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摘要：生物制品屬于較高染菌風(fēng)險(xiǎn)的品種，生產(chǎn)多涉及無菌生產(chǎn)過程，因此需要制定環(huán)境監(jiān)測要求。生物制品生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測現(xiàn)場檢查要點(diǎn)包括環(huán)境監(jiān)測風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、環(huán)境監(jiān)測程序文件的制定和實(shí)施過程控制、A/B 級(jí)區(qū)域的環(huán)境監(jiān)測、環(huán)境監(jiān)測結(jié)果的定期回顧。環(huán)境監(jiān)測檢查發(fā)現(xiàn)的典型缺陷主要集中在監(jiān)測點(diǎn)位與頻次風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、回顧與趨勢分析、監(jiān)測報(bào)警與偏差處理、日常監(jiān)測與操作規(guī)范性、數(shù)據(jù)可靠性方面。對(duì)生物制品生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測現(xiàn)場檢查要點(diǎn)進(jìn)行分析，并對(duì)國內(nèi)各類檢查中發(fā)現(xiàn)的常見問題進(jìn)行分析總結(jié)，旨在為生物制品企業(yè)、生物制品檢查員進(jìn)一步做好藥品生產(chǎn)潔凈環(huán)境監(jiān)測、檢查提供參考和借鑒。

生物制品生產(chǎn)涉及生物原材料和生物培養(yǎng)過程，培養(yǎng)過程中使用的材料和處理?xiàng)l件預(yù)期為靶細(xì)胞和微生物的生長提供條件，但同時(shí)也是污染微生物生長的良好培養(yǎng)基；很多生物材料無法通過熱、氣體或輻射進(jìn)行最終滅菌，某些活疫苗、佐劑疫苗可能無法通過除菌過濾進(jìn)行滅菌，上述特殊性決定了生物制品屬于較高染菌風(fēng)險(xiǎn)的品種[1]。因此生物制品的生產(chǎn)多涉及無菌生產(chǎn)過程，無菌藥品生產(chǎn)過程中的污染控制要點(diǎn)包括了人員污染控制、設(shè)備與組件污染控制、設(shè)施環(huán)境污染控制、物料污染控制、生產(chǎn)工藝過程污染控制等[2-3]，其中設(shè)施設(shè)備微生物污染監(jiān)測有利于評(píng)價(jià)清潔消毒程序的有效性，對(duì)潔凈區(qū)的使用和進(jìn)出人員的管理起到了重要的監(jiān)督作用。鑒于潔凈區(qū)環(huán)境檢測對(duì)無菌藥品的重要程度，國內(nèi)外藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）對(duì)于藥品生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測均有明確規(guī)定，盡管其中對(duì)于潔凈級(jí)別的分類存在微小差異，但總體原則和要求是相似的[4]。多數(shù)國家和國際組織的GMP 均以ISO14644系列標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)[5]，結(jié)合藥品生產(chǎn)特性，制定了藥品生產(chǎn)環(huán)境的分級(jí)、監(jiān)測計(jì)劃和程序、各級(jí)別監(jiān)測項(xiàng)目、標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)法規(guī)。其中2022 年版歐盟GMP附錄1《無菌藥品生產(chǎn)》（以下簡稱歐盟GMP 附錄1）[6]是由世界衛(wèi)生組織（WHO）、歐洲藥品管理局（EMA）和國際藥品檢查合作組織（PIC/S）聯(lián)合起草的，對(duì)制藥工業(yè)有深遠(yuǎn)的影響。本文對(duì)GMP 無菌藥品附錄、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 版）》無菌藥品附錄[7]（簡稱我國GMP 附錄1）關(guān)于環(huán)境監(jiān)測的要求進(jìn)行比對(duì)，對(duì)生物制品生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測現(xiàn)場檢查要點(diǎn)進(jìn)行分析，并對(duì)國內(nèi)各類檢查中發(fā)現(xiàn)的常見問題進(jìn)行分析總結(jié)，旨在為生物制品企業(yè)、生物制品檢查員進(jìn)一步做好藥品生產(chǎn)潔凈環(huán)境監(jiān)測、檢查提供參考和借鑒。

1 歐盟GMP 附錄1、我國GMP 附錄1 對(duì)環(huán)境監(jiān)測的要求

歐盟GMP 附錄1 明確了應(yīng)基于全面的風(fēng)險(xiǎn)分析，建立全面的環(huán)境監(jiān)測計(jì)劃。日常環(huán)境監(jiān)測的項(xiàng)目主要包括總粒子數(shù)、活性粒子、溫度、相對(duì)濕度和其他具體特性、無菌工藝模擬（僅用于無菌生產(chǎn)的產(chǎn)品）。我國GMP 附錄1 亦明確要求應(yīng)當(dāng)對(duì)懸浮粒子和微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測，評(píng)估無菌生產(chǎn)的微生物狀況。

