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一、核心原則：PDE的定義與調(diào)整基礎(chǔ)

ICH Q3D的PDE值基于終身每日暴露的安全閾值，計(jì)算公式為：          
PDE = SP × Mass Adjustment / [F1 × F2 × F3 × F4 × F5]
其中：

•SP（Starting Point）：無可見不良效應(yīng)水平（NOAEL）或最低可見不良效應(yīng)水平（LOAEL）；

•Mass Adjustment：體重調(diào)整系數(shù)（默認(rèn)成人50kg）；

•F1-F5：修正因子，分別對(duì)應(yīng)物種外推、個(gè)體差異、暴露時(shí)長、毒性嚴(yán)重性及LOAEL替代NOAEL的不確定性 。

調(diào)整目標(biāo)：通過科學(xué)論證，合理提高PDE值，需聚焦于修正因子（F1-F5）的優(yōu)化或SP值的重新評(píng)估。

二、調(diào)整PDE值的具體方法

1. 優(yōu)化修正因子（F1-F5）

修正因子是調(diào)整PDE的關(guān)鍵杠桿，需基于新毒理學(xué)數(shù)據(jù)或特定情境論證其默認(rèn)值的保守性：

•F1（物種外推因子）：

–若采用人體數(shù)據(jù)（如臨床志愿者研究）替代動(dòng)物數(shù)據(jù)，F(xiàn)1可從默認(rèn)值5降至1（人類→人類無需外推） 。

–例：鈷的吸入PDE計(jì)算中，若使用人體志愿者毒性研究數(shù)據(jù)，F(xiàn)1可取1而非默認(rèn)值5 。

•F2（個(gè)體差異因子）：

–默認(rèn)值10（覆蓋全人群），若藥品僅用于特定人群（如非育齡成人），可論證下調(diào)至3-5 。

–需提供人群敏感性分析數(shù)據(jù)（如鉛的PDE針對(duì)兒科人群單獨(dú)設(shè)定） 。

•F3（暴露時(shí)長因子）：

–默認(rèn)基于終身暴露，若藥品為短期使用（如≤30天），可依據(jù)毒理學(xué)數(shù)據(jù)縮短暴露周期，降低F3值 。

•F4（毒性嚴(yán)重性因子）：

–默認(rèn)值1（嚴(yán)重不可逆毒性），若元素毒性為可逆或輕度（如3類元素鋰、銻），可論證F4=1的合理性無需調(diào)整 。

•F5（LOAEL替代因子）：

–若無NOAEL數(shù)據(jù)，默認(rèn)F5=1-10（依LOAEL可靠性而定）；若提供高質(zhì)量LOAEL研究（如多劑量組、長期試驗(yàn)），可降低F5值 。

關(guān)鍵步驟：需在Module 4的4.2.3.7.6章節(jié)（其他毒性研究：雜質(zhì)）提交支持因子調(diào)整的完整毒理學(xué)報(bào)告 。

2. 重新設(shè)定起始點(diǎn)（SP值）

•采用更精準(zhǔn)的NOAEL/LOAEL：

–若新研究（如亞慢性試驗(yàn)）顯示更高NOAEL，可直接替換原SP值。

–例：金的口服PDE從134μg/day升至322μg/day，因NOAEL更新且F1從12調(diào)整為5 。

•元素形態(tài)差異論證：

–某些元素（如砷）的毒性隨化學(xué)形態(tài)變化（有機(jī)砷毒性低于無機(jī)砷）。若證明藥品中元素以低毒形態(tài)存在，可引用形態(tài)特異性毒理數(shù)據(jù)提高SP值 。

3. 給藥途徑差異的利用

•生物利用度修正：

–對(duì)于非口服/注射途徑（如透皮制劑），若口服生物利用度<1%，吸入PDE可放寬至口服PDE的100倍（默認(rèn)修正因子） 。

–例：2022版ICH Q3D(R2)新增附錄5，針對(duì)透皮制劑設(shè)定更低限度的鎳、鈷（因致敏性），但若論證局部暴露無系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)，可突破默認(rèn)PDE 。

