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近年來，中國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)蓬勃發(fā)展、高歌猛進(jìn)。在全行業(yè)的努力下，中國(guó)創(chuàng)新企業(yè)讓一切可成藥的熱門靶點(diǎn)研發(fā)在拼速度的比拼中內(nèi)卷成了紅海，也讓中國(guó)患者有了全球最多的、經(jīng)濟(jì)的PD-1/PD-L1單抗可供選擇。但也應(yīng)看到國(guó)內(nèi)創(chuàng)新研發(fā)的成功率仍處于低位，創(chuàng)新研發(fā)的產(chǎn)出率有待提高；創(chuàng)新醫(yī)藥研發(fā)的原創(chuàng)能力、轉(zhuǎn)化研究能力仍有極大提升的空間。

根據(jù)近年來披露的研究數(shù)據(jù)，中國(guó)創(chuàng)新研發(fā)的整體成功率，特別是II期臨床研究的成功率仍顯著低于國(guó)際水平。通過對(duì)比2024年Nature Reviews Drug Discovery上的一篇文章對(duì)中國(guó)創(chuàng)新藥在美國(guó)開展臨床研發(fā)的成功率，以及BIO與QLS Advisors在2021年聯(lián)合發(fā)布的報(bào)告披露的國(guó)際藥企各研發(fā)階段的成功率，可以發(fā)現(xiàn)中國(guó)創(chuàng)新藥在美國(guó)開展的各臨床研究階段的成功率均顯著低于國(guó)際水平，整體累計(jì)成功概率僅為國(guó)際水平的1/4（1.7% vs 7.9%），且II期臨床成功率尤其顯著低于國(guó)際水平（17% vs 28.9%）。

 

中國(guó)創(chuàng)新藥在美研發(fā)各階段成功率與國(guó)際水平的對(duì)比

 

不論國(guó)內(nèi)或是國(guó)外的創(chuàng)新藥，II期臨床階段的研發(fā)成功率都是顯著低于其他各階段，且因有效性和安全性原因失敗的項(xiàng)目約占3/4強(qiáng)。大部分情況下，II期臨床試驗(yàn)是在患者體內(nèi)首次開展的系統(tǒng)的POC研究。這就決定了II期試驗(yàn)本身就是在探索中找尋出路，在反復(fù)中柳暗花明，天生就具有較大的不確定性。根據(jù)既往文獻(xiàn)的回顧分析，II期臨床中失敗的原因主要是有效性問題（近年來占比約為50%），其次為安全性問題（約占1/4）和策略性原因（約占1/4）。導(dǎo)致II期試驗(yàn)有效性不足的可能原因有：（1）靶點(diǎn)驗(yàn)證不充分，作用于靶點(diǎn)后并不能或不足以產(chǎn)生有臨床意義的效果；（2）藥物在靶部位的暴露不充分，表現(xiàn)為暴露水平低或有效暴露持續(xù)時(shí)間不足。因此，要解決造成II期臨床研究的低成功率的問題還應(yīng)向前回溯到早期研發(fā)階段，從支持開展II期臨床的靶點(diǎn)分子特性和早期臨床研究數(shù)據(jù)中總結(jié)經(jīng)驗(yàn)、尋找規(guī)律。

 

歷年來II期臨床失敗原因分析

圖片源自Curr Pharm Des. 2005;11(27):3545-59. Nat Rev Drug Discov. 2016 Dec; 15(12): 817-818. Nat Rev Drug Discov. 2011 May;10(5):328-9.

 

怎樣提高創(chuàng)新藥研發(fā)成功率？

 

