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摘要：

目的：針對中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)的問題提出改進(jìn)建議，防范生產(chǎn)及質(zhì)量管理中的潛在風(fēng)險，提高藥品質(zhì)量。方法：通過梳理中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)在實施藥品GMP過程中的現(xiàn)狀，從機(jī)構(gòu)與人員、廠房與設(shè)施、設(shè)備、物料與產(chǎn)品、確認(rèn)與驗證、文件管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、自檢這九個方面進(jìn)行深入剖析。結(jié)果：明確了中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場檢查中存在的共性問題，并提出了針對性的改進(jìn)建議。結(jié)論：中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)高度重視生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理體系中的共性問題，采取切實措施保障藥品質(zhì)量安全。

0 引言

中藥飲片是中醫(yī)藥學(xué)體系中的特色組成部分，也是中醫(yī)防病養(yǎng)生、治病救人的關(guān)鍵工具。作為中藥三大支柱產(chǎn)業(yè)（中藥材、中藥飲片、中成藥）之一，中藥飲片處于承上啟下的核心環(huán)節(jié)，被譽(yù)為“核心地位”。它既可直接根據(jù)處方調(diào)配入藥，也可作為中成藥制劑生產(chǎn)的原料。其質(zhì)量的優(yōu)劣直接影響中藥處方及其制劑的臨床效果和安全性，是決定中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)生存與發(fā)展的關(guān)鍵因素之一[1-2]。

目前，我國已頒布了《中華人民共和國中醫(yī)藥法》《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國藥品管理法實施條例》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》（以下簡稱“藥品GMP”）以及《中藥標(biāo)準(zhǔn)管理專門規(guī)定》等一系列法律法規(guī)[3]，對中藥飲片的生產(chǎn)與質(zhì)量實施全面監(jiān)管。隨著藥品GMP及附錄的深入實施，以及監(jiān)管體系的完善，中藥飲片的安全保障能力顯著提升[4-5]。然而，作者在參與中藥飲片企業(yè)GMP檢查時發(fā)現(xiàn)，因為中藥飲片的特殊性與復(fù)雜性，加之企業(yè)在生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制方面能力不足，導(dǎo)致執(zhí)行GMP過程中出現(xiàn)諸多問題。本文針對這些共性問題進(jìn)行分析，并提出解決對策，為相關(guān)企業(yè)提供參考。

1 現(xiàn)場檢查存在的問題與分析

1.1 機(jī)構(gòu)與人員

中藥飲片生產(chǎn)是一項需要工作人員的經(jīng)驗極其豐富的行業(yè)，尤其是在中藥飲片的鑒別與炮制方面。在鑒別環(huán)節(jié)，需要明確植物的基原，熟悉其形態(tài)特征，并掌握顯微鑒別和薄層鑒別的技術(shù)要點；而在炮制過程中，則需根據(jù)藥材的性質(zhì)確定適宜的炮制溫度。此外，不同的季節(jié)、天氣以及火候等因素均會對炮制過程及藥品質(zhì)量產(chǎn)生重要影響。在實際生產(chǎn)中，炮制人員對炮炙工藝的把握至關(guān)重要。根據(jù)《中藥飲片附錄》的要求，中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)的關(guān)鍵人員（包括生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量授權(quán)人）應(yīng)具備規(guī)定的學(xué)歷或職稱，并擁有中藥飲片生產(chǎn)與質(zhì)量管理的相關(guān)工作經(jīng)驗；質(zhì)量保證和質(zhì)量控制人員須具備鑒別中藥材和中藥飲片真?zhèn)蝺?yōu)劣的能力；中藥材炮制人員則應(yīng)掌握中藥炮制專業(yè)知識，并具備相應(yīng)的實際操作技能。