•暴露場景調(diào)整：

–若藥品非終身使用（如抗癌藥），可依據(jù)治療周期調(diào)整暴露模型，重新計(jì)算PDE 。

4. 控制策略的補(bǔ)充論證

即使PDE略高，仍需證明實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)可控：

•工藝必要性論證：

–若元素雜質(zhì)因工藝不可避免（如催化劑殘留），需說明純化技術(shù)局限性，并承諾定期檢測(cè)（如每批監(jiān)測(cè)鈷含量） 。

•生命周期管理：

–在變更原料或工藝后（如替換輔料），需在Module 2更新風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，證明新PDE仍安全 。

三、監(jiān)管申報(bào)要求（Module 2核心內(nèi)容）

根據(jù)加拿大衛(wèi)生部及ICH要求，申報(bào)材料需包含：

1.毒理學(xué)數(shù)據(jù)摘要：

對(duì)比Q3D默認(rèn)PDE與新PDE的計(jì)算差異，重點(diǎn)說明修正因子調(diào)整依據(jù) 。

2.風(fēng)險(xiǎn)控制策略：

明確元素雜質(zhì)來源（如輔料、設(shè)備），并制定控制閾值（如PDE的30%觸發(fā)監(jiān)測(cè)） 。

3.跨模塊引用：

在Module 2中摘要引用Module 3的2.3.P.5章節(jié)（藥品控制），提供元素雜質(zhì)檢測(cè)方法及規(guī)格限 。

四、監(jiān)管機(jī)構(gòu)的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)與公開案例

1.FDA的靈活性實(shí)踐

·政策依據(jù)：2016年指南明確，若元素雜質(zhì)超PDE但符合ICH Q3D論證邏輯，可支持批準(zhǔn) 。

·案例特征：

o短期用藥（如抗生素療程≤14天）接受更高PDE 。

o加速審批藥物中，55%通過風(fēng)險(xiǎn)-獲益論證獲批（含元素雜質(zhì)控制問題） 。

2.EMA的個(gè)案審批

·CEP認(rèn)證：歐洲藥典適用性認(rèn)證（CEP）要求自2016年9月起，原料藥需聲明元素雜質(zhì)控制策略。若調(diào)整PDE，需提交完整Module 2安全摘要 。

·公開報(bào)告：EMA要求企業(yè)記錄超PDE的論證，但具體案例未公開（商業(yè)機(jī)密） 。

 

五、企業(yè)成功調(diào)整PDE的關(guān)鍵要素

根據(jù)資料總結(jié)，成功案例需滿足以下核心條件：

1.數(shù)據(jù)完整性：提供更新后的NOAEL/LOAEL、物種相關(guān)性研究、暴露時(shí)間數(shù)據(jù) 。

2.論證邏輯嚴(yán)密：

o次因子法拆分毒理因子（如F2） 。

o特定給藥途徑校正（如透皮滯留因子、注射生物利用度） 。

3.風(fēng)險(xiǎn)溝通：明確告知制劑企業(yè)調(diào)整后的控制標(biāo)準(zhǔn)，確保供應(yīng)鏈協(xié)同 。

4.監(jiān)管前置溝通：EMA建議提前咨詢，確保論證框架合規(guī) 。

六、結(jié)論

通過ICH Q3D Module 2實(shí)現(xiàn)PDE值合理略高于初始推薦值，需以毒理學(xué)數(shù)據(jù)重構(gòu)為核心，聚焦修正因子優(yōu)化、元素形態(tài)差異及給藥途徑特異性。同時(shí)，需在監(jiān)管文件中完整呈現(xiàn)數(shù)據(jù)推導(dǎo)邏輯與控制策略，確?；颊甙踩耘c工藝可行性平衡。此過程體現(xiàn)ICH Q3D"基于風(fēng)險(xiǎn)的科學(xué)決策"本質(zhì)，而非簡單突破限值 。

