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嘉峪檢測網(wǎng) 2025-07-21 08:33
問題：請問一個變更需要研究變更前后雜質(zhì)譜和溶出曲線的一致性嗎：
1）：如研究雜質(zhì)譜分析方法是否一定要采用批準的注冊標準中的方法，開發(fā)的方法是否可以？2）：溶出曲線的研究是否要根據(jù)變更指導(dǎo)原則溶出曲線問答的要求，采用三批次且做3個條件？
答：1.如果不采用注冊標準方法，非要用開發(fā)的方法，分析得到的雜質(zhì)譜結(jié)果會受到挑戰(zhàn)，因為研發(fā)方法沒有得到驗證，也沒有經(jīng)過中檢院的復(fù)核，即使在實驗室可以得到橋接，也是需要經(jīng)過驗證并得到監(jiān)管方變更認可。因此建議采用注冊方法對變更前后的樣品進行分析橋接。如果發(fā)現(xiàn)注冊方法有不適合的地方，需要加以說明，并同時驗證研發(fā)方法，提交方法的上市后變更。這樣會有多個變更一起申報，復(fù)雜度增加。
2.溶出曲線對比，主要上市后變更溶出曲線的問答技術(shù)指南要求，除3種標準雜質(zhì)，也需要增加放行介質(zhì)的對比數(shù)據(jù)。
下面精選這一周交流群中討論的問答，以饗讀者。
IND相關(guān)問題
問題1：同個供應(yīng)商，同個物料，去年生產(chǎn)的COA和今年的COA不一樣，今年的生產(chǎn)的COA少了幾項，問供應(yīng)商說是新實驗室，檢測項目不一樣，化合物的內(nèi)在質(zhì)量是一樣的，這種情況怎么辦？
答：關(guān)注項目處于哪個階段，不同COA也需要符合內(nèi)控標準，一般物料試劑，GMP檢查很少看廠家的COA。
問題2：亞硝胺雜質(zhì)質(zhì)譜方法開發(fā)，我們很多亞硝胺雜質(zhì)對照品在質(zhì)譜里面跑出來都是兩個峰，而且樣品檢測過程中也是兩個峰，這兩個峰如果加和計算的話，樣品中比較小的峰可能峰面積很小積分不準確，這個怎么操作？我們目前采用的方式是對照品和樣品溶液中都用第一個較大的峰去計算，回收沒問題。但是FDA要求我們加起來計算，加起來的話小峰面積又不準。
答：對于出現(xiàn)兩個峰的情況，需要明確小峰的檢測限和定量限。如果小峰是大于定量限，峰面積加和也可以準確定量的，如果小于定量限，準確度會有較大的RSD。在報告中加以說明小峰的情況。
問題3：請問注射劑的API在制備凍干時，是否一定要用注射用水？
答：工藝用水即可。
問題4：如果3期樣品原料藥中的某個雜質(zhì)水平超過了毒理批次中支持的雜質(zhì)水平，那一定要在3期前把該雜質(zhì)的動物試驗完成才能開展3期嗎？
答：先把雜質(zhì)鑒定一下，是工藝雜質(zhì)，還是降解雜質(zhì)，有沒有警示結(jié)構(gòu)，雜質(zhì)的來源是什么，能不能從源頭控制，以上情形都不行，再考慮做動物實驗放寬雜質(zhì)標準。想辦法得到放寬標準，再開展臨床三期。
問題5：亞硝胺雜質(zhì)控制問題：
1、對于未使用亞硝化試劑的工藝中可能潛在的N-亞硝胺雜質(zhì)是否可以采用FDA致癌效力分類計算PDE，我們有個含亞硝化試劑的工藝中可能潛在的N-亞硝胺要求按照最嚴做，不知未使用亞硝化試劑的是否也要一樣；2、對于亞硝胺雜質(zhì)的分析方法，是否要求必須LOQ≤0.03ppm
答：1.評估的策略應(yīng)一樣；2. 不是必需，以前指南的要求偏嚴，參照最新FDA亞硝胺指南，10%AI即可。
問題6：申報生產(chǎn)的資料之前已經(jīng)提供的附件不用再重復(fù)提供了吧？例如穩(wěn)定性研究的僅是提供后續(xù)穩(wěn)定性的圖譜
答：不用重復(fù)提供圖譜附件。
問題7：乳膏新藥中美雙報IND，穩(wěn)定性試驗加速和長期分別是什么條件？加速需要從40/75做起么，還是可以直接30/65？
答：乳膏加速穩(wěn)定性可以直接使用30/65進行加速研究。
問題8：原料和輔料質(zhì)量標準中的溶解度，COA出具報告可以不檢嗎？
答：輔料可以沒有，原料藥需要檢測。
問題9：用于在原料藥過程中控制或起始物料中控制，丙二睛殘留限度值是多少？
答：?沒有直接的限度閾值的話，就基于毒性數(shù)據(jù)計算了。
問題10：有個創(chuàng)新藥，目前在臨床研究中，我想要增加一個新規(guī)格，目前評估新規(guī)格要與舊規(guī)格開展一個BA研究，請問這個BA研究是否可以走BE備案途徑？
答：臨床期間不需要，做完了可以報在補充申請中/