怎樣才能提高II期研究的成功率進(jìn)而提升創(chuàng)新研發(fā)的效率呢？阿斯利康在2011年前后就通過提出5R原則為這一問題提出了解決思路。2005-2010年，阿斯利康的II期臨床階段的成功率僅為15%，大大落后于其他藥企的29%，且主要失敗的原因?yàn)橛行圆蛔?。為了改善公司研發(fā)產(chǎn)出率低的問題，阿斯利康在2011推動(dòng)了研發(fā)策略變革，提出了5R研發(fā)理念，并基于這一理念開展全方面的研究并全面評(píng)估在研管線的研發(fā)成功率。5R原則中的Right target對(duì)靶點(diǎn)與臨床療效的相關(guān)性及可轉(zhuǎn)化性提出了要求，確保靶點(diǎn)選擇正確；Right tissue明確了藥物需在靶組織有合適的暴露和產(chǎn)生藥效作用強(qiáng)度及時(shí)長(zhǎng)、強(qiáng)調(diào)了非臨床及臨床PKPD關(guān)系證據(jù)，確保藥物充分作用于靶點(diǎn)；Right safety要求對(duì)靶點(diǎn)作用機(jī)制有充分理解，且產(chǎn)品具有足夠的安全窗、相對(duì)較低的脫靶、代謝致毒及基因毒性風(fēng)險(xiǎn)，確保用藥安全；Right patients要求以獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為基礎(chǔ)、以生物標(biāo)志物為導(dǎo)向選擇對(duì)藥物有最佳響應(yīng)的患者以實(shí)現(xiàn)最大獲益，確保臨床有效、安全；Right commercial potential著眼于產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)態(tài)勢(shì)，明確產(chǎn)品開發(fā)的差異化優(yōu)勢(shì)和可商業(yè)化潛力，找準(zhǔn)市場(chǎng)定位，確保商業(yè)化成功。此外，阿斯利康在通過5R框架聚焦臨床需求、科學(xué)決策的同時(shí)，也通過創(chuàng)建Right culture筑牢企業(yè)價(jià)值觀體系以確保方向正確，實(shí)現(xiàn)了持久變革。Right Culture強(qiáng)調(diào)“Truth-seeking”以求真，保證研發(fā)決策基于真實(shí)的數(shù)據(jù)和科學(xué)邏輯的理性；推動(dòng)為項(xiàng)目提出“killer question”以求實(shí)時(shí)發(fā)現(xiàn)問題、識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而通過進(jìn)一步的研究評(píng)估合理控制風(fēng)險(xiǎn)。

阿斯利康提出并踐行的5R原則

圖源自Nature Reviews Drug Discovery volume 17, pages167–181 (2018)

 

通過這一變革體系，阿斯利康的研發(fā)成功率提升顯著。在2012-2016年間，阿斯利康的II期研究階段的成功率提升到了43%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于業(yè)界同期的18%和阿斯利康在2005-2010年見的15%；從候選分子確定到上市的整體成功率在2012-2017年達(dá)到了19%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于業(yè)界同期和阿斯利康在2005-2010年加間的4%。因此，通過科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆桥R床和臨床研究全面表征產(chǎn)品的PK、PD、有效性及安全性特征并據(jù)此開展嚴(yán)謹(jǐn)、理性的評(píng)估可以推動(dòng)高臨床價(jià)值優(yōu)質(zhì)項(xiàng)目快速推進(jìn)，也可以及時(shí)停止不易成藥的項(xiàng)目避免資源的浪費(fèi)，最終實(shí)現(xiàn)在科學(xué)的研究和真實(shí)的數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上對(duì)創(chuàng)新研發(fā)的不確定性的合理控制，從而提升研發(fā)成功率。

 

阿斯利康與全行業(yè)的各研發(fā)階段在5R原則實(shí)施前后的成功率對(duì)比

圖源自Nature Reviews Drug Discovery volume 17, pages167–181 (2018)

 

開展全面、有效的轉(zhuǎn)化PK/PD研究的意義

5R原則只是一個(gè)關(guān)于產(chǎn)品評(píng)估要點(diǎn)的原則性文件，其各項(xiàng)與科學(xué)研究相關(guān)的原則需要在具體的臨床前轉(zhuǎn)化PK/PD研究中體現(xiàn)。近期，阿斯利康的早期研發(fā)部門對(duì)既往產(chǎn)品的轉(zhuǎn)化PK/PD研究的情況進(jìn)行了回顧性分析，明確了基于非臨床研究數(shù)據(jù)的轉(zhuǎn)化PK/PD研究在提升項(xiàng)目研發(fā)成功率方面的作用，主要發(fā)現(xiàn)如下：

轉(zhuǎn)化PK/PD研究在提升創(chuàng)新研發(fā)成功率方面起關(guān)鍵作用，可通過確定可靠的go/no-go標(biāo)準(zhǔn)及優(yōu)化實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)加速研發(fā)決策；

非臨床及轉(zhuǎn)化PK/PD數(shù)據(jù)可有效預(yù)測(cè)患者體內(nèi)藥物-靶點(diǎn)相互作用的暴露-效應(yīng)（ER）關(guān)系；

基于全面的非臨床轉(zhuǎn)化PK/PD研究數(shù)據(jù)，83%的分子預(yù)測(cè)的藥物-靶點(diǎn)相互作用的ER關(guān)系在測(cè)定值的3倍以內(nèi)（0.3-3）；

實(shí)施全面的非臨床轉(zhuǎn)化PK/PD研究的項(xiàng)目在機(jī)制驗(yàn)證試驗(yàn)中的成功概率為85%，遠(yuǎn)高于開展基本非臨床研究項(xiàng)目33%的成功率；

 

全面非臨床PK/PD研究和基本非臨床PK/PD研究的POM成功率對(duì)比

圖片源自Drug Discov Today. 2025 Jul;30(7):104417.