 

? ICH Q3D Module 2中如何通過重新評(píng)估NOAEL來提高PDE值的具體方法和科學(xué)依據(jù)是什么？

在ICH Q3D Module 2中，通過重新評(píng)估NOAEL（未觀察到有害作用水平）來提高PDE（每日允許暴露量）值的具體方法和科學(xué)依據(jù)主要涉及對(duì)元素雜質(zhì)的毒性數(shù)據(jù)進(jìn)行更全面的分析，并結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來支持更高的PDE值。以下是詳細(xì)說明：

1.重新評(píng)估NOAEL的方法：

²在ICH Q3D Module 2中，需要對(duì)元素雜質(zhì)的毒性數(shù)據(jù)進(jìn)行重新評(píng)估，以確定是否可以提高PDE值。這包括對(duì)現(xiàn)有文獻(xiàn)中的毒性數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)性回顧，并考慮新的研究結(jié)果。

²重新評(píng)估應(yīng)基于高質(zhì)量的毒理學(xué)數(shù)據(jù)，例如動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、體外實(shí)驗(yàn)或人類暴露數(shù)據(jù)，以確保NOAEL的確定具有科學(xué)依據(jù)。

2.提高PDE值的科學(xué)依據(jù)：

²如果重新評(píng)估后的NOAEL高于原定值，那么可以通過計(jì)算新的PDE值來提高暴露限值。PDE的計(jì)算公式為：PDE = NOAEL / (UF × MF)，其中UF為不確定性因子，MF為物種間差異因子。

²重新評(píng)估的科學(xué)依據(jù)在于證明元素雜質(zhì)在更高劑量下仍不會(huì)對(duì)健康造成危害，從而支持更高的PDE值。例如，如果新的毒性數(shù)據(jù)表明元素雜質(zhì)的毒性低于預(yù)期，那么可以降低不確定性因子，從而提高PDE值。

3.風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的應(yīng)用：

²在ICH Q3D Module 2中，還需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以確定元素雜質(zhì)在藥物產(chǎn)品中的實(shí)際暴露水平是否低于或等于新的PDE值。如果風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果表明暴露水平在安全范圍內(nèi)，那么可以接受更高的PDE值。

²風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)包括對(duì)藥物生產(chǎn)過程中的元素雜質(zhì)來源、控制措施和潛在暴露路徑的分析。

4.監(jiān)管要求：

²根據(jù)加拿大衛(wèi)生部發(fā)布的指南，對(duì)于2016年12月31日之后提交的新補(bǔ)充申請(qǐng)或質(zhì)量相關(guān)變更，必須包括對(duì)元素雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。這意味著在重新評(píng)估NOAEL并提高PDE值時(shí)，必須符合監(jiān)管機(jī)構(gòu)的要求，以確?；颊甙踩?。

通過重新評(píng)估NOAEL并結(jié)合高質(zhì)量的毒理學(xué)數(shù)據(jù)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，可以在ICH Q3D Module 2中科學(xué)地提高PDE值，從而為藥物產(chǎn)品的安全性提供更合理的依據(jù)。

? 在調(diào)整安全因子（F1-F5）時(shí)，哪些因素需要考慮以確?？茖W(xué)合理性？

在調(diào)整安全因子（F1-F5）時(shí)，為了確?？茖W(xué)合理性，需要考慮以下幾個(gè)關(guān)鍵因素：

1.風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：安全因子的調(diào)整應(yīng)基于對(duì)潛在風(fēng)險(xiǎn)的全面評(píng)估。這包括對(duì)系統(tǒng)或結(jié)構(gòu)在正常和極端條件下的表現(xiàn)進(jìn)行分析，以確定其承受能力。

2.材料性能：材料的物理和化學(xué)特性對(duì)安全因子的設(shè)定至關(guān)重要。例如，材料的強(qiáng)度、耐久性、抗疲勞性等都會(huì)影響其在實(shí)際應(yīng)用中的安全性。

