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本文分析了單克隆抗體藥物在醫(yī)藥潔凈廠房的設計。參照國家與國際相關(guān)法規(guī)，根據(jù)單克隆抗體生產(chǎn)工藝，結(jié)合相關(guān)單克隆抗體設計案例，對單克隆抗體生產(chǎn)工序及設計理念進行闡述。詳細分析單克隆抗體藥物的制備流程、污染源、人物流、空調(diào)系統(tǒng)、廢水滅活等設計要點。該設計理念符合 GMP 設計理念，同時滿足節(jié)約能耗，降低運行成本的目的。

癌癥是危害人類健康的主要疾病之一，而抗體藥物則是預防和治療癌癥的主要目標之一[1]。目前，已進行臨床使用的腫瘤藥物很容易出現(xiàn)敵我不分的現(xiàn)象，無法區(qū)分患者體內(nèi)的健康細胞，有時甚至會同時殺死腫瘤細胞和癌癥細胞[2]。“生物導彈”概念的出現(xiàn)，成為解決該難題的一個理想思路[1]。這種藥物經(jīng)過靜脈注射到人體內(nèi)，藥效分子通過靶向作用，精確集中作用于腫瘤細胞，既可以增強療效，也可以減少對機體產(chǎn)生毒副作用[3]。單克隆抗體由于具有良好的均一性和高度的特異性，因而在癌癥治療領(lǐng)域中得到了廣泛應用。

 

1972 年雜交瘤技術(shù)理念被科勒和米爾斯坦證明后，單克隆抗體的開發(fā)和應用，立即成為醫(yī)學和科學研究的熱點。傳統(tǒng)的蛋白質(zhì)免疫技術(shù)的程序是將體外合成和純化抗原轉(zhuǎn)入動物體內(nèi)，產(chǎn)生免疫應答反應，而 DNA 免疫技術(shù)將帶有目的基因序列的質(zhì)粒 DNA轉(zhuǎn)入動物體內(nèi)，外源基因序列在宿主細胞內(nèi)得以表達并誘導機體免疫應答[4]。

 

DNA 免疫可以誘導宿主產(chǎn)生免疫反應，尤其是抗原特異性抗體反應的分子機制，即單克隆抗體的誘導開發(fā)，包括 DNA 疫苗構(gòu)建，遞送方式，分子佐劑和 DNA 初免 - 蛋白質(zhì)加強免疫等技術(shù)。我國的抗體藥物產(chǎn)業(yè)尚處于起步階段，近 10 年，國內(nèi)先后涌現(xiàn)出中信國健，百泰生物等多家專門從事單抗藥物的生產(chǎn)企業(yè)，同時還有許多傳統(tǒng)制藥企業(yè)也加入到抗體藥物研發(fā)領(lǐng)域，但是總體而言，在我國抗體行業(yè)，普遍存在的問題是細胞系表達水平低，培養(yǎng)規(guī)模小，純化等技術(shù)問題，限制了我國抗體藥物產(chǎn)業(yè)的產(chǎn)能規(guī)模，制約了行業(yè)的發(fā)展進程[5]。

 

Part.01單克隆抗體原液制備流程

1單克隆抗體原液制備流程框圖

單克隆抗體原液的生產(chǎn)工序包括 ：種細胞的復蘇、細胞接種培養(yǎng)，細胞擴增培養(yǎng)，收獲細胞培養(yǎng)液，粗純液制備，精純液制備，原液灌裝，同時涉及培養(yǎng)基配置、緩沖液配置、質(zhì)檢等，如圖 1 所示。

 

Part.02單克隆抗體原液制備流程工藝解析

1細胞培養(yǎng)基及緩沖液配置

細胞培養(yǎng)基主要分為基礎(chǔ)培養(yǎng)基及補料培養(yǎng)基，前者用于為細胞提供生長所需的基本原料和環(huán)境的培養(yǎng)基，后者為細胞大規(guī)模培養(yǎng)階段，為細胞生長補加必要的原料而配置的培養(yǎng)基。

