到2033年將達(dá)到34.5億美元，2026年至2033年的復(fù)合年增長(zhǎng)率為7.5%。這表明整個(gè)心臟封堵器市場(chǎng)，特別是可降解細(xì)分市場(chǎng)，具有顯著的增長(zhǎng)潛力。推動(dòng)市場(chǎng)增長(zhǎng)的關(guān)鍵因素包括技術(shù)進(jìn)步、公眾意識(shí)的提高以及有利的報(bào)銷政策。PFO缺陷通常無癥狀，但可能導(dǎo)致中風(fēng)等嚴(yán)重并發(fā)癥，其數(shù)量的增加是市場(chǎng)需求的主要驅(qū)動(dòng)力。采用可降解PFO封堵器的微創(chuàng)手術(shù)因其創(chuàng)傷小、恢復(fù)快和改善患者預(yù)后而廣受歡迎。
從區(qū)域市場(chǎng)來看，北美地區(qū)目前是可降解PFO封堵器的最大市場(chǎng)，這主要?dú)w因于該地區(qū)PFO缺陷的高患病率和先進(jìn)的醫(yī)療基礎(chǔ)設(shè)施。歐洲市場(chǎng)也占據(jù)重要份額，約占全球醫(yī)用封堵器市場(chǎng)的28%。亞太地區(qū)預(yù)計(jì)將成為增長(zhǎng)最快的市場(chǎng)，這得益于中國(guó)和印度等國(guó)家醫(yī)療保健支出的增加和對(duì)PFO缺陷認(rèn)識(shí)的提高。在中國(guó)市場(chǎng)，卵圓孔未閉（PFO）封堵器的市場(chǎng)需求也在持續(xù)擴(kuò)大。近年來，我國(guó)PFO介入封堵手術(shù)量呈現(xiàn)逐年增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，2023年已達(dá)到約6萬例。據(jù)統(tǒng)計(jì)，卵圓孔未閉（PFO）封堵器市場(chǎng)在2024年的價(jià)值為1.4221億美元，預(yù)計(jì)從2025年的1.5344億美元增長(zhǎng)到2033年的2.8193億美元，在預(yù)測(cè)期間（2025年至2033年）的復(fù)合年增長(zhǎng)率（CAGR）為7.9%。樂普醫(yī)療的2024年半年度報(bào)告顯示，其結(jié)構(gòu)性心臟病業(yè)務(wù)收入達(dá)到2.489億元，同比增長(zhǎng)53.6%，其中第四代MemoSorb®全降解封堵器系列產(chǎn)品的相繼獲批上市和快速商業(yè)化是重要推動(dòng)力。這些數(shù)據(jù)共同表明，全球及中國(guó)可降解封堵器市場(chǎng)，特別是PFO和ASD封堵器市場(chǎng)，正處于快速發(fā)展階段，未來市場(chǎng)空間廣闊。
3.2 主要生產(chǎn)企業(yè)及其產(chǎn)品特點(diǎn)
全球及中國(guó)可降解封堵器市場(chǎng)尚處于發(fā)展初期，但已有多家企業(yè)積極布局。下表總結(jié)了部分主要生產(chǎn)企業(yè)及其代表性可降解封堵器產(chǎn)品：
樂普醫(yī)療（Lepu Medical）及其子公司（如上海形狀記憶合金有限公司、樂普心泰醫(yī)療科技（上海）股份有限公司） 是中國(guó)乃至全球可降解封堵器領(lǐng)域的領(lǐng)先企業(yè)。樂普醫(yī)療的MemoSorb®系列可降解封堵器是其核心產(chǎn)品，包括用于室間隔缺損（VSD）的MemoSorb® VSD Occluder IV和用于卵圓孔未閉（PFO）的MemoSorb® Biodegradable PFO Occluder。MemoSorb® VSD封堵器于2022年2月獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市，被譽(yù)為全球首款完全可吸收封堵器。其PFO封堵器也于2023年9月獲得NMPA批準(zhǔn)。樂普醫(yī)療的可降解封堵器采用聚乳酸（PLA）等材料，設(shè)計(jì)理念為“介入無植入”，旨在通過材料的逐步降解，最終實(shí)現(xiàn)由患者自身組織替代，避免金屬封堵器永久留存體內(nèi)可能帶來的遠(yuǎn)期并發(fā)癥。樂普醫(yī)療不僅在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)占據(jù)領(lǐng)先地位，也在積極拓展國(guó)際市場(chǎng)，其MemoSorb®生物可降解PFO封堵器已于2024年9月在德國(guó)成功完成首例國(guó)際臨床應(yīng)用。