問題11：有個創(chuàng)新藥，現(xiàn)在的目標適應(yīng)癥是個罕見病，Ⅰ期一共入了81例，其中有17例是目標適應(yīng)癥相關(guān)；現(xiàn)正在Ⅱ期，計劃入組30例受試者，其中試驗組20例，對照組10例。現(xiàn)在II期關(guān)鍵數(shù)據(jù)還沒有拿到，只有2例的OS，現(xiàn)在公司想讓去跟CDE咨詢一下我們的這種設(shè)計是否能支持進III期。 問題是，CDE會給一個準確的答復(fù)嗎？還是會建議拿到關(guān)鍵數(shù)據(jù)再去咨詢？ 我要拿到哪些數(shù)據(jù)，才能咨詢得到個準確答復(fù)？
答：個人覺得可以先嘗試去跟CDE溝通，1類會議反饋也很快的。如果需要進一步的2期有效性數(shù)據(jù)，后面可以再提交溝通交流。
NDA相關(guān)問題
問題12：通用名稱核準是提交NDA后才核準的嗎？還是提交NDA前核準？另外，化藥通用名稱命 名最新的是不是《化學(xué)藥品通用名稱命名原則》2020征求意見稿？
答：這個是在提交NDA的同時提交藥品通用名核準材料，CDE受理后，會將相應(yīng)的資料轉(zhuǎn)給藥典委，在審評期間完成通用名核準。
問題13：請問一個變更需要研究變更前后雜質(zhì)譜和溶出曲線的一致性。
1）：如研究雜質(zhì)譜分析方法是否一定要采用批準的注冊標準中的方法，開發(fā)的方法是否可以？2）：溶出曲線的研究是否要根據(jù)變更指導(dǎo)原則溶出曲線問答的要求，采用三批次且做3個條件？
答：1..如果不采用注冊標準的方法，非要用開發(fā)的方法，是否可以懷疑這個注冊方法不適用于變更后的產(chǎn)品？或變更后的原料藥？比如針對變更后檢測限或雜質(zhì)分離度有問題？所以最好是使用注冊方法進行對比。2.主要參考指南的技術(shù)要求。
問題14：沒有申請?zhí)柕妮o料（24年1月公示的藥用輔料）要遞交發(fā)補回復(fù)資料，需要用【電子申報資料制作軟件】進行制作嗎？發(fā)補回復(fù)資料的傳輸形式是不是只能郵寄光盤呀？若用光盤的話，在填寫【資料提交網(wǎng)上預(yù)約】時，需要注意什么嗎？
答：無論是網(wǎng)絡(luò)傳輸還是光盤郵寄，都需要電子軟件制作的，如果沒有申請?zhí)栔谱鲿r就隨便寫一個，然后光盤遞交，申請?zhí)枌懖贿m用。
問題15：境外上市持有人變更，走補充申請大概需要多久時間？
答：行政許可事項20工作日。
問題16：實施25版藥典后，質(zhì)量標準無實質(zhì)性變更僅作文字性修訂（原質(zhì)量標準中20版藥典字樣變更為25版藥典），備案時還需要提交“對質(zhì)量標準變更的合理性研究”這一資料嗎？還是僅提供修訂后的質(zhì)量標準和修訂說明就可以呢？
答：進口藥品備案時需要交一下變更前后對比表，否則審評員還是會回來找你要的。但是檢驗報告之類的沒必要給了。
問題17：同一個項目編號下的文件如果進行補正，是全部重新交還是只交補正修改的文件??？我們首次提交的【1.3.4臨床試驗相關(guān)資料】中一共提交了5個文件，補正要求我們改其中一個文件的內(nèi)容，這種情況補正提交的時候只交修改文件，還是要把這個項目下的全部5個文件重新提交呀？有沒有哪位老師有過類似的經(jīng)驗？
答：補正一般只提交修改的文件即可。
問題18：說明書撰寫應(yīng)該和參比制劑一樣還是應(yīng)該按照已通過仿制藥一致性評價的適應(yīng)癥一樣嗎？目前參比制劑還沒有進口中國。
答：你是還沒報對吧？還沒報的話，不用太擔(dān)心，不管你參考境外的參比SPC還是參考過評的同品種，在發(fā)補資料被審評前，說明書不怎么會被審核。發(fā)補資料審評過關(guān)了，參審自然會給你一個word，讓你改cmc和持有人生產(chǎn)企業(yè)信息的。
問題19：一個3.2類的生物制品，注射劑，已有1個適應(yīng)癥獲批上市了，現(xiàn)在要新增適應(yīng)癥，新增適應(yīng)癥的核查流程是否會跟首個適應(yīng)癥一樣？藥學(xué)核查是否還需要進行？GMP核查是否還要進行呢？
答：高風(fēng)險產(chǎn)品GMP核查的概率大。
問題20：境外化藥注射劑新增一個境外生產(chǎn)廠，可以按照備案申請嗎？
答：首先這個是變更，而且是有前提條件的，僅發(fā)生地址變更，說明其他都不變，那這個包括的范圍就很廣，簡單理解就是把整條生產(chǎn)線原封不動的搬到新地址，人員和設(shè)備等一切都不變。在這種情況下，走備案我覺得是能接受的。國內(nèi)企業(yè)或許能做到，比如同一集團下面的A和B公司，從A變到B，A和B的廠房設(shè)計也類似。但境外，我覺得比較難做到。如果是非無菌制劑，我覺得備案可行。但無菌制劑，個人覺得備案不行。
來源：文亮頻道
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