3.環(huán)境因素：環(huán)境條件如溫度、濕度、腐蝕性等也會(huì)影響材料的性能和結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性。因此，在調(diào)整安全因子時(shí)，必須考慮這些環(huán)境因素的影響。

4.使用條件：結(jié)構(gòu)或設(shè)備的使用方式和頻率也是決定安全因子的重要因素。高負(fù)荷或頻繁使用的場景通常需要更高的安全因子以確保安全。

5.設(shè)計(jì)規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)：遵循相關(guān)的工程設(shè)計(jì)規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)是確保安全因子科學(xué)合理的重要依據(jù)。這些規(guī)范通常由專業(yè)機(jī)構(gòu)制定，反映了行業(yè)內(nèi)的最佳實(shí)踐和經(jīng)驗(yàn)。

6.歷史數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)：參考類似項(xiàng)目的實(shí)際運(yùn)行數(shù)據(jù)和歷史經(jīng)驗(yàn)可以幫助更準(zhǔn)確地設(shè)定安全因子。通過分析過去的成功案例和失敗教訓(xùn)，可以優(yōu)化當(dāng)前的安全設(shè)計(jì)。

7.經(jīng)濟(jì)性與可行性：雖然安全性是首要考慮因素，但也不能忽視項(xiàng)目的經(jīng)濟(jì)性和可行性。在保證安全的前提下，合理控制成本和資源利用也是調(diào)整安全因子時(shí)需要權(quán)衡的因素。

8.法規(guī)要求：某些行業(yè)或地區(qū)可能有特定的法規(guī)要求，規(guī)定了安全因子的最低標(biāo)準(zhǔn)。在調(diào)整安全因子時(shí)，必須遵守這些法規(guī)，以確保合規(guī)性。

9.動(dòng)態(tài)變化因素：隨著時(shí)間的推移，材料性能可能會(huì)發(fā)生變化，或者外部條件也可能發(fā)生變化。因此，安全因子的調(diào)整應(yīng)具有一定的靈活性，以適應(yīng)這些動(dòng)態(tài)變化。

10.多學(xué)科協(xié)作：安全因子的調(diào)整往往涉及多個(gè)學(xué)科領(lǐng)域的知識(shí)，如結(jié)構(gòu)工程、材料科學(xué)、環(huán)境科學(xué)等。因此，跨學(xué)科的合作和綜合考慮是確保調(diào)整科學(xué)合理的關(guān)鍵。

通過綜合考慮上述因素，可以更科學(xué)、合理地調(diào)整安全因子，從而提高系統(tǒng)的整體安全性和可靠性。

? 體外替代方法（如高內(nèi)涵篩選）在毒理風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的應(yīng)用和驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)是什么？

1.應(yīng)用：          
體外替代方法，如高內(nèi)涵篩選（High-Throughput Screening, HTS），通過使用細(xì)胞模型或組織模型來模擬生物體內(nèi)的生理過程，從而評(píng)估化學(xué)物質(zhì)的毒性效應(yīng)。這種方法可以快速、高效地篩選大量化合物，識(shí)別潛在的毒性風(fēng)險(xiǎn)。例如，高內(nèi)涵篩選可以通過同時(shí)檢測(cè)多個(gè)細(xì)胞參數(shù)（如細(xì)胞凋亡、DNA損傷、氧化應(yīng)激等）來評(píng)估化合物的毒性。

2.驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)：          
為了確保體外替代方法在毒理風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的可靠性，需要遵循一系列驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)。這些標(biāo)準(zhǔn)通常包括：

²相關(guān)性：體外方法的結(jié)果應(yīng)與體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致，以確保其預(yù)測(cè)能力。

²敏感性和特異性：方法應(yīng)能夠準(zhǔn)確識(shí)別有毒物質(zhì)，并避免假陽性或假陰性結(jié)果。

²可重復(fù)性：實(shí)驗(yàn)結(jié)果應(yīng)在不同實(shí)驗(yàn)室和不同條件下保持一致。

²機(jī)制相關(guān)性：體外方法應(yīng)反映體內(nèi)毒性機(jī)制，例如通過檢測(cè)關(guān)鍵信號(hào)通路或代謝途徑的變化。

