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嘉峪檢測網 2025-07-22 08:41
摘要：人工智能(artificial intelligence，AI)已成為引領未來的戰(zhàn)略性技術，也是中國未來發(fā)展的關鍵引擎。在醫(yī)療器械的創(chuàng)新研發(fā)中，AI已經在智能輔助診斷、智能輔助治療、智能監(jiān)護與生命支持等方面提供了關鍵支持，機器學習賦能設備軟件功能(machine learning-enabled device software functions，ML-DSFs)已成為許多醫(yī)療器械的重要組成部分。近期，美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，FDA)發(fā)布了《針對人工智能/機器學習賦能設備軟件功能的預設變更控制計劃上市提交建議的指南草案》，希望提供一個前瞻性方法來促進機器學習醫(yī)療器械的發(fā)展，在保證設備的持續(xù)安全性和有效性前提下，支持ML-DSF通過修改來迭代更新。該指南代表了最新的監(jiān)管方向，特別有助于提升AI產品臨床試驗質量與效率，因此撰寫本文加以詳細介紹和解讀，以利于借鑒國際先進監(jiān)管理念和經驗，促進產業(yè)健康發(fā)展和國際影響力提升。
關鍵詞：人工智能;醫(yī)療器械;機器學習賦能設備
1、前言
人工智能(artificial intelligence，AI)已成為引 領未來的戰(zhàn)略性技術。在《中國制造2025》[1]一文中，AI占據了重要地位，該文對AI的發(fā)展進行了明確的規(guī)劃布局;2017 年國家出臺《新一代人工智能發(fā)展規(guī)劃》[2]，計劃到2030年中國成為該領域的全球領導者。因此，AI是立足國家發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃，引領未來發(fā)展的技術革命。作為一門延伸和擴展人類智能的新技術科學，AI已在醫(yī)療健康、金融、教育安防等多個垂直領域得到應用。
在醫(yī)療領域，AI與醫(yī)療器械的創(chuàng)新結合主要體現在智能輔助診斷、智能輔助治療、智能監(jiān)護與生 命支持等方面。在未來幾十年，大數據、AI將成為醫(yī)療技術發(fā)展的引擎，利用這些技術可以深刻挖掘醫(yī)療數據的價值與潛力，更早地預測患者的疾病風險 ，更綜合性地為醫(yī)生提供精準的診療方案[3-4]。 2020年以來，隨著“冠脈血流儲備分數計算軟件產品”獲得第一張AI三類醫(yī)療器械注冊證，已經有多個產品接連上市，各科研院所和醫(yī)療機構開展的相關研究不勝枚舉。近兩年，隨著監(jiān)管路徑逐漸清晰以及產業(yè)發(fā)展逐步成熟，AI醫(yī)療器械取得注冊證的步伐不斷加快。截至2022年12月22日，已完成國內注冊的AI醫(yī)療器械產品覆蓋了心血管、腦部、眼部、肺部、骨科、腫瘤等疾病領域，預期用途包括輔助分診與評估、定量計算、病灶檢測、靶區(qū)勾畫等[5]。
臨床試驗作為AI醫(yī)療器械產品獲批上市的重要環(huán)節(jié)，不僅對服務力提升和規(guī)范化提供支撐，也對打造可持續(xù)發(fā)展的、具備國際競爭AI醫(yī)療器械創(chuàng)新生態(tài)系統至關重要。目前我國AI整體發(fā)展水平雖然勢頭良好，但與美國相比仍存在差距，AI醫(yī)療器械的發(fā)展起步晚、臨床試驗數量和經驗不足，亟待建立高質量的AI臨床試驗中心，保證AI醫(yī)療器械臨床試驗高效地實施。2022年工信部推動了“人工智能醫(yī)療器械揭榜掛帥”項目，其中的人工智能醫(yī)療器械臨床試驗中心有望加速促進這一進程。