NMT Medical 是一家曾致力于可降解封堵器研發(fā)的美國(guó)公司。其BioSTAR裝置是一款部分可降解的房間隔缺損（ASD）/卵圓孔未閉（PFO）封堵器，于2007年在歐洲獲批用于ASD和PFO封堵，并在加拿大主要用于預(yù)防PFO相關(guān)卒中復(fù)發(fā)。BioSTAR裝置的成功植入率和短期閉合率均較高，但后來因金屬絲斷裂和局部炎癥反應(yīng)等晚期并發(fā)癥于2011年撤市。NMT Medical還研發(fā)了BioTrek裝置，這是一款完全由聚-4-羥基丁酸酯（P4HB）制成的可降解封堵器，據(jù)稱具有更低的炎癥反應(yīng)和良好的生物相容性。由于NMT Medical在2011年倒閉，BioTrek裝置的進(jìn)一步研究被終止。先健科技（Lifetech Scientific） 是中國(guó)另一家重要的心血管介入器械生產(chǎn)商。其Absnow™ PLLA occluder是一款完全可降解的ASD封堵器，骨架和膜片均采用PLLA材料，并具有“鎖定”和“解鎖”功能。
3.3 市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局分析
可降解封堵器市場(chǎng)，特別是針對(duì)卵圓孔未閉（PFO）和房間隔缺損（ASD）等常見先天性心臟病的封堵器市場(chǎng)，呈現(xiàn)出多元化的競(jìng)爭(zhēng)格局。市場(chǎng)參與者既包括在心血管器械領(lǐng)域擁有深厚積累的跨國(guó)巨頭，也包括專注于特定技術(shù)或細(xì)分市場(chǎng)的創(chuàng)新型企業(yè)和區(qū)域性領(lǐng)先者。整體心臟缺陷封堵器市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈，主要競(jìng)爭(zhēng)者通過采用先進(jìn)技術(shù)、建立戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系以及提供創(chuàng)新產(chǎn)品來維持或獲取市場(chǎng)份額。企業(yè)專注于通過差異化策略（如定價(jià)、質(zhì)量、客戶服務(wù)和可持續(xù)發(fā)展倡議）來提升其價(jià)值主張。并購活動(dòng)在重塑市場(chǎng)動(dòng)態(tài)方面也發(fā)揮著關(guān)鍵作用，各公司尋求擴(kuò)大其地理覆蓋范圍或?qū)崿F(xiàn)產(chǎn)品組合的多樣化。
在可降解PFO封堵器這一細(xì)分市場(chǎng)，競(jìng)爭(zhēng)格局的特點(diǎn)是由成熟的跨國(guó)公司、專業(yè)的創(chuàng)新者和區(qū)域冠軍企業(yè)共同構(gòu)成。主要的市場(chǎng)參與者包括NMT Medical（盡管已倒閉，但其早期產(chǎn)品對(duì)市場(chǎng)發(fā)展有影響）、樂普心泰醫(yī)療（Lepu Scientech）和先健科技（Lifetech Scientific）等，這些公司持續(xù)投入研發(fā)以提升市場(chǎng)產(chǎn)品。樂普醫(yī)療憑借其MemoSorb®系列可降解封堵器，在全球范圍內(nèi)已使大量患者受益，并積極推動(dòng)其產(chǎn)品在海外的臨床和注冊(cè)。其產(chǎn)品如MemoCarna® ASD/VSD封堵器已獲得CE認(rèn)證，顯示出其在國(guó)際市場(chǎng)上的競(jìng)爭(zhēng)力。更廣泛的心臟封堵器市場(chǎng)（包括金屬和非降解材料）的領(lǐng)先企業(yè)，如雅培（Abbott）、波士頓科學(xué)（Boston Scientific）、Occlutech、戈?duì)柟荆╓. L. Gore & Associates） 等，也在不斷進(jìn)行技術(shù)創(chuàng)新和市場(chǎng)拓展。雖然這些公司目前可能更側(cè)重于傳統(tǒng)金屬封堵器或其他結(jié)構(gòu)性心臟病產(chǎn)品，但它們的技術(shù)實(shí)力和市場(chǎng)渠道使其成為未來可降解封堵器市場(chǎng)不可忽視的潛在競(jìng)爭(zhēng)者。雅培的Amplatzer™系列封堵器和波士頓科學(xué)的Watchman™系列左心耳封堵器在各自領(lǐng)域占據(jù)重要市場(chǎng)份額。在中國(guó)市場(chǎng)，雖然傳統(tǒng)金屬封堵器仍由國(guó)際品牌如雅培（Amplatzer系列）占據(jù)較大市場(chǎng)份額（約80%），但國(guó)產(chǎn)企業(yè)憑借在可降解技術(shù)上的突破，正迅速崛起并改變競(jìng)爭(zhēng)格局。樂普心泰醫(yī)療科技（上海）股份有限公司憑借其MemoSorb®系列可降解封堵器（包括全球首款獲批上市的生物可降解房間隔缺損封堵器和可降解卵圓孔未閉封堵器），在可降解領(lǐng)域取得了顯著的領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)。
3.4 相關(guān)政策法規(guī)與行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)
