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ICH M7 指導(dǎo)原則《藥品中 DNA 反應(yīng)性（致突變性）雜質(zhì)的評(píng)估與控制，以限制潛在致癌風(fēng)險(xiǎn)》要求對(duì)原料藥和制劑進(jìn)行潛在致突變物（包括亞硝胺類化合物）的評(píng)估。亞硝胺是 ICH M7 中定義的 “關(guān)注類別” 內(nèi)的亞硝基化合物，因其具有強(qiáng)致癌性，可接受攝入量通常以納克 / 天計(jì)，而非微克 / 天。因此，可能需要將其控制在 ICH M7 毒理學(xué)關(guān)注閾值以下。

亞硝胺類雜質(zhì)的主要來源包含三個(gè)因素：易反應(yīng)的胺、亞硝化劑和有利于亞硝化的反應(yīng)條件。

胺的來源

有機(jī)合成中胺的使用較為普遍，而亞硝化條件的使用僅限于特定反應(yīng)。其中，易反應(yīng)的胺是指經(jīng)亞硝化后可形成穩(wěn)定亞硝胺化合物的胺類物質(zhì)。

通常，仲胺最受關(guān)注，因?yàn)樗鼈兛芍苯优c亞硝化劑反應(yīng)形成穩(wěn)定的亞硝胺。除亞硝酸鹽濃度和 pH 值外，仲胺共軛酸的 pKa會(huì)影響亞硝化速率 —pKa 較低的胺即使在亞硝酸鹽濃度較低時(shí)也更容易被亞硝化。

由于叔胺可通過多種途徑形成亞硝胺，因此可將叔胺分為兩類：“非活化” 叔胺（包括簡(jiǎn)單的叔烷基胺）和 “潛在活化” 叔胺（包括任何具有可能在痕量亞硝化條件下促進(jìn) N-亞硝胺形成的結(jié)構(gòu)特征的叔胺）。

簡(jiǎn)單的非活化叔胺通過兩步亞硝化誘導(dǎo)脫烷基化及后續(xù)亞硝化機(jī)制形成亞硝胺，這使得非活化叔胺的反應(yīng)性約為相應(yīng)仲胺的 1/1000。因此，簡(jiǎn)單的非活化叔胺在痕量亞硝化條件下不被認(rèn)為有形成 N-亞硝胺的風(fēng)險(xiǎn)，但當(dāng)存在化學(xué)計(jì)量的亞硝化劑時(shí)需予以考慮。

潛在活化叔胺包括具有立體電子特征的胺（如蘆竹堿）或其他結(jié)構(gòu)特征（如富電子芐基）的胺，這些特征可能增加脫烷基化和亞硝化的傾向。叔烷基苯胺衍生物在某些情況下可通過多種機(jī)制形成亞硝胺，其反應(yīng)性顯著高于簡(jiǎn)單的三烷基胺。

相比之下，伯胺與亞硝化劑反應(yīng)生成不穩(wěn)定的重氮鹽。四取代季銨鹽因配位飽和且?guī)д姾?，無法形成一步和兩步反應(yīng)途徑所需的初始亞硝鎓中間體（R?N?-NO）。但需注意，部分季銨鹽（主要是含甲基或芐基取代基的季銨鹽）在特定條件下會(huì)發(fā)生脫烷基化，生成相應(yīng)的叔胺，進(jìn)而可能被亞硝化。

亞硝化劑的來源：

評(píng)估亞硝化物質(zhì)的潛在存在時(shí)，需考慮一系列亞硝化劑及其前體，包括：

直接作用的亞硝化劑：如亞硝酸（HNO?）、亞硝酰鹵（如 ClNO、BrNO）、三氧化二氮（N?O?）、四氧化二氮（N?O?）和有機(jī)亞硝酸酯（如 t-BuONO）。

間接作用的亞硝化劑：如無機(jī)亞硝酸酯（如 NaNO?）。這類物質(zhì)本身不具有亞硝化作用，但在特定條件下（如酸性水溶液中）可形成亞硝化物質(zhì)（如 HNO?、NO、ClNO、BrNO、N?O?等）。

生產(chǎn)工藝中有意使用的亞硝化劑可直接識(shí)別，但還需考慮作為輸入物料或水中雜質(zhì)存在的直接和間接亞硝化劑，尤其是當(dāng)這些輸入物料或水與易反應(yīng)的胺同時(shí)使用時(shí)。對(duì)于水，分析表明工藝用水中的亞硝酸鹽含量通常極低（飲用水低于 3 ppb，純化水低于 0.1 ppb）。因此，了解所用水中的亞硝酸鹽含量有可能降低水作為亞硝化風(fēng)險(xiǎn)的可能性。

有利于亞硝化的反應(yīng)條件：

在水性或有機(jī) / 水性混合體系中，無機(jī)亞硝酸鹽的亞硝化在酸性條件下更快；而有機(jī)亞硝酸鹽的亞硝化無需酸存在。

某些陰離子和部分位阻小的醛（尤其是硫氰酸鹽、鹵化物和甲醛）可催化亞硝化。在醛催化下，亞硝化在高 pH 條件下也可能發(fā)生。

特定體系的亞硝化速率主要受體系 pH 值、胺的 pKa 以及易感胺和亞硝化劑的濃度影響。

在酸性條件下，不同胺被亞硝酸鹽亞硝化的相對(duì)速率主要由胺的堿性（pKa）決定 —— 堿性較弱的胺亞硝化速度快得多。

非活化叔胺及其鹽的反應(yīng)性顯著低于仲胺，因?yàn)樗鼈冃枰~外的脫烷基步驟才能生成亞硝胺。潛在活化叔胺的亞硝化速率可能與仲胺相當(dāng)。

已有研究表明，在存在亞硝化劑源的情況下，機(jī)械應(yīng)力可能促進(jìn)亞硝化的形成。

亞硝胺類物質(zhì)通常相對(duì)穩(wěn)定，但在特定條件下可轉(zhuǎn)化為非亞硝胺（通常還原為母體胺），但需逐案評(píng)估。