近年來，國家藥監(jiān)局陸續(xù)發(fā)布了《深度學習輔助決策醫(yī)療器械軟件審評要點》[6]、《人工智能 醫(yī)用軟件產品分類界定指導原則》[7]、《人工智能醫(yī)療器械注冊審查指導原則》[8]等系列文件 ，規(guī)范AI醫(yī)療器械的審評注冊標準。我國對于AI醫(yī)療器械監(jiān)管的框架、原則和要求，在上市前評價、變更控制、信息透明、生存周期質控、真實世界監(jiān)測、新技術評價等方面與國際監(jiān)管先進水平基本相當，在重點產品評價方面處于領先水平，具有自身特色。但 AI 醫(yī)療器械在臨床試驗審批過程中仍存在產品迭代周期快于臨床驗證周期、數據安全和共享存在缺陷等等突出矛盾，阻礙了AI醫(yī)療器械產品的快速開發(fā)和市場化[9]。因此，我們需進一步參考借鑒國際先進監(jiān)管理念和經驗，進一步加強監(jiān)管科學研究，提高監(jiān)管能力和水平，促進產業(yè)健康發(fā)展，提升國際影響力[9]。
2023年11月，國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心發(fā)布了《人工智能輔助檢測醫(yī)療器械(軟件)臨床評價注冊指導原則》[10]，將AI醫(yī)療器械根據預期用途分為輔助決策類和非輔助決策類，目前國內輔助決策類AI醫(yī)療器械注冊類別按照三類進行管理，非輔助決策類按照產品原有分類結果提交注冊。該指導原則詳細闡述了AI醫(yī)療器械臨床試驗設計過程中的關鍵點，從研究對象的篩選、評價指標的制定、臨床參考標準構建、樣本量的估算幾個方面給出了監(jiān)管層面的要求，并以肺結節(jié)CT影像輔助檢測產品為例介紹了多閱片者多數據樣本(multiple reader multiple case，MRMC)的臨床試驗設計方法，針對AI醫(yī)療器械的核心指標靈敏度、特異度、受試者工作特征(ROC)曲線等提供了計算樣例。該指導原則的提出規(guī)范了AI醫(yī)療器械臨床設計流程，給相關企業(yè)開展臨床試驗提供了具體的方案指導，進一步推動了AI技術在醫(yī)療領域的臨床應用。
2、指南解讀
隨著技術在醫(yī)療保健各個方面的不斷進步，結合AI，尤其是機器學習(machine learning，ML) 的醫(yī)療軟件，又被稱為機器學習賦能設備軟件功 能(machine learning-enabled device software func-tions，ML-DSFs)，已經成為許多醫(yī)療器械的重要組成部分。長期以來，美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，FDA)一直運用創(chuàng)新方法監(jiān)管醫(yī)療器械軟件和其他數字化健康技術來確保其安全性和有效性。針對AI產品迭代周期快于臨床驗證周期，導致臨床驗證效率低的問題，2023年4月，FDA發(fā)布了《針對人工智能/機器學習賦能設備軟件功能的預設變更控制計劃上市提交建議的指南草案》[11]。這一草案指南的目的在于，提供一個前瞻性方法來促進ML 醫(yī)療器械(安全有效且使用ML算法進行訓練的醫(yī)療器械)的發(fā)展，以一種負擔最小的方式，在保證設備的持續(xù)安全性和有效性前提下，支持ML-DSF通過修改來迭代更新。該指南代表了最新的監(jiān)管方向，特別有助于提升AI產品臨床試驗質量與效率，因此在本文中加以詳細介紹和解讀。
軟件開發(fā)是一個不斷迭代過程，FDA鼓勵軟件功能設備制造商不斷對設備進行優(yōu)化升級。對ML-DSFs的修改可能會嚴重影響器械的安全性和有效性，需要上市前審批，只有包含在預先變更控制計劃(predetermined changed control plan， PCCP)中的修改可以例外。FDA認定PCCP為器械技術特性的一部分。通過在營銷申請中增加PC-CP，制造商可以主動預先指定并爭取對ML-DSFs計劃修改及實行方式的上市前審批，其中PCCP所列出和實施的修改無需額外的上市申請。
一份PCCP必須包含“修改說明”、“修改方案”和“影響評估”三個部分，用于為FDA提供審查修改所需要的信息。“修改說明”需要明確ML-DSFs 后續(xù)所需修改，“修改方案”需要描述支持這些修改的驗證及驗證方式(包括預定的驗收標準)，“影響評估”用來幫助連接“修改說明”和“修改方案”，因其確認了計劃的修改帶來的收益和風險，以及修改方案中的驗證和驗證方式將如何保證設備的安全性和有效性。