在實際檢查中發(fā)現(xiàn)，企業(yè)在人員招聘時存在重學(xué)歷而忽視管理能力和實際操作經(jīng)驗的問題，這導(dǎo)致藥品GMP在中藥飲片生產(chǎn)與質(zhì)量管理中的作用未能充分發(fā)揮。建議企業(yè)在用人時不應(yīng)僅關(guān)注學(xué)歷，而應(yīng)綜合考量人員的管理能力、實踐經(jīng)驗及實際操作技能。同時，企業(yè)應(yīng)根據(jù)自身實施藥品GMP的實際情況，針對中藥專業(yè)知識、崗位技能以及藥品GMP附錄（如中藥飲片、取樣、計算機(jī)化系統(tǒng)、確認(rèn)及驗證等內(nèi)容）持續(xù)開展專項培訓(xùn)，并對培訓(xùn)效果進(jìn)行嚴(yán)格考核與評估，以確保相關(guān)人員能夠正確掌握實際操作技能，熟練勝任崗位工作并履行相應(yīng)職責(zé)。

1.2 廠房與設(shè)施

良好且合理的廠房與設(shè)施是企業(yè)生產(chǎn)合格藥品的重要先決條件。企業(yè)需建立與飲片生產(chǎn)相適應(yīng)的生產(chǎn)、儲存及質(zhì)量控制區(qū)域，避免污染、混淆和人為差錯的發(fā)生，將外界污染和影響降至最低，為藥品生產(chǎn)提供優(yōu)良環(huán)境。在實際檢查中發(fā)現(xiàn)，部分企業(yè)存在以下問題：廠房老舊且未及時維護(hù)；部分生產(chǎn)車間內(nèi)的功能間未按照生產(chǎn)工序流程設(shè)計，物流走向不合理，導(dǎo)致凈藥材或飲片在生產(chǎn)后可能往返于存在污染風(fēng)險的區(qū)域；車間地面因維護(hù)不當(dāng)出現(xiàn)破損；捕塵、排濕、排煙等設(shè)施不完善或設(shè)計不合理，使用效果不佳；毒性中藥材加工區(qū)與普通飲片生產(chǎn)區(qū)未嚴(yán)格分開，存在交叉污染的風(fēng)險。針對這些問題，建議企業(yè)定期開展自檢，排查潛在隱患，并制定相應(yīng)的預(yù)防措施，有效防止產(chǎn)品的污染及交叉污染。

1.3 設(shè)備

設(shè)備是藥品生產(chǎn)的基礎(chǔ)，企業(yè)應(yīng)定期對設(shè)備進(jìn)行維護(hù)與保養(yǎng)，在飲片生產(chǎn)過程中嚴(yán)格按照操作規(guī)程使用設(shè)備，并在生產(chǎn)結(jié)束后及時對設(shè)備進(jìn)行清潔。企業(yè)需高度重視生產(chǎn)設(shè)備的維護(hù)與管理工作，確保設(shè)備的使用功能和使用壽命。在實際檢查中發(fā)現(xiàn)以下問題：生產(chǎn)與檢驗所用設(shè)備的操作規(guī)程未根據(jù)實際設(shè)備操作步驟制定；設(shè)備未按期進(jìn)行清潔、維護(hù)和保養(yǎng)；未建立中藥飲片生產(chǎn)和檢驗設(shè)備的使用日志，或日志記錄不完整；清潔規(guī)程中未明確規(guī)定較難清潔的部位及目測不易觀察的部位，清潔效果的判定缺乏科學(xué)性，僅依賴目測觀察；生產(chǎn)設(shè)備清場不徹底，存在藥渣殘留；生產(chǎn)過程中使用未經(jīng)校準(zhǔn)或檢定的設(shè)備，或?qū)︼@示關(guān)鍵生產(chǎn)參數(shù)（如溫度）的儀表未進(jìn)行校準(zhǔn)，直接影響產(chǎn)品質(zhì)量；生產(chǎn)用水未按要求進(jìn)行全項檢驗等問題。

