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創(chuàng)新藥從實(shí)驗(yàn)室走向患者，總要經(jīng)過(guò)一座橋——中試放大。規(guī)模放大幾十倍后，原來(lái)在燒瓶里溫順的反應(yīng)突然變得不可預(yù)測(cè)，而部門(mén)之間在設(shè)備、排期和責(zé)任上的拉扯，常常讓項(xiàng)目負(fù)責(zé)人疲于奔命。于是，中試放大成了行業(yè)里公認(rèn)的“最累、最花錢(qián)、又非做不可”的環(huán)節(jié)。

為什么要做：繞不過(guò)去的必經(jīng)之路

中試的核心價(jià)值，是把“實(shí)驗(yàn)室做得出來(lái)”變成“工廠(chǎng)做得下去”。它要回答三件事：工藝能不能放大、風(fēng)險(xiǎn)在哪里、給商業(yè)化留下多少可操作空間。對(duì)以仿制藥為主的中國(guó)企業(yè)來(lái)說(shuō)，誰(shuí)先跑完中試，誰(shuí)就能先拿到批文、先上市，這一點(diǎn)幾乎等同于“生死時(shí)速”。

技術(shù)層面，中試是暴露隱藏問(wèn)題的放大鏡。規(guī)模一變，傳熱、傳質(zhì)、攪拌都會(huì)跟著變。舉個(gè)例子，一個(gè)原料藥企業(yè)曾經(jīng)在小試?yán)镯樌瓿煞磻?yīng)，中試時(shí)卻因?yàn)榉磻?yīng)釜傳熱不足，局部過(guò)熱導(dǎo)致副產(chǎn)物增加12%，幸好及時(shí)發(fā)現(xiàn)才沒(méi)釀成大禍。這類(lèi)“驚嚇”雖然讓人頭疼，卻正是中試存在的意義，把隱患留在車(chē)間里，別帶到市場(chǎng)上。

中試帶來(lái)的商業(yè)價(jià)值是巨大的。注冊(cè)申報(bào)、臨床樣品、早期銷(xiāo)售，都得靠中試車(chē)間里跑出來(lái)的那幾批料。貝達(dá)藥業(yè)當(dāng)年能通過(guò)FDA現(xiàn)場(chǎng)核查，很大程度上得益于中試車(chē)間提前跑通了工藝。有些企業(yè)干脆把中試車(chē)間做成“小商業(yè)化”，30～100L驗(yàn)證機(jī)理，500～1500L直接出百公斤級(jí)產(chǎn)品，一邊做工藝驗(yàn)證，一邊賣(mài)樣品回血。

難在哪里：技術(shù)、管理兩頭堵

放大效應(yīng)帶來(lái)的第一個(gè)“恨點(diǎn)”是數(shù)據(jù)失真。濃縮爆沸、干燥黏壁、制粒結(jié)塊、壓片裂片等“低級(jí)錯(cuò)誤”往往在放大后集中爆發(fā)，導(dǎo)致小試階段鎖定的關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）被全部推翻。

實(shí)驗(yàn)室里的磁力攪拌子每分鐘 800 轉(zhuǎn)，放大后變成 3 層斜葉槳，轉(zhuǎn)速降到 120 轉(zhuǎn)，傳熱、傳質(zhì)、動(dòng)量傳遞全變了，這就是行業(yè)里常說(shuō)的“三傳問(wèn)題”。小試時(shí)一個(gè) 2 cm 的冷指就能把反應(yīng)液從 80 ℃拉到 20 ℃，可到了 1000 L 的搪瓷釜，外夾套加內(nèi)盤(pán)管一起上，也得 40 分鐘才降得下來(lái)，時(shí)間一拉長(zhǎng)，副反應(yīng)就出來(lái)打招呼。更尷尬的是，有時(shí)候放大效應(yīng)不是負(fù)的，而是正的，小試?yán)锼阑畛坏舻碾s質(zhì)，放大后反而消失了，你剛想松一口氣，QA 卻冷冷提醒：“請(qǐng)解釋為什么雜質(zhì)不見(jiàn)了，這屬于工藝變更，需要補(bǔ)充驗(yàn)證。”

單元操作越多，出錯(cuò)概率越高。溶劑揮發(fā)、乳化分層、濃縮沖料、離心起火……每一步都可能出事故。實(shí)驗(yàn)室里看似線(xiàn)性的參數(shù)，在真實(shí)設(shè)備里往往呈現(xiàn)非線(xiàn)性甚至混沌狀態(tài)，經(jīng)驗(yàn)在這里常常失靈。

除了化學(xué)本身，人也是變量。小試通常由碩博團(tuán)隊(duì)親手操作，每一步都寫(xiě)在 SOP 里，連稱(chēng)量都精確到 0.01 g，中試則要交給倒班工人。管理上的沖突更隱蔽，卻更難解。研發(fā)想借生產(chǎn)線(xiàn)做中試，生產(chǎn)部卻排不出檔期,就算排上了，操作工也優(yōu)先保證生產(chǎn)任務(wù)。原因很簡(jiǎn)單：新藥上市后的收益歸研發(fā)，生產(chǎn)部只多了一堆額外工作和風(fēng)險(xiǎn)。