2.1 修改說明 適合寫入PCCP中的修改應以能夠維持或提高設備安全性或有效性為目的。修改說明中提出的修改，均應能夠使用設備現有的質量體系進行驗證。修改說明中應寫明ML-DSFs每一項計劃修改及修改帶來的設備特征和性能上的變化，修改不宜過多，且均應可驗證。對ML-DSFs的修改應該詳細說明，以保證能夠被正確理解。每項修改都應在“修改方案”中有對應的具體性能評估方法。“修改說明”中應明確說明 ，計劃的修改是軟件自動實施還是需要手動實施(即是否需要人工輸入、操作、審查或決策)。修改說明還應清晰說明是以統一的方式對市場上所有器械更新，還是根據不同的情況對不同器械使用不同方式更新。對于本地調整，應寫明需要具備哪些本地因素或條件。
PCCP中可接受的修改類型包括:
(1)與ML-DSFs性能規(guī)范的量化措施相關的修改，包括通過使用新數據重新訓練ML模型，從而改進分析和臨床性能，其中新數據來自預期人群中相同類型和范圍的輸入數據;
(2)與ML-DAFs輸入相關的修改，包括涉及為兼容相同類型的新數據源(如不同品牌、型號或版本)所做的算法擴展或與新類型輸入相關的有限修改;
(3)與設備使用和性能相關的有限修改，包括為特定群體子集使用更大數據集重新訓練的設備進行授權。
2.2 修改方案 修改方案中應包含在開發(fā)、驗證 以及實施修改說明的過程中，各項修改需遵循的方法和具體步驟，以及修改的證明和驗證方法(包括預定的驗收標準)，且必須符合質量體系法規(guī)。
修改方案包括四個基本組成部分:
(1)數據管理方法
通常來說，應包含以下信息：如何收集數據，包括帶有納入剔除準則的臨床研究方案；數據處 理、存儲和維護的相關信息；確定參考標準的流 程；數據相關的質量保障流程；在數據收集期間，將數據分為訓練集和測試集的數據隔離策略；以及防止在訓練和調試過程中訪問性能測試數據的協議。FDA通過這些信息了解開發(fā)商對每項ML-DSFs修改使用的數據管理方法，包括制造商 計劃如何獲得和使用能夠完整代表預期使用人 群的訓練及測試數據;是否能夠充分代表可識別 的亞群，包括交叉群體，并分為訓練集和測試集，以盡量減少ML模型偏差;如何隔離訓練和測試數據以避免過度擬合和錯誤引用測試性能；如何使用新數據補充或替代舊數據，以保證性能能夠代表當前患者群體和護理標準；參考標準是否代表了確定實際情況的最佳流程；數據管理方法如何減少產生歧視性結果的可能。
(2)重新訓練方式
應寫明每項修改中可能產生變化的處理步驟，以及制造商實施ML-DSFs修改的具體方法。此外，如果重新訓練涉及ML模型的結構修改，則重新訓練方法中應寫明其基本原理和具體每項結構修改的理由。FDA通過重新訓練方法中的信息理解如何通過重新訓練實現擬定的修改，確定修改是否按照適當、明確的方式進行，以及確定性能評估和更新步驟是否能夠支持修改。
(3)性能評估方案
應包含在進行ML-DSFs修改后對整個設備的驗證計劃中，包括將新修改設備與原始設備和最近一次修改設備版本進行比較的ML模型測試協議等。性能評估方案應提供有關每項計劃修改的研究設計、性能指標、預定驗收標準及統計測試相關的詳細信息;描述何種情況下需要進行性能評估;如何對能夠代表臨床人群和預期用途的測試數據進行隔離;需要計算哪些性能指標;以及對每次修改性能目標相關假設進行測試的統計分析方案。
(4)更新流程
應描述制造商如何更新其設備以實施修改，向用戶提供適當的透明度，并且在適當的情況下，更新修改相關部分用戶培訓并進行實際監(jiān)控。PCCP應描述實施修改導致的所有標簽變更，包含詳細的使用說明和特定位置修改的相關信息。因此，設備商應確保設備修改前后版本的驗證方案一致，或明確兩個方案之間的具體差異；提供軟件更新實施的具體描述；提供軟件更新對原有用戶帶來的具體影響；描述如何告知用戶所做的修改，包括性能差異、性能測試方法差異、和/或更新中解決的已知問題。
更新流程部分的信息，讓FDA理解如何通過更新流程降低實施修改帶來的風險;如何向用戶提供有關設備更新的信息(以便用戶能夠正確解讀設備輸出結果中的更新);如何保持更新后的設備能夠可靠運行;如何讓相關人員及時了解設備功能和性能的最新信息。