針對上述問題，建議企業(yè)提高質(zhì)量風(fēng)險意識，強(qiáng)化對共線生產(chǎn)設(shè)備的管理；確認(rèn)設(shè)備參數(shù)范圍是否涵蓋日常使用參數(shù)范圍，并根據(jù)實際生產(chǎn)工藝參數(shù)及設(shè)備參數(shù)范圍制定科學(xué)合理的操作規(guī)程；建立健全設(shè)備使用、清潔、維護(hù)、維修等相關(guān)操作日志，確保記錄具有可追溯性；制定校準(zhǔn)計劃，按計劃對生產(chǎn)設(shè)備和檢驗儀器進(jìn)行校準(zhǔn)與檢查，并妥善保存相關(guān)證書和記錄；依據(jù)現(xiàn)行版《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》的要求，對生產(chǎn)用水水質(zhì)進(jìn)行定期監(jiān)測，同時保存相應(yīng)的檢驗報告及相關(guān)記錄。

1.4 物料與產(chǎn)品

物料的真假優(yōu)劣是保證產(chǎn)品質(zhì)量的先決條件和基礎(chǔ)。炮制的方法、溫度、時間直接影響飲片的化學(xué)成分，進(jìn)而影響其藥理藥效。藥品生產(chǎn)的全過程貫穿于從物料供應(yīng)商的選擇，到物料的購入、貯存、發(fā)放與使用（生產(chǎn)），直至最終用戶。在藥品生產(chǎn)的全生命周期中，企業(yè)應(yīng)對原藥材、輔料、包裝材料以及產(chǎn)品（包括中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品）進(jìn)行嚴(yán)格控制與管理，確保不會對中藥飲片的質(zhì)量產(chǎn)生任何不良影響。在檢查過程中，發(fā)現(xiàn)企業(yè)常存在以下問題：未根據(jù)實際生產(chǎn)情況制定合理、規(guī)范的物料及產(chǎn)品的接收、貯存、發(fā)放、使用與發(fā)運操作規(guī)程；物料及產(chǎn)品管理不規(guī)范，如未設(shè)置物料貨位卡或貨位卡內(nèi)容不完整，未按規(guī)定的溫度條件儲存物料或成品，未定期對物料進(jìn)行養(yǎng)護(hù)，未遵循近效期先出的原則發(fā)放和發(fā)運物料及成品，未對無明確效期管理的原輔料制定復(fù)驗期，物料到期后未經(jīng)復(fù)驗即直接投產(chǎn)，毒性藥材及印刷包裝材料管理不到位等。針對這些問題，建議企業(yè)制定規(guī)范的物料標(biāo)識制度和詳細(xì)的物料管理規(guī)程，并嚴(yán)格按照要求對接收、驗收、存儲、發(fā)放和使用環(huán)節(jié)進(jìn)行管理；對中藥材的質(zhì)量及炮制過程應(yīng)依據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和工藝規(guī)程進(jìn)行嚴(yán)格控制；在生產(chǎn)、貯存和運輸過程中，采取有效的控制措施，防止污染和變質(zhì)，確保產(chǎn)品質(zhì)量的可靠性。

1.5 確認(rèn)與驗證

確認(rèn)與驗證是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理過程中的兩大核心環(huán)節(jié)，它們在確保藥品生產(chǎn)過程的質(zhì)量和安全性方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。確認(rèn)主要是指通過一系列活動確認(rèn)某個操作或過程是否符合預(yù)期要求，而驗證則是通過試驗和數(shù)據(jù)分析驗證某個操作或過程是否能夠達(dá)到預(yù)期目標(biāo)。

在工藝驗證方面，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)企業(yè)未制定詳細(xì)的驗證計劃；炮炙未按品種進(jìn)行工藝驗證；未依據(jù)工藝驗證結(jié)果修訂關(guān)鍵工藝參數(shù)（如炒制溫度）；未規(guī)定工藝再驗證周期或過期后未進(jìn)行再驗證。建議企業(yè)根據(jù)實際情況，制定詳細(xì)的驗證計劃，按計劃開展工藝驗證，同時根據(jù)驗證結(jié)果制定出相應(yīng)產(chǎn)品的工藝參數(shù)、操作規(guī)程及再驗證周期等，保證產(chǎn)品工藝的合理性、科學(xué)性、先進(jìn)性和可行性，避免日常生產(chǎn)設(shè)備老化、變更或擴(kuò)大生產(chǎn)過程中工藝參數(shù)的不穩(wěn)定，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途的藥品。