緩沖液主要用于細胞收獲及純化階段，包括碳酸氫鈉溶液、葡萄糖溶液、磷酸緩沖液等。配置前，確認配置操作區(qū)處于清潔有效期，設備已經(jīng)經(jīng)過 CIP/SIP 驗證，按照批生產(chǎn)記錄進行培養(yǎng)基及緩沖液的配置，將物料投入配制罐，經(jīng)過定容、取樣檢測、檢測滲透壓、pH、細菌內(nèi)毒素等參數(shù)，然后經(jīng)過除菌過濾，將配置溶液轉(zhuǎn)入暫存罐，供細胞培養(yǎng)及后續(xù)工序使用。在生產(chǎn)結(jié)束后，進行清場。

2單克隆抗體培養(yǎng)與收獲

種細胞復蘇  

將凍存在液氮或 -70℃冰箱中的種細胞，浸入到37℃溫水中，水浴解凍，使細胞恢復生長。

細胞接種培養(yǎng)  

在生物安全柜的保護下，將復蘇后的細胞接種至盛有細胞培養(yǎng)液的搖瓶中，然后放入恒溫培養(yǎng)箱中，進行細胞培養(yǎng)，通過檢測活細胞密度和細胞活率，達到轉(zhuǎn)種要求才可以進行轉(zhuǎn)種操作。

細胞擴增培養(yǎng)  

在生物發(fā)酵罐中裝入 pH 值電極、DO 電極、溫度電極，開啟潔凈壓縮空氣閥門，轉(zhuǎn)入基礎(chǔ)培養(yǎng)基，設計培養(yǎng)參數(shù)。啟動轉(zhuǎn)種程序，培養(yǎng)過程中，控制溫度，空氣、氧氣、二氧化碳、pH、攪拌轉(zhuǎn)速、溶氧等參數(shù)。培養(yǎng)過程中，每天取樣檢測活細胞密度、細胞活率、pH、溶氧、葡萄糖濃度、乳酸濃度、金屬離子濃度、氨基酸濃度等參數(shù)。

細胞經(jīng)過10~25 L wave、50L、500L 種子生物反應器的擴增培養(yǎng)后，通過檢測細胞懸液是否符合轉(zhuǎn)種要求，轉(zhuǎn)入 2 000 L 細胞生產(chǎn)罐中培養(yǎng)。2000 L 細胞生產(chǎn)罐為產(chǎn)物表達和積累階段，經(jīng)過分批補料培養(yǎng)的方式進行細胞培養(yǎng)，同時每天取樣檢測活細胞密度、細胞活率、pH 值、葡萄糖濃度等參數(shù)。根據(jù)檢測結(jié)果，決定是否需要補料、補糖及消泡劑。

收獲細胞培養(yǎng)液  

當培養(yǎng)過程穩(wěn)定，且檢測結(jié)果達標后，可以結(jié)束細胞培養(yǎng)，收獲細胞培養(yǎng)液。由于收獲液中含有大量的培養(yǎng)基、細胞、細胞碎片等固體物質(zhì)，需要采用連續(xù)流離心機、深層過濾方式進行固液分離。

在收獲前，先降低反應器溫度，關(guān)閉堿液管道，通過連續(xù)流離心機、深層過濾器處理后的上清液進入收獲罐，當液面低于攪拌槳位置后，關(guān)閉溫度、攪拌、pH 值、溶氧控制，以及特氣管道。

3單克隆抗體分離純化

單克隆抗體的純化工藝一般采用三步純化的策略，即捕獲 - 中度純化 - 精純。經(jīng)典的工藝流程為 ：Protein A 親和層析、低 pH值病毒滅活、陽離子交換層析、陰離子交換層析，或者復合模式色譜、除病毒過濾、超濾濃縮、除菌過濾后，即可獲得抗體原液。

通常把親和層析稱為捕獲工序、陽離子交換層析和陰離子交換層析稱為中度純化，超濾濃縮、除菌過濾為精純，再加入相關(guān)輔料，即可制備成相對穩(wěn)定的抗體原液。

親和層析  

親和層析具有專一、高效的特性，一般使用親和層析純化后，抗體的純度一般大于 95% 以上，收率在 95% 以上，所以在抗體純化工藝中，一般使用親和層析作為單抗的捕獲工序。目前常用的純化工藝包含使用 Protein A 設計的純化工藝和使用非 ProteinA 設計的純化工藝。Protein A 親和層析是利用抗體結(jié)構(gòu)中的 Fc 區(qū)域可以特異性偶聯(lián)結(jié)合 Protein A 蛋白，大部分雜蛋白無法結(jié)合層析介質(zhì)，然后用低 pH 值洗脫液進行洗脫層析柱，收集粗純抗體，達到純化目的。