需要注意的是，PCCP應清晰指出修改說明中的每項修改，對應修改方案中的哪些部分。對于具有多項修改的PCCP，可以通過溯源表來實現。
2.3 影響評估 在PCCP中，影響評估是用來評估 ML-DSFs實施PCCP帶來的收益風險(包括如何降低這些風險)的文件。制造商應用已有的質量體系作為框架，來指導和管理針對PCCP中修改的影響評估。影響評估文件應將每次修改的設備版本與初始設備版本進行比較，討論每一項修改的風險和收益，討論修改方案中的內容如何合理保持設備的安全性和有效性，討論一項修改將如何影響另一項修改，以及全部修改的整體影響。
根據FDA的上述要求準備PCCP，可以在保障ML-DSFs安全性和有效性的前提下，大幅降低迭代更新所需的審批時長和要求，從而促進ML-DSFs更快的迭代，以更好地支持ML-DSFs的應用及患者獲益。
3、展望
PCCP對于我國制定關于AI醫(yī)療器械算法更新控制措施具有重要參考意義。AI醫(yī)療器械具有快速迭代更新的特性，AI算法更新主要涉及兩個層面：一是算法結構層面的更新，包括更換全部訓練集，即算法驅動型更新；二是指新增訓練集數據量，即數據驅動型更新。目前，針對算法驅動型更新，我國法規(guī)明確要求需要進行醫(yī)療器械的變更注冊。而針對數據驅動型更新，是否需要進行變更注冊需要根據算法性能評估結果來決定，只有結果發(fā)生顯著性改變才需要做變更注冊。而對于“顯著性”如何判定，目前缺乏統一結論，而對于AI醫(yī)療器械，隨著上市后收集的數據越來越多，必然會擴充訓練集提升算法性能，如何確定變更注冊的節(jié)點對于企業(yè)而言就相當重要。參考PCCP使用新增數據重新訓練ML模型方面的內 容，我們可以考慮從以下幾方面確定變更節(jié)點：①在AI醫(yī)療器械提交注冊時企業(yè)就需要明確后續(xù)擴充訓練集的數據類型及數據質量控制方法；②企業(yè)需要根據產品現有算法性能指標制定算法性能顯著提升的指標節(jié)點，并在注冊時一同提交算法性能更新計劃，說明相關指標提升與產品更新的對應關系；③明確擴充訓練集后的算法性能評估方案。
通過以上措施制定安全有效的算法性能更新節(jié)點，一是可以避免部分企業(yè)頻繁變更注冊，增加企業(yè)運營負擔且浪費審評資源；二是可以避免部分企業(yè)自由“擴張”，逃避監(jiān)管，一定程度上填補了我國AI醫(yī)療器械上市后監(jiān)管空白。
但與此同時AI醫(yī)療器械臨床試驗也面臨很多挑戰(zhàn)，AI醫(yī)療器械臨床試驗目前主要分為前瞻性研究和回顧性研究，前瞻性研究是通過提前的試驗設計，并隨時間的推移跟蹤治療結果；回顧性研究是對已有真實世界臨床數據的分析?；仡櫺匝芯康某杀据^低，企業(yè)更愿意采用該方式開展臨床試驗研究，目前輔助分診與評估、輔助檢測、輔助診斷類AI醫(yī)療器械都有相關產品通過回顧性研究取得醫(yī)療器械注冊證，但回顧性研究過程中可能出現的數據偏移、數據完整性缺失等問題需要研究者仔細考量。除此之外，AI醫(yī)療器械的真實世界研究也面臨同樣的問題，真實世界數據在大多數情況下缺乏其記錄、采集、存儲等流程的嚴格質量控制，會造成數據缺失、記錄不準確等問題。而我國各級醫(yī)院都存有大量既往數據，如何將這些數據利用起來，無論是用于AI醫(yī)療器械的訓練測試，還是作為臨床試驗回顧性研究、真實世界研究數據都是當前AI+醫(yī)療領域發(fā)展的重點之一。2023年10月25日，國家數據局掛牌成立，負責協調推進數據基礎制度建設，統籌數據資源整合共享和開發(fā)利用等，醫(yī)療數據的交易與流通有望變?yōu)楝F實。此外，《人工智能輔助檢測醫(yī)療器械(軟件)臨床評價注冊指導原則》進一步明確了AI輔助檢測類醫(yī)療器械臨床評價的要求和適用情形[10]。本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件，對AI輔助檢測類醫(yī)療器械臨床試驗的指標設定、同品種比對路徑等問題提供了有價值的參考意見。