在設(shè)備驗證方面，存在廠房設(shè)施設(shè)備未保持確認(rèn)與驗證狀態(tài)或未在有效期內(nèi)，不能保證廠房設(shè)施設(shè)備可以滿足藥品生產(chǎn)的要求。建議企業(yè)在進(jìn)行設(shè)備的確認(rèn)與驗證時，做好驗證現(xiàn)場測試、實驗室分析等全過程所產(chǎn)生的原始記錄，同時制定年度驗證總計劃并按期開展驗證，保證廠房設(shè)施設(shè)備運行的穩(wěn)定可靠。

在清潔驗證方面，常見清潔驗證中未對設(shè)備最難清潔部位進(jìn)行描述和取樣，可能造成驗證不全面，形成清潔死角，清潔不徹底，產(chǎn)生污染和交叉污染風(fēng)險。建議企業(yè)按照設(shè)備針對性地制定清潔驗證方案，全面考慮清潔方法及有效期，并按照經(jīng)驗證批準(zhǔn)的方法嚴(yán)格對廠房、設(shè)施、設(shè)備等進(jìn)行清潔。

1.6 文件管理

完整規(guī)范的文件體系是實施藥品GMP的有效保證。企業(yè)必須建立內(nèi)容正確的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)處方和工藝規(guī)程、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程以及各種記錄，為藥品生產(chǎn)、質(zhì)量管理提供唯一書面標(biāo)準(zhǔn)，避免語言上的差錯與誤解而造成事故，使管理和操作標(biāo)準(zhǔn)化、程序化，以保證每批藥品的生產(chǎn)和質(zhì)量活動均有文字記錄可查，便于追溯，為改進(jìn)工作提供依據(jù)。

現(xiàn)場檢查常見企業(yè)未根據(jù)法律法規(guī)的變化修訂文件；文件起草時未參照相關(guān)工藝要求制定文件內(nèi)容；文件內(nèi)容與企業(yè)實際不符，可操作性不強(qiáng)；文件未按規(guī)定時限保存；原版空白批記錄的復(fù)制和發(fā)放不受控；設(shè)計的批記錄內(nèi)容不全，如不能記錄炒制溫度、生產(chǎn)時長不能具體到時間等；記錄進(jìn)行了修改，未注明修改原因、修改人、修改時間等信息；生產(chǎn)用工器具、潔具未建立使用記錄。建議企業(yè)制定詳細(xì)、規(guī)范的文件管理規(guī)程，按計劃修訂文件，生產(chǎn)檢驗過程及時準(zhǔn)確記錄，保證質(zhì)量控制可追溯，若市售產(chǎn)品出現(xiàn)不合格情況，可追溯該批產(chǎn)品的生產(chǎn)檢驗活動的全過程批記錄。

1.7 生產(chǎn)管理

生產(chǎn)管理是藥品GMP的重要組成部分，藥品生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照藥品批準(zhǔn)的工藝進(jìn)行生產(chǎn)，并應(yīng)最大限度地減少生產(chǎn)過程中污染、交叉污染、混淆和差錯。

在現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)過程中未嚴(yán)格執(zhí)行驗證過的關(guān)鍵工藝參數(shù)，批生產(chǎn)記錄未對關(guān)鍵工藝參數(shù)如實記錄，生產(chǎn)過程中未及時記錄或部分內(nèi)容缺失未記錄，工藝規(guī)程未結(jié)合批準(zhǔn)工藝或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定，生產(chǎn)過程出現(xiàn)物料平衡超出規(guī)定范圍后未進(jìn)行偏差調(diào)查和處理等問題。建議企業(yè)要按照制定的工藝規(guī)程組織生產(chǎn)，如實記錄批生產(chǎn)及批檢驗記錄，確保工藝規(guī)程的有效執(zhí)行。在藥品生產(chǎn)過程中，各環(huán)節(jié)存放的物料應(yīng)有相應(yīng)的標(biāo)識，避免混淆風(fēng)險的發(fā)生。在發(fā)現(xiàn)物料平衡偏離規(guī)定范圍后，按照規(guī)定及時開展偏差調(diào)查和處理，確認(rèn)產(chǎn)品的質(zhì)量風(fēng)險。