可降解封堵器作為一種創(chuàng)新的醫(yī)療器械，其研發(fā)、臨床試驗(yàn)、生產(chǎn)和上市受到各國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的嚴(yán)格監(jiān)管。相關(guān)的政策法規(guī)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)旨在確保產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。在中國(guó)，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）是主要的監(jiān)管機(jī)構(gòu)。樂普醫(yī)療的MemoSorb® VSD Occluder IV和MemoSorb® Biodegradable PFO Occluder II均獲得了NMPA的批準(zhǔn)上市。NMPA對(duì)醫(yī)療器械的臨床試驗(yàn)有明確的質(zhì)量管理規(guī)范，例如《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》，企業(yè)在進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)需要遵循這些規(guī)范，以確保試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性和可靠性。為了加速創(chuàng)新產(chǎn)品的上市，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）開通了特別審批通道，例如《創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序》，符合條件的醫(yī)療器械（包括心臟封堵器）可以享受加速審批的便利，這極大地激勵(lì)了國(guó)內(nèi)企業(yè)在可降解封堵器等前沿領(lǐng)域的研發(fā)投入。樂普醫(yī)療的MemoSorb®生物可降解房間隔缺損封堵器就獲得了國(guó)家“十四五”重大研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目的支持，其成功研制及獲批上市，也得益于此類政策的推動(dòng)。
在歐洲，醫(yī)療器械的上市需要獲得CE（ConformitéEuropéene）認(rèn)證。CE認(rèn)證表明產(chǎn)品符合歐盟相關(guān)的健康、安全和環(huán)保指令。樂普醫(yī)療的MemoCarna® ASD/VSD封堵器已獲得CE認(rèn)證，其MemoSorb®可降解ASD封堵器也正在CE注冊(cè)。對(duì)于可降解PFO封堵器，樂普醫(yī)療的MemoSorb® PFO封堵器在德國(guó)的首次國(guó)際同情使用，需要向德國(guó)聯(lián)邦藥品和醫(yī)療器械機(jī)構(gòu)（BfArM）申請(qǐng)?zhí)厥馀鷾?zhǔn)。這表明在歐洲市場(chǎng)，即使是同情使用，也需要經(jīng)過嚴(yán)格的審批流程。在美國(guó)，食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）負(fù)責(zé)醫(yī)療器械的審批。雖然其可降解封堵器產(chǎn)品在美國(guó)的審批進(jìn)程在當(dāng)前信息中未明確提及。不過，樂普醫(yī)療在其戰(zhàn)略規(guī)劃中提到了將加速創(chuàng)新產(chǎn)品（如可吸收支架、TAVR 3.0、腎動(dòng)脈消融導(dǎo)管、AI心電圖和AI監(jiān)護(hù)儀）的全球臨床注冊(cè)。行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)方面，可降解材料的生物相容性、降解速率、力學(xué)性能以及封堵器的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、輸送系統(tǒng)、顯影性能等都需要符合相關(guān)的國(guó)際或國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。生物相容性測(cè)試需要遵循ISO 10993系列標(biāo)準(zhǔn)。專家共識(shí)也在指導(dǎo)臨床實(shí)踐中發(fā)揮著重要作用，例如《生物可降解卵圓孔未閉封堵器臨床應(yīng)用路徑中國(guó)專家共識(shí)》的發(fā)布，為可降解PFO封堵器的規(guī)范化應(yīng)用提供了指導(dǎo)。
3.5 未來發(fā)展方向與挑戰(zhàn)