²法規(guī)認(rèn)可：體外方法需要通過相關(guān)法規(guī)機(jī)構(gòu)（如歐盟化學(xué)品管理局ECHA、美國FDA等）的批準(zhǔn)，才能在正式的毒理風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中使用。

3.挑戰(zhàn)與改進(jìn)方向：          
盡管體外替代方法在毒理風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中具有顯著優(yōu)勢(shì)，但其仍面臨一些挑戰(zhàn)，例如對(duì)復(fù)雜毒性機(jī)制的模擬不足、對(duì)個(gè)體差異的考慮較少等。因此，未來的研究方向包括開發(fā)更復(fù)雜的三維細(xì)胞模型（如類器官）、整合多組學(xué)數(shù)據(jù)（如基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)）以及利用人工智能技術(shù)提高預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。

體外替代方法在毒理風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的應(yīng)用日益廣泛，但其驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)和持續(xù)改進(jìn)是確保其科學(xué)性和實(shí)用性的關(guān)鍵。

? 控制閾值（30% PDE）在實(shí)際操作中如何設(shè)定和驗(yàn)證？

控制閾值（30% PDE）在實(shí)際操作中通常設(shè)定為元素雜質(zhì)限度值（PDE）的30%，這一設(shè)定來源于ICH Q3D的規(guī)定，即“元素 PDE 的 30%為控制閾值”，其作為是否需對(duì)藥品元素雜質(zhì)進(jìn)行額外控制的判斷指標(biāo)。

在設(shè)定控制閾值時(shí)，需要考慮以下幾點(diǎn)：

1.與分析方法的匹配性：根據(jù)ICH Q3D的要求，如果使用控制閾值，則元素雜質(zhì)分析方法的定量限（LOQ）不能超過PDE的30%。這意味著分析方法必須具有足夠的靈敏度和準(zhǔn)確性，以確保能夠可靠地檢測(cè)出接近或等于控制閾值的雜質(zhì)水平。

2.法規(guī)要求：ICH Q3D是國際上關(guān)于元素雜質(zhì)控制的重要指導(dǎo)文件，因此在實(shí)際操作中，控制閾值的設(shè)定應(yīng)遵循該指南的要求，確保符合相關(guān)法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)。

3.驗(yàn)證方法的性能：為了確保分析方法能夠滿足控制閾值的要求，需要對(duì)分析方法進(jìn)行驗(yàn)證，包括但不限于以下方面：

²定量限（LOQ） ：確保LOQ不超過PDE的30%。

²準(zhǔn)確性：通過加標(biāo)回收實(shí)驗(yàn)等方法驗(yàn)證分析方法的準(zhǔn)確性。

²精密度：評(píng)估重復(fù)性（日內(nèi)和日間）和中間精密度。

²專屬性：確保分析方法能夠特異性地檢測(cè)目標(biāo)元素雜質(zhì)，而不受其他成分的干擾。

²線性范圍：確保分析方法在控制閾值附近具有良好的線性響應(yīng)。

4.實(shí)際應(yīng)用中的驗(yàn)證：在實(shí)際生產(chǎn)或檢測(cè)過程中，可以通過定期檢測(cè)樣品中的元素雜質(zhì)含量，觀察其是否接近或超過控制閾值（30% PDE），從而判斷是否需要采取進(jìn)一步的控制措施。此外，還可以通過統(tǒng)計(jì)分析（如控制圖）來監(jiān)控雜質(zhì)水平的變化趨勢(shì)，確保其始終處于可控范圍內(nèi)。

控制閾值（30% PDE）的設(shè)定和驗(yàn)證需要結(jié)合ICH Q3D的規(guī)定，并通過嚴(yán)格的分析方法驗(yàn)證和實(shí)際檢測(cè)數(shù)據(jù)來確保其有效性和合規(guī)性。