1.8 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證

質(zhì)量控制與質(zhì)量保證是質(zhì)量管理系統(tǒng)有效運行的前提。質(zhì)量控制實驗室的人員、設(shè)施、設(shè)備應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品性質(zhì)和生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)，其中任何一方面存有不足，就無法滿足實際生產(chǎn)檢驗的需要。

現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)取樣人員未獲得授權(quán)即對物料進(jìn)行取樣；取樣人員對取樣規(guī)則不熟悉，未按照取樣附錄及《中華人民共和國藥典》規(guī)定的藥材和飲片取樣法進(jìn)行取樣；留樣數(shù)量不足；未對對照品溶液的穩(wěn)定性及有效期進(jìn)行驗證；未對檢驗過程中發(fā)生的OOS/OOT開展調(diào)查并充分找出偏差原因；對檢驗產(chǎn)生的電子數(shù)據(jù)儲存、備份管理不規(guī)范；未定期進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，或回顧的品種單一，未涵蓋實際生產(chǎn)的所有炮制范圍等問題。建議企業(yè)對取樣人員進(jìn)行培訓(xùn)，考核通過后授權(quán)取樣。留樣按照規(guī)定的條件儲存，且足量和有代表性。規(guī)范對照品、對照藥材的管理，若對照品溶液如不能臨用現(xiàn)配，需對其貯存條件和有效期開展驗證。建立偏差處理操作規(guī)程，對藥品生產(chǎn)整個周期內(nèi)出現(xiàn)的不符合文件規(guī)定的偏差進(jìn)行處理，并找出出現(xiàn)偏差的根本原因，制定相應(yīng)的糾偏措施，避免相同偏差的再次發(fā)生。

1.9 自檢

自檢是企業(yè)按照藥品GMP要求，系統(tǒng)檢查評估自身生產(chǎn)與GMP符合程度的重要手段，是藥品生產(chǎn)企業(yè)持續(xù)改進(jìn)的重要途徑。

現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)未制定自檢計劃；未按期開展自檢；自檢內(nèi)容形式單一，僅對照藥品GMP原文，未涉及相關(guān)附錄內(nèi)容，如中藥飲片附錄、確認(rèn)與驗證附錄、取樣附錄等；自檢報告未對自檢過程中觀察到的所有情況進(jìn)行記錄，自檢結(jié)果僅為符合或不符合，從而造成缺陷點和風(fēng)險點把握不準(zhǔn)確等問題。建議企業(yè)提高自檢認(rèn)識，質(zhì)量管理部門按周期制定獨立、系統(tǒng)、全面的自檢計劃和自檢方案，如實記錄自檢過程發(fā)現(xiàn)的問題，針對自檢發(fā)現(xiàn)的問題和風(fēng)險，提出糾正和預(yù)防措施，避免某些缺陷風(fēng)險長期存在而帶來新的風(fēng)險。

2 結(jié)束語

根據(jù)針對上述各方面問題的分析及風(fēng)險點的梳理，中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)須根據(jù)企業(yè)自身情況全面梳理風(fēng)險點并進(jìn)行防范；中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)要落實主體責(zé)任，守牢守法意識；對企業(yè)生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理中體系運行的情況時刻進(jìn)行關(guān)注，制定“責(zé)任清單”，明確關(guān)鍵人員在質(zhì)量管理體系運行、生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理等環(huán)節(jié)中的崗位職責(zé)，并有效履行；在保證質(zhì)量管理體系有效實施并持續(xù)改進(jìn)的前提下，制定“風(fēng)險隱患排查清單”，排查中藥飲片生產(chǎn)質(zhì)量控制中易出現(xiàn)的問題和風(fēng)險點，持續(xù)生產(chǎn)合格的中藥飲片，確保中藥處方、制劑的臨床療效和人民群眾用藥的安全。

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