 

基于非臨床及轉(zhuǎn)化PK/PD模型研究數(shù)據(jù)可以確定產(chǎn)生臨床活性所需的靶點(diǎn)作用的強(qiáng)度和時(shí)長(zhǎng)，以及在人體產(chǎn)生預(yù)期的靶點(diǎn)作用所需的暴露水平和劑量。這一非臨床轉(zhuǎn)化PK/PD研究的框架正是對(duì)5R原則中的Right target、Right tissue和Right safety的闡釋，而非臨床研究中關(guān)于預(yù)測(cè)性biomarker的研究也可為臨床選擇Right Patients提供探索方向。全面的非臨床轉(zhuǎn)化PK/PD研究研究的主要目標(biāo)有兩個(gè)：（1）以扎實(shí)、可靠的非臨床研究數(shù)據(jù)指導(dǎo)臨床設(shè)計(jì)出可高效執(zhí)行的方案（如準(zhǔn)確、合理的劑量、給藥方案、PK/PD/Biomarker采樣點(diǎn)等）；（2）提升項(xiàng)目臨床開發(fā)的成功率及促進(jìn)早期go/no-go決策的科學(xué)、高效。此外，基于全面的非臨床轉(zhuǎn)化PK/PD研究數(shù)據(jù)，可實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確及可靠地預(yù)測(cè)人體劑量-PK/PD關(guān)系，進(jìn)而促進(jìn)臨床各階段的快速?zèng)Q策、推進(jìn)，加快臨床開發(fā)進(jìn)程；可以設(shè)計(jì)更合理的毒理試驗(yàn)計(jì)劃和方案，高效支持上市申請(qǐng)；可以準(zhǔn)確制定CMC研制計(jì)劃及物料采購(gòu)計(jì)劃，節(jié)約經(jīng)費(fèi)、提升效率；也可為準(zhǔn)確預(yù)估商業(yè)化前景提供支持，進(jìn)而促進(jìn)準(zhǔn)確評(píng)估產(chǎn)品開發(fā)價(jià)值。因此，基于這一框架產(chǎn)生的數(shù)據(jù)可以作為臨床劑量遞增試驗(yàn)設(shè)計(jì)、設(shè)置基于PK或PD指標(biāo)的項(xiàng)目go/no-go標(biāo)準(zhǔn)（包括POM試驗(yàn)在內(nèi)地各早期研發(fā)階段）和開展劑量及給藥方案優(yōu)化的依據(jù)，更高效推進(jìn)創(chuàng)新項(xiàng)目的早期臨床研發(fā)及決策。但現(xiàn)實(shí)中，有不少企業(yè)僅開展以支持IND報(bào)批為目的的非臨床研究，不關(guān)注現(xiàn)有數(shù)據(jù)是否能開展轉(zhuǎn)化PK/PD分析以支持臨床更高效開展。當(dāng)未獲得充分的臨床前和轉(zhuǎn)化PK/PD研究數(shù)據(jù)時(shí)，只能單一的依賴在早期臨床試驗(yàn)中有限例數(shù)的患者中獲得的高異質(zhì)性的數(shù)據(jù)進(jìn)行早期臨床研發(fā)階段的go/no-go決策。考慮到臨床研發(fā)階段研究費(fèi)用較高且患者個(gè)體差異較大，這種決策模式費(fèi)時(shí)費(fèi)力，且一般受限于樣本量，并不能給出高質(zhì)量的決策依據(jù)。

因此，基于全面地非臨床PK/PD研究地?cái)?shù)據(jù)對(duì)人體地PK/PD關(guān)系、有效暴露水平和劑量進(jìn)行預(yù)測(cè)可以使臨床地探索更有針對(duì)性、更高效。但每位從事新藥研發(fā)的同仁都能理解到：基于非臨床PK/PD數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)臨床劑量及PK/PD關(guān)系存在較大的不確定性，預(yù)測(cè)結(jié)果可能存在較大的偏差。產(chǎn)生這些偏差的原因主要有兩方面：（1）科學(xué)層面，主要是非臨床研究中使用的體外及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)體系是否與人體真實(shí)情況相關(guān)，也即非臨床研究的獲得的PK/PD研究結(jié)果是否可以外推到人體；（2）實(shí)施層面，是否有全面表征PK/PD關(guān)系的非臨床研究數(shù)據(jù)可以用來預(yù)測(cè)人體PK/PD關(guān)系。理想的情況下，若項(xiàng)目可使用與人相關(guān)的試驗(yàn)體系闡明PK/PD關(guān)系且基于全面的非臨床數(shù)據(jù)及轉(zhuǎn)化PK/PD研究明確了產(chǎn)品的臨床前PK/PD關(guān)系及轉(zhuǎn)化的不確定性，預(yù)測(cè)的人體PK/PD關(guān)系可以達(dá)到較高的成功率（85%，阿斯利康數(shù)據(jù)）；而若無與人體相關(guān)的非臨床試驗(yàn)體系且只完成了支持IND報(bào)批的基本的非臨床PK/PD研究，則預(yù)測(cè)的人體PK/PD關(guān)系成功的概率必然很低（33%，阿斯利康數(shù)據(jù)）。