低 pH 值病毒滅活  

因為在抗體生產(chǎn)中常用的 CHO 細胞系會分泌內(nèi)源逆轉(zhuǎn)錄病毒樣顆粒，這些顆粒不具備感染能力，為了安全，需要將這些病毒顆粒清除。在低 pH 值條件下，抗體質(zhì)量穩(wěn)定，但是脂包膜病毒會發(fā)生變性失活，在恒定 pH 值孵育一定時間后，達到滅活病毒的目的，而且 HCP、DNA 等雜質(zhì)也會沉淀，去除部分雜質(zhì)。

陰 / 陽離子交換色譜  

利用等電點的差異分離蛋白。陰離子交換層析是因為病毒、HCP、DNA 等雜質(zhì)的等電點相對較低，酸性，在高 pH 值條件下，雜質(zhì)會與層析介質(zhì)結(jié)合，單抗的等電點較高，堿性，可以直接流穿，達到分離目的。陽離子交換層析是采用單抗和層析介質(zhì)結(jié)合，雜質(zhì)、病毒與層析介質(zhì)部分結(jié)合，利用不同離子強度或不同 pH 值的洗脫液進行洗脫、分離目的蛋白。

除病毒過濾  

采用 0.22 μm 的濾膜進行納濾，截留病毒顆粒、單抗流穿，達到去除病毒的目的。

4原液制備

將經(jīng)過除病毒過濾后的蛋白液收集，在隔離器內(nèi)，加入蛋白穩(wěn)定劑和賦形劑，制備成蛋白原液，然后分裝到儲存袋或儲存桶內(nèi)，2~8℃冷藏保存，待檢。

 

Part.03生物安全性分析

單抗生產(chǎn)所用的細胞株為 CHO 細胞（中國倉鼠卵巢細胞），該細胞可以傳上百代，在細胞培養(yǎng)過程中，內(nèi)源蛋白分泌量極少，利于目標蛋白的分離純化，因此 CHO 細胞是生物工程廣泛使用的細胞，也是表達復雜生物大分子的理想宿主[6]。CHO 細胞屬于生物安全防護等級一級范圍，對人體沒有生物學危害[7]。

在生產(chǎn)過程中國，有活細胞存在的工序包含細胞接種，細胞擴增，細胞培養(yǎng)以及收獲，沒有活細胞的工序包含粗純，精純以及過濾分裝，所以在工藝分區(qū)時，應將細胞活性區(qū)和非細胞活性區(qū)分開，同時，CIP 系統(tǒng)也要單獨設計。

 

Part.04污染源分析

治療用生物制品的病毒污染源一般分為內(nèi)源性病毒污染源和外源性病毒污染源。

1內(nèi)源性病毒污染源

工程細胞的來源，運輸及保存過程可能導致病毒污染 ；工程細胞構(gòu)建過程中，培養(yǎng)基、工器具、操作人員等均存在導致病毒污染的可能性 ；細胞在原始細胞庫、主細胞庫、工作細胞庫的制備過程中也存在病毒污染的可能性。

2外源性病毒污染源

主要包含物料、人員、房間環(huán)境、過程檢測等。物料控制包括使用受病毒污染的物料，例如試劑、培養(yǎng)基、色譜介質(zhì)等 ；物料存儲的隔離措施，即動物源性物料與常規(guī)非動物源性物料的隔離，否則會產(chǎn)生交叉污染 ；物料在倉儲過程中被動物污染而引入病毒。

人員控制包括操作人員自身攜帶的病毒，以及未按照 SOP 操作導致的病毒污染。環(huán)境控制包括房間潔凈度無法保證 ；設備控制、清潔等無法保證 ；人流、物料、廢物流的交叉污染以及共線生產(chǎn)的交叉污染。過程檢測包括中控檢測和過程控制檢測。

 