那有沒(méi)有什么“外掛”能降低痛苦？有的企業(yè)砸錢(qián)買(mǎi)在線(xiàn) PAT（過(guò)程分析技術(shù)），拉曼光譜、FBRM、FT-NIR 全套上，實(shí)時(shí)看粒徑、濃度、多晶型；有的企業(yè)干脆把中試車(chē)間做成“模塊化”，50 L、200 L、1000 L 三種釜隨時(shí)切換。但設(shè)備再先進(jìn)，也繞不開(kāi)一個(gè)本質(zhì)：放大是把實(shí)驗(yàn)室的理想條件拉到真實(shí)世界的非線(xiàn)性系統(tǒng)里，而混沌系統(tǒng)從來(lái)不會(huì)完全重復(fù)自己。于是，經(jīng)驗(yàn)主義依舊吃香，“上一次 200 L 到 2000 L 我們加了0.3% 晶種，這次也先這么干”成為最簡(jiǎn)單的策略。

國(guó)內(nèi)這兩年因?yàn)閯?chuàng)新藥投融資降溫，很多初創(chuàng)公司把中試外包給 CDMO，想著“讓專(zhuān)業(yè)的人做專(zhuān)業(yè)的事”?？?nbsp;CDMO 也不是萬(wàn)能保險(xiǎn)箱：報(bào)價(jià)里通常只包含一次“標(biāo)準(zhǔn)放大”，如果出了偏差，額外工時(shí)、額外物料、額外分析都要重新簽變更單。

技術(shù)層面，藥企正在用三種策略把“恨”轉(zhuǎn)化為“愛(ài)”。第一種是“模型先行”。MIDD（模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)）在中藥和化藥領(lǐng)域快速滲透，通過(guò)PK/PD-工藝-質(zhì)量三維模型，提前預(yù)測(cè)放大后可能出現(xiàn)的溶出漂移或雜質(zhì)超標(biāo)；機(jī)器學(xué)習(xí)則把歷史項(xiàng)目的攪拌功率、傳熱系數(shù)、粒徑分布訓(xùn)練成“放大風(fēng)險(xiǎn)雷達(dá)”，在新項(xiàng)目立項(xiàng)時(shí)就給出紅色/黃色提示。第二種是“連續(xù)化微反應(yīng)”。把原本500升間歇反應(yīng)釜拆成10個(gè)50升的微反應(yīng)器串聯(lián)，放大系數(shù)從50倍降到5倍以?xún)?nèi)，副反應(yīng)基本可控，放大即線(xiàn)性。第三種是“模塊化中試工廠(chǎng)”。江蘇、山東、廣東多地興起的共享中試基地，把不同規(guī)模、不同材質(zhì)的反應(yīng)釜、離心機(jī)、流化床做成“樂(lè)高”式組合，企業(yè)按周租賃，省掉自建中試車(chē)間的固定成本，這相當(dāng)于把“重資產(chǎn)驗(yàn)證”變成“輕資產(chǎn)試錯(cuò)”。

但“恨”的另一面是“愛(ài)”。中試放大一旦跑通，等于給公司筑起一道護(hù)城河。首先，工藝專(zhuān)利的申請(qǐng)窗口期正好落在中試結(jié)束、注冊(cè)批啟動(dòng)之前，誰(shuí)先把關(guān)鍵參數(shù)鎖定、把設(shè)備改造方案寫(xiě)進(jìn)專(zhuān)利，誰(shuí)就在未來(lái)20年里擁有排他權(quán)。其次，中試數(shù)據(jù)是后續(xù)商業(yè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查（PAI）時(shí)最核心的“證據(jù)包”。2018年NMPA飛檢某企業(yè)時(shí)發(fā)現(xiàn)，其注冊(cè)批與工藝驗(yàn)證批的干燥終點(diǎn)水分相差0.3%，企業(yè)當(dāng)場(chǎng)拿出中試階段做的水分-溶出曲線(xiàn)模型，證明該差異不影響CQA，檢查員當(dāng)場(chǎng)放行，這就是中試數(shù)據(jù)“救場(chǎng)”的經(jīng)典案例。再次，中試還是供應(yīng)鏈談判的籌碼。原料藥一旦放大到百公斤級(jí)，就能向供應(yīng)商鎖定工業(yè)級(jí)起始物料的長(zhǎng)期價(jià)格；制劑拿到中試批穩(wěn)定性三個(gè)月數(shù)據(jù)，就可以提前和CRO談商業(yè)化包裝線(xiàn)的技術(shù)轉(zhuǎn)移，省掉后期“搶產(chǎn)能”的溢價(jià)。

說(shuō)到底，中試放大之所以讓人又愛(ài)又恨，是因?yàn)樗鼨M跨了科學(xué)、工程、商業(yè)、法規(guī)四條戰(zhàn)線(xiàn)，把“不確定性”寫(xiě)在了每一張批記錄上。它像一面照妖鏡，把實(shí)驗(yàn)室里被理想化的一切打回原形；又像一座橋，只有跨過(guò)去，分子才能真正成為藥品。

參考信息：

[1]International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use. (2010).ICH Q7: Good manufacturing practice guide for active pharmaceutical ingredients.

[2]Food and Drug Administration. (2004).Guidance for industry: PAT — A framework for innovative pharmaceutical development, manufacturing, and quality assurance.

[3]Langer, E. S. (2023).Annual report and survey of biopharmaceutical manufacturing capacity and production. BioPlan Associates, Inc.