當(dāng)然，也會(huì)有項(xiàng)目?jī)H開展了簡(jiǎn)單的IND報(bào)批研究但預(yù)測(cè)準(zhǔn)確的案例。但隨著創(chuàng)新轉(zhuǎn)向更早的fast-follow或原創(chuàng)性創(chuàng)新，這種偶然為之的幸運(yùn)必然敵不過概率分布的碾壓，最終也會(huì)隨著案例的累積回歸低準(zhǔn)確率的平常。此外，完成了全面的非臨床PK/PD研究可以讓POM試驗(yàn)成功的概率大幅提高，并不能確保項(xiàng)目一定在POM試驗(yàn)中成功。但全面的非臨床PK/PD研究可有助于設(shè)定清晰的PK或PK/PD go/no- go標(biāo)準(zhǔn)以便在早期研發(fā)中更高效的決策是否繼續(xù)開發(fā)，避免長(zhǎng)期費(fèi)時(shí)費(fèi)力的探索和關(guān)鍵決策時(shí)的茫然無措、猶豫徘徊。從事創(chuàng)新研發(fā)，需要在平衡風(fēng)險(xiǎn)、速度的同時(shí)，基于對(duì)前期數(shù)據(jù)的全面理解去識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)、控制風(fēng)險(xiǎn)，而非淡化風(fēng)險(xiǎn)乃至掩耳盜鈴般無視風(fēng)險(xiǎn)、遮蓋風(fēng)險(xiǎn)，或寄希望于命運(yùn)垂青、手氣爆棚。只有通過充分表征靶點(diǎn)特性和產(chǎn)品的非臨床PK/PD特征、獲得扎實(shí)的數(shù)據(jù)并為每個(gè)研發(fā)階段設(shè)定清晰明確的go/no go標(biāo)準(zhǔn)才能更高效推進(jìn)項(xiàng)目研發(fā)、提升創(chuàng)新項(xiàng)目臨床開發(fā)成功率。目前，阿斯利康在2020-2021年的研究項(xiàng)目均推行了全面的非臨床PK/PD研究的策略。

 

阿斯利康已在所有創(chuàng)新項(xiàng)目中推行全面非臨床PK/PD研究

圖片源自Drug Discov Today. 2025 Jul;30(7):104417.

 

怎樣才算全面的非臨床PK/PD研究？

 

全面的非臨床轉(zhuǎn)化PK/PD研究應(yīng)基于與人體相關(guān)的體外及體內(nèi)模型開展研究，獲得非臨床PK/PD關(guān)系數(shù)據(jù)并外推到人體以支持臨床方案設(shè)計(jì)和產(chǎn)品開發(fā)決策。對(duì)于非臨床的體外、體內(nèi)藥效研究，很多人單純從生物學(xué)、藥效學(xué)的角度，以觀察到藥效作用為目標(biāo)設(shè)計(jì)體外、體內(nèi)藥效試驗(yàn)，多忽略了對(duì)劑量-PK/PD關(guān)系、PD及生物標(biāo)志物和藥物在靶部位的暴露強(qiáng)度和時(shí)長(zhǎng)的考察。忽略對(duì)影響藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)、量效關(guān)系及相關(guān)藥效學(xué)標(biāo)志物/生物標(biāo)志物的考察就無法準(zhǔn)確預(yù)估人體的有效暴露水平和劑量，也無法針對(duì)性的在臨床監(jiān)測(cè)相關(guān)標(biāo)志物進(jìn)行PK/PD關(guān)系分析。此外，轉(zhuǎn)化PK/PD模型的建立過程是對(duì)既往非臨床PK/PD數(shù)據(jù)進(jìn)行建模求解的數(shù)學(xué)運(yùn)算過程，其模型結(jié)構(gòu)和模型分析的準(zhǔn)確性嚴(yán)重依賴輸入的非臨床研究數(shù)據(jù)。若用于建模的非臨床數(shù)據(jù)存在未知系統(tǒng)偏差、質(zhì)量不高、PK/PD關(guān)系或量效關(guān)系不清以及靶點(diǎn)分布/藥物暴露存在種屬間差異，則轉(zhuǎn)化PK/PD模型給出的結(jié)果也不會(huì)準(zhǔn)確。因此，全面的非臨床轉(zhuǎn)化PK/PD研究需要基于靶點(diǎn)和產(chǎn)品的特點(diǎn)，選擇與人體相關(guān)程度高的體外及體內(nèi)模型闡明產(chǎn)品的劑量-PK/PD關(guān)系并探索藥效學(xué)標(biāo)志物和生物標(biāo)志物，然后基于獲得的高質(zhì)量的非臨床數(shù)據(jù)建立轉(zhuǎn)化PK/PD模型后才能相對(duì)準(zhǔn)確地外推人體的劑量-PK/PD關(guān)系。