Part.05車間設計分析

1人物流分析

目前對于生物類藥品，人物流均采用單向流設計，其中人流全單向流和部分單向流，其中，部分單向流是指緩沖液配制間、培養(yǎng)基配制間等區(qū)域的人流，物流（含廢物流）采用全單向流。單向流設計主要是采用雙走廊設計設計理念，即從潔凈走廊進，從污物走廊出。人流，物流全單向流：人流（工作人員）和物流（原輔料，中間品，工器具，潔凈衣服，廢物等）從潔凈走廊進入各個功能間，操作完成后，人流和物品退出到污物走廊，人流從退更房間退出，廢物從功能間進入污物走廊，再通過廢物處理間進行滅菌處理，傳出生產(chǎn)區(qū)。需要循環(huán)使用的物品在污物走廊的清洗間進行清洗后，通過滅菌進入生產(chǎn)車間，進行循環(huán)使用。

人流部分單向流，物流全部單向流 ：人流（工作人員）和物流（原輔料，中間品，工器具，潔凈衣服，廢物等）從潔凈走廊進入各個功能間，操作完成后，重要功能間（有生物活性的房間）的工作人員退出到污物走廊，其他輔助房間（即非活性房間，如培養(yǎng)基制備間，緩沖液制備間）的工作人員從原路返回。物流同人流，物流全單向流。

2工藝區(qū)域分析

主要功能間有：細胞接種間，細胞培養(yǎng) / 擴增間，收獲間，目的蛋白收獲 / 病毒滅活 / 精純 / 病毒過濾間，超濾濃縮 / 除菌過濾間，無菌灌裝間。

細胞接種間 ：潔凈級別設計為 C+A 級別，房間設計為 C 級，使用生物安全柜 ；細胞培養(yǎng) / 擴增間 ：細胞擴增，培養(yǎng)，收獲均為密閉操作，最低要求潔凈級別設計為 D 級，建議設計為 C 級背景，房間設計 10~25 L wave、50 L、500 L、2 000 L 種子生物反應器、離心機、深層過濾裝置，可以在一個房間完成，也可以分開設計，因為需要考慮培養(yǎng)結(jié)束后，需要馬上進行清場，進行下一批產(chǎn)品的培養(yǎng)，同時生產(chǎn)線又在收獲上一批產(chǎn)品，因為將培養(yǎng)和收獲分開設計，可以提高車間的利用效率，在收獲過程中，已經(jīng)將細胞和細胞碎片除去，所以收獲后的物流已經(jīng)沒有生物活性，而在收獲前的區(qū)域均為生物活性區(qū)，所以宜分開設計。

目的蛋白收獲 / 病毒滅活 / 精純 / 病毒過濾間 ：收獲后的工藝間潔凈級別應設計為 C 級，房間設計收獲罐、低 pH 值孵育器、陽離子層析和陰離子層析以及相應的接收罐。收獲后的蛋白液首先進行目標蛋白的捕獲，再進行目標蛋白的洗脫，為了防止原輔料（培養(yǎng)基，緩沖液等）對收獲液產(chǎn)生的微生物污染，所以洗脫液在精純前進行病毒滅活。

超濾濃縮 / 除菌過濾間 ：工藝間潔凈級別設計為C 級，壓強與無菌灌裝間相同，房間設計超濾系統(tǒng)、超濾循環(huán)罐、超濾上樣罐。滅活后的洗脫液再經(jīng)過納濾過濾病毒后，得到超濾濃縮液，無菌灌裝間 ：工藝間潔凈級別設計為 C 級，對于超濾濃縮除菌間，該工藝間宜設計相對正壓，房間設計 A 級單向?qū)恿鞅Ｗo裝置或隔離器。在層流保護下，將輔料添加到單抗原液中，并進行分裝。因為超濾濃縮 / 除菌過濾工序與無菌灌裝工序為無縫銜接的生產(chǎn)工序，建議將超濾濃縮 / 除菌過濾間與無菌灌裝間設計為一個房間，或者將無菌灌裝間設計為超濾濃縮 / 除菌過濾間的套間。

輔助房間 ：主要包括培養(yǎng)基配制間、稱量間、緩沖液配制間、暫存間、CIP 站、冷庫等。其中培養(yǎng)基配制間、稱量間、緩沖液配制間、暫存間的潔凈級別均可設計為 D 級，房間為非活性區(qū)域，人物流不用設計為單向流。CIP 站、冷庫為一般區(qū)設計，冷庫設計為 2~8℃，用于存放待檢原液。