可降解封堵器的未來發(fā)展將聚焦于材料創(chuàng)新、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)優(yōu)化、智能化以及更廣泛的臨床應(yīng)用拓展，旨在進(jìn)一步提升治療效果、降低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)并改善患者的長(zhǎng)期生活質(zhì)量。材料創(chuàng)新是可降解封堵器發(fā)展的核心驅(qū)動(dòng)力之一。目前主流的可降解材料如聚乳酸（PLA）、聚對(duì)二氧環(huán)己酮（PDO）和聚己內(nèi)酯（PCL）等雖然具有良好的生物相容性和可降解性，但在力學(xué)性能、降解速率精確控制以及與組織修復(fù)進(jìn)程的匹配方面仍有提升空間。未來的研究方向包括開發(fā)新型生物可降解高分子材料、復(fù)合材料或生物活性材料，以期實(shí)現(xiàn)更優(yōu)異的機(jī)械支撐力、更可控的降解周期（確保在組織完全再生后封堵器才完全降解），并促進(jìn)自體組織的修復(fù)與再生，真正實(shí)現(xiàn)“介入無植入，植入無殘留”的目標(biāo)。四川大學(xué)王云兵教授團(tuán)隊(duì)與阜外醫(yī)院潘湘斌教授團(tuán)隊(duì)等合作研發(fā)的可降解卵圓孔封堵器，就致力于解決可降解高分子材料力學(xué)性能、降解速率與組織修復(fù)進(jìn)程難以良好匹配的關(guān)鍵難題。
在結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)方面，未來的可降解封堵器將更加注重個(gè)性化與精準(zhǔn)醫(yī)療。通過結(jié)合患者心臟缺損的具體解剖特征（如利用3D打印技術(shù)、人工智能輔助成像分析等），設(shè)計(jì)出更貼合解剖結(jié)構(gòu)、封堵效果更確切的定制化封堵器，有望減少殘余分流、降低對(duì)周圍組織的干擾，并提高手術(shù)成功率。智能化也是可降解封堵器的一個(gè)重要發(fā)展方向。研究人員正在探索在封堵器中集成微型傳感器或監(jiān)測(cè)裝置，用于實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)封堵效果、心臟功能參數(shù)或局部組織的愈合狀態(tài)，為術(shù)后管理和療效評(píng)估提供更精準(zhǔn)的數(shù)據(jù)支持。臨床應(yīng)用方面，可降解封堵器的適應(yīng)癥范圍有望從目前的房間隔缺損（ASD）、卵圓孔未閉（PFO）、室間隔缺損（VSD）等進(jìn)一步拓展至左心耳封堵（LAAC）等領(lǐng)域。樂普醫(yī)療研發(fā)的Bio-Lefort®生物可降解左心耳封堵器已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，標(biāo)志著可降解技術(shù)在結(jié)構(gòu)性心臟病更廣泛治療領(lǐng)域的應(yīng)用探索。
可降解封堵器的發(fā)展也面臨諸多挑戰(zhàn)。材料的研發(fā)和生產(chǎn)工藝仍然復(fù)雜，成本較高，這可能會(huì)限制其在臨床的廣泛應(yīng)用，尤其是在醫(yī)療資源相對(duì)匱乏的地區(qū)。雖然短期和中期臨床數(shù)據(jù)令人鼓舞，但關(guān)于可降解封堵器長(zhǎng)期安全性和有效性的數(shù)據(jù)仍相對(duì)缺乏，需要更大規(guī)模、更長(zhǎng)隨訪時(shí)間的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證?？山到夥舛缕鞯牟僮骷夹g(shù)要求較高，需要術(shù)者經(jīng)過專門的培訓(xùn)和學(xué)習(xí)曲線，以確保手術(shù)的規(guī)范性和成功率。與傳統(tǒng)成熟的金標(biāo)準(zhǔn)金屬封堵器進(jìn)行充分的循證醫(yī)學(xué)比較，證明其在療效和安全性方面的非劣效性或優(yōu)效性，也是其獲得廣泛臨床認(rèn)可的關(guān)鍵。相關(guān)的法規(guī)審批、醫(yī)保報(bào)銷政策以及市場(chǎng)推廣策略也需要不斷完善，以支持這一創(chuàng)新技術(shù)的健康發(fā)展?？朔@些挑戰(zhàn)需要產(chǎn)學(xué)研醫(yī)各界的共同努力，通過持續(xù)的技術(shù)創(chuàng)新、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床驗(yàn)證和積極的政策引導(dǎo)，推動(dòng)可降解封堵器技術(shù)不斷成熟，惠及更多患者。
來源：醫(yī)械知識(shí)產(chǎn)權(quán)
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