綜上，人工智能技術在醫(yī)療器械領域的應用，可以顯著提高醫(yī)療器械開發(fā)效率、降低開發(fā)成本，對于醫(yī)療器械行業(yè)的長足發(fā)展具有革命性的意義。監(jiān)管領域相關政策的及時完善，對于指導開發(fā)方向，嚴控器械質量至關重要，有助于推動 AI+醫(yī)療器械領域的產品最終落地和應用。
參考文獻
[1] 中國國務院. 中國制造2025[EB/OL]. (2015-05-19). https://www. gov.cn/zhuanti/2016/MadeinChina2025-plan/mobile.htm#
[2] 中國國務院.新一代人工智能發(fā)展規(guī)劃[EB/OL].(2017-07- 20). https://www.gov.cn/zhengce/content/2017-07/20/con- tent_5211996.htm.
[3] 滕依杉, 李曼, 趙陽光, 等 . 人工智能醫(yī)療器械產業(yè)發(fā)展現 狀分析[J]. 保健醫(yī)學研究與實踐, 2023, 20(5): 151-156.
[4] 浙江大學, 中國食品藥品檢定研究院, 海軍軍醫(yī)大學第二 附屬醫(yī)院 . 人工智能醫(yī)療器械性能評價通用方法專家共識 (2023)[J]. 協和醫(yī)學雜志, 2023, 14(3): 494-503.
[5] 張喬, 黃思芮, 張楠, 等 . 國內人工智能醫(yī)療器械發(fā)展現狀 分析[J]. 醫(yī)療衛(wèi)生裝備, 2023, 44(5): 64-68.
[6] 中國國家藥品監(jiān)督管理局.深度學習輔助決策醫(yī)療器械軟 件審評要點[EB/OL]. (2019-07-03). https://www.cmde.org.cn//xwdt/shpgzgg/gztg/20190703141714991.html.
[7] 中國國家藥品監(jiān)督管理局.人工智能醫(yī)用軟件產品分類界定指導原則[EB/OL]. (2021-07-08). https://www.cmde.org.cn//flfg/zdyz/zdyzwbk/20210708153450851.html.
[8] 中國國家藥品監(jiān)督管理局.人工智能醫(yī)療器械注冊審查指 導原則[EB/OL]. (2022-03-07). https://www.cmde.org.cn//flfg/zdyz/zdyzwbk/20220309091014461.html.
[9] 彭亮, 劉梟寅, 張宇晶, 等 . 人工智能醫(yī)療器械國際監(jiān)管比較研究[J]. 中國數字醫(yī)學, 2023, 18(5): 1-7.
[10] 中國國家藥品監(jiān)督管理局 . 人工智能輔助檢測醫(yī)療器械 (軟件)臨床評價注冊指導原則[EB/OL]. (2023-11-07). https://www. cmde. org. cn//flfg / zdyz / zdyzwbk /20231116154535183.html.
[11] US Food and Drug Administration. Marketing Submission Rec-ommendations for a Predetermined Change Control Plan for Artificial Intelligence/Machine Learning (AI/ML)-Enabled De- vice Software Functions (Draft)[EB/OL]. (2023-04-03). https: //www. fda. gov / regulatory-information / search-fda-guidance- documents / marketing-submission-recommendations-prede- termined-change-control-plan-artificial-intelligence.
來源：梁浩/王順等
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