3空調(diào)系統(tǒng)分析 

根據(jù) GB 50457—2019《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計標準》、《藥品 GMP 指南 - 廠房設施與設備》等規(guī)范，以及生產(chǎn)車間空調(diào)分區(qū)與防止交叉污染的原則，對生產(chǎn)車間進行分區(qū)。

在本案例中，將空調(diào)間放在車間的北側(cè)，因為空調(diào)將從北側(cè)取風，相對車間其他三個方向，北側(cè)風的溫度，濕度較為溫和。在本案例中，空調(diào)系統(tǒng)共分九套，其中一套舒適性空調(diào)系統(tǒng)，八套凈化空調(diào)系統(tǒng)，舒適性空調(diào)系統(tǒng)主要為車間的公用輔助系統(tǒng)，包含門廳、男更、女更、辦公、制水、CIP 站、工具間等 ；主細胞 / 工作細胞區(qū)域為一套凈化空調(diào)系統(tǒng) ；潔凈走廊、人物流進入通道、培養(yǎng)基配制間、緩沖液配制間、暫存間、稱量間、原液緩沖間為一套空調(diào)系統(tǒng) ；細胞培養(yǎng)室一、細胞培養(yǎng)室二區(qū)域為一套空調(diào)系統(tǒng) ；細胞擴增培養(yǎng)間、收獲間、純化間（蛋白捕獲、病毒滅活、粗純、病毒過濾）分別為一套空調(diào)系統(tǒng) ；超濾濃縮除菌間和灌裝間為一套空調(diào)系統(tǒng)、污物走廊、各個功能間的退出、滅菌間、人流退出通道為一套空調(diào)系統(tǒng)，

另外，車間的冷庫需要單獨設計。一般單克隆抗體項目沒有活毒或有活性的病原微生物等有生物安全性的物質(zhì)，在生產(chǎn)過程中，細培養(yǎng)區(qū)、細胞擴增培養(yǎng)區(qū)為細胞活性區(qū)，這些區(qū)域的空調(diào)系統(tǒng)建議按照全排風設計，將細胞活性物質(zhì)全部排出該區(qū)域，避免危害到工作人員，排風系統(tǒng)經(jīng)過高效過濾器處理后，排放到大氣中?？紤]到全排風系統(tǒng)需要較大的空氣量，對能源的浪費較大，宜將經(jīng)過高效過濾后的空氣轉(zhuǎn)入潔凈空調(diào)的新風系統(tǒng)，重復利用，達到控制能耗的目的。其他非細胞活性區(qū)域的潔凈空調(diào)系統(tǒng)可以按照回風設計。

4公用工程系統(tǒng)分析

車間需要純化水、注射水、工業(yè)蒸汽、純蒸汽、儀表氣、無菌壓縮空氣、無菌氧氣、無菌氮氣、無菌二氧化碳、工藝冷凍水等公用工程系統(tǒng)。其中，CIP系統(tǒng)和工器具清洗主要用到純化水和注射水，培養(yǎng)基和緩沖液的配置使用注射水，脈動真空滅菌柜、純化水制備系統(tǒng)、注射水制備系統(tǒng)使用工業(yè)蒸汽，自動化儀表主要使用儀表氣，SIP 系統(tǒng)主要使用純蒸汽，細胞培養(yǎng)，SIP 后保壓，物料轉(zhuǎn)移等主要使用無菌壓縮空氣，細胞培養(yǎng)過程中溶氧的控制主要使用無菌氧氣，無菌氮氣，無菌二氧化碳，TCU 控溫主要使用工藝冷凍水。

由于 CHO 細胞培養(yǎng)一般需要培養(yǎng)連續(xù)一個月左右，不能出現(xiàn)故障，所以在單抗生產(chǎn)車間，公用工程的保障系統(tǒng)（生物反應器的供電、供氣、制冷）設計尤為重要。所以在工程設計中，一般采用“一用一備”的原則，保證細胞培養(yǎng)的穩(wěn)定性和可靠性。

供氣系統(tǒng) ：空壓系統(tǒng)使用兩臺空壓機，其中一臺空壓機作為備用 ；氮氣系統(tǒng)也是使用兩臺制氮機，如果使用氮氣瓶，需要將氣體分布器設計為自控模式 ；氧氣系統(tǒng)和二氧化碳系統(tǒng)一般使用氣瓶，同時氣體分布器設計為自控模式。