 

雖然，數(shù)據(jù)越多，轉(zhuǎn)化的成功概率越高，但創(chuàng)新研發(fā)畢竟必須平衡質(zhì)量和速度的關(guān)系，不可能投入海量的資源搞清轉(zhuǎn)化研究的方方面面。全面的非臨床轉(zhuǎn)化PK/PD研究不是面面俱到的研究，而應(yīng)聚焦影響產(chǎn)品臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵問題開展揭示風(fēng)險(xiǎn)的試驗(yàn)并針對(duì)性進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別和管控，進(jìn)而提出尚未解決或驗(yàn)證的問題作為進(jìn)入下一階段的風(fēng)險(xiǎn)考量用于產(chǎn)品開發(fā)決策。

 

不同非臨床轉(zhuǎn)化PK/PD研究特征的對(duì)比

 

 

總結(jié)

每一名從事新藥研發(fā)的同仁都渴望通過自己的努力研發(fā)出能切實(shí)給患者帶來獲益的新藥。選擇正確的策略方法能更容易地讓我們找對(duì)努力的方向，進(jìn)而收獲豐碩的成果。

對(duì)于me-too類藥物來說，參照同類藥物研發(fā)經(jīng)驗(yàn)快速推進(jìn)很重要，簡(jiǎn)單的非臨床轉(zhuǎn)化PK/PD研究可能已然滿足要求，但全面的非臨床轉(zhuǎn)化PK/PD的研究可能仍對(duì)臨床開發(fā)的快速開發(fā)提供便利；

對(duì)于me-better藥物來說，通過全面的非臨床轉(zhuǎn)化PK/PD的研究可有助于發(fā)現(xiàn)潛在的有效性或安全性的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，且可基于充分的轉(zhuǎn)化PK/PD數(shù)據(jù)支持臨床開發(fā)的簡(jiǎn)化設(shè)計(jì)，更高效推進(jìn)臨床開發(fā)；

對(duì)于無可參照數(shù)據(jù)的fast-follow或FIC項(xiàng)目來說，扎實(shí)開展全面的非臨床PK/PD研究，憑借對(duì)靶點(diǎn)及產(chǎn)品PK/PD關(guān)系的理解尋找迭代升級(jí)策略優(yōu)中選優(yōu)，可使項(xiàng)目在這個(gè)內(nèi)卷的時(shí)代更易勝出。

創(chuàng)新研發(fā)是高風(fēng)險(xiǎn)工作，但高風(fēng)險(xiǎn)并不代表風(fēng)險(xiǎn)不可被預(yù)知、不可被探查、不可被化解。全面的非臨床PK/PD研究就是識(shí)別創(chuàng)新藥開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵利器。千萬不能以高風(fēng)險(xiǎn)為借口放任風(fēng)險(xiǎn)存續(xù)進(jìn)而放棄當(dāng)下可以創(chuàng)造精品更新迭代的機(jī)會(huì)，更應(yīng)該以積極的態(tài)度對(duì)自己提出“killer question”以提前解決問題、建立優(yōu)勢(shì)。

在轉(zhuǎn)化研究中求索，在求索中進(jìn)化，以逢山開路、遇水架橋的態(tài)度必然到達(dá)理想的彼岸。

 

參考文獻(xiàn)：

Nat Rev Drug Discov. doi: 10.1038/d41573-024-00079-3.

Nature Reviews Drug Discovery. doi:10.1038/d41573-021-00190-9

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Nat Rev Drug Discov. 2011 May;10(5):328-9.

Drug Discov Today. 2025 Jul;30(7):104417.