供電系統(tǒng) ：關(guān)鍵設備采用雙電源供電的方式，即市政供電和自備柴油發(fā)電機供電，兩路電源經(jīng)過雙電源自動轉(zhuǎn)換開關(guān)后接入 UPS 電源，UPS 為車間內(nèi)關(guān)鍵設備供電，由于柴油發(fā)電機過大，會造成業(yè)主成本過高，宜將主要工藝設備設計為 UPS 供電，當發(fā)生斷電時，UPS 電源可以保證柴油發(fā)電機啟動時間內(nèi)的供電（30~60 min），同時需要在該時間段內(nèi)，自動或手動啟動柴油發(fā)電機，保證關(guān)鍵設備的正常運行。制冷系統(tǒng) ：主要是使用 7℃水，設計兩套制冷系統(tǒng)，分別為工藝系統(tǒng)和空調(diào)系統(tǒng)使用，且這兩套制冷系統(tǒng)可以互為備用，宜選用水冷機組，因為水冷機組優(yōu)于風冷機組，且水冷機組出水溫度穩(wěn)定。

5廢水滅活分析

設計中需關(guān)注的問題是活性病毒區(qū)的給排水設計，依據(jù) GB 50015—2019《建筑給排水設計標準》，活性物質(zhì)儲罐及上下游工藝所需的自來水管線宜獨立設置，并于支管處設置倒流防止器，軟管連接的支管頂端設置真空破壞器，以防止活性廢液回流污染。依據(jù) GB 21907—2008《生物工程類制藥工業(yè)水污染物排放標準》，涉及生物安全性的廢水、廢液等須進行滅活滅菌后才能進入相應的收集處理系統(tǒng)[8]。

單克隆抗體生產(chǎn)過程中所產(chǎn)生的活性廢水主要由純化區(qū)產(chǎn)生的高濃生產(chǎn)廢液及細胞培養(yǎng)區(qū)排放的培養(yǎng)液，器具清洗水等。含有活性物質(zhì)廢水需經(jīng)獨立管道收集后接入高溫蒸汽滅活罐進行滅活處理后方可排放，排水管道采用 304 不銹鋼管，氬弧焊接。設備排水點與排水主管對接處采用密閉空氣隔斷裝置，裝置通氣管應引至室外并設置 0.22 μm 濾膜，以保證潔凈區(qū)內(nèi)排水采用間接排水，同時防止活性廢水排放時濺射及活性物質(zhì)在空氣中擴散，排水系統(tǒng)中不應設置地漏?；钚晕镔|(zhì)排水系統(tǒng)采用重力流排放，系統(tǒng)通氣立管頂端于室外設置 0.22 μm 濾膜。通氣管及連接各設備排水點支管末端應設置可獨立關(guān)斷的不銹鋼閥門，以便于系統(tǒng)進行 CIP 沖洗。

高溫滅活設備包含廢液滅活罐，廢液收集罐及CIP 反沖洗裝置，儲罐容積按生產(chǎn)批次及滅活要求時間（20 min~2 h）進行計算，生產(chǎn)廢水經(jīng)收集罐收集后轉(zhuǎn)入滅活罐，經(jīng)高溫滅活后冷卻至 40℃以下排入廠區(qū)污水處理系統(tǒng) ；同時新排放的生產(chǎn)廢水進入收集罐，進行下一批次滅活。

 

Part.06結(jié)束語

潔凈廠房的設計需要綜合考慮多方面的因素，需要在 GMP，《建筑設計防火規(guī)范》、《潔凈廠房設計標準》等國家法規(guī)的基礎(chǔ)上，滿足生產(chǎn)工藝流程，人員操作方便，車間建設的經(jīng)濟性、勞動成本、以及車間運行能耗等因素。一個較完善的潔凈廠房設計需要將人物流、機電安裝等優(yōu)化組合，同時污染源控制在最低限度內(nèi)，同時需要提高生產(chǎn)效率。隨著我國生物制品類產(chǎn)品的迅速發(fā)展，對潔凈廠房的要求越來越高，本文僅僅是個人理念的寫照，還需要在實踐中不斷修正。

 

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