1.1 懸浮粒子監(jiān)測及其標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 潔凈室分級(jí)與確認(rèn)

歐盟GMP 附錄1、我國GMP 附錄1 均主要依據(jù)空氣懸浮粒子標(biāo)準(zhǔn)對(duì)潔凈室進(jìn)行分級(jí)，分級(jí)包括A、B、C、D 4 個(gè)級(jí)別。我國GMP 附錄1 未單獨(dú)區(qū)分潔凈室分級(jí)確認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)和日常監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)，歐盟GMP 附錄1 則將它們進(jìn)行了區(qū)分，在“廠房”章節(jié)中明確了潔凈室分級(jí)確認(rèn)各級(jí)別允許的最大總微粒濃度標(biāo)準(zhǔn)、在“環(huán)境監(jiān)測與工藝監(jiān)測”章節(jié)明確了監(jiān)測最大允許的總粒子濃度標(biāo)準(zhǔn)。在潔凈室分級(jí)和確認(rèn)方面，兩者均對(duì)A、B、C 級(jí)≥0.5 μm 懸浮粒子靜態(tài)動(dòng)態(tài)分布的最大限度進(jìn)行了規(guī)定，且標(biāo)準(zhǔn)值均一致，D 級(jí)環(huán)境的動(dòng)態(tài)懸浮粒子標(biāo)準(zhǔn)在我國GMP 附錄1 中為“不作規(guī)定”，歐盟GMP 附錄1 為“未預(yù)先確定”，要求根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和適用的常規(guī)數(shù)據(jù)建立動(dòng)態(tài)限度。對(duì)于≥5μm 懸浮粒子，A 級(jí)靜態(tài)和動(dòng)態(tài)、B 級(jí)靜態(tài)中我國GMP 附錄1 的要求分別為20、29 個(gè)/m3，而歐盟GMP 附錄1 要求在污染控制策略或歷史趨勢中有說明的情況下，可以考慮包括5 μm 微粒的分級(jí)。從上述標(biāo)準(zhǔn)的差異可見，歐盟GMP 附錄更加體現(xiàn)了基于風(fēng)險(xiǎn)、基于歷史數(shù)據(jù)的管理理念。

歐盟GMP 附錄1 明確了A、B 級(jí)區(qū)再確認(rèn)的最長時(shí)間間隔為6 個(gè)月，C、D 級(jí)區(qū)再確認(rèn)的最長時(shí)間間隔為12 個(gè)月。在糾正設(shè)備或設(shè)施缺陷而采取的整改措施完成后，或設(shè)備、設(shè)施或工藝的變更后，還應(yīng)視情況進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑俅_認(rèn)。

1.1.2 日常監(jiān)測 

日常監(jiān)測方面，歐盟GMP 附錄1 規(guī)定A 級(jí)靜態(tài)和動(dòng)態(tài)≥5 μm 懸浮粒子最大限度標(biāo)準(zhǔn)為29 個(gè)/m3，我國GMP 最大限值為20 個(gè)/m3；歐盟GMP 附錄1 規(guī)定D 級(jí)靜態(tài)≥5 μm 懸浮粒子最大限度為29 300，我國GMP 附錄1 規(guī)定為29 000；D 級(jí)環(huán)境的動(dòng)態(tài)懸浮粒子標(biāo)準(zhǔn)在我國GMP 附錄1標(biāo)準(zhǔn)中為“不作規(guī)定”，歐盟GMP 附錄1 標(biāo)準(zhǔn)中為“未預(yù)先確定”，要求根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和適用的常規(guī)數(shù)據(jù)建立動(dòng)態(tài)限度。

1.2 微生物監(jiān)測及其標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 潔凈室分級(jí)與確認(rèn) 

潔凈室環(huán)境微生物方面，我國GMP 附錄1 未明確在潔凈室分級(jí)與確認(rèn)時(shí)需開展微生物監(jiān)測，歐盟GMP 附錄1 則明確了在潔凈室分級(jí)與確認(rèn)時(shí)需要進(jìn)行浮游菌、沉降菌和表面微生物接觸碟監(jiān)測等。沉降菌的檢出能直觀反映出該部位的污染情況和規(guī)律，而浮游菌則主動(dòng)采集附近氣流，可以代表某區(qū)域的污染情況和規(guī)律[8]。且2022 版歐盟GMP 附錄1 將A 級(jí)微生物監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)定為無生長，還強(qiáng)調(diào)了沉降碟的暴露時(shí)間應(yīng)基于回收率研究。

1.2.2 日常監(jiān)測 

日常監(jiān)測方面，歐盟GMP 附錄1 和我國GMP 附錄1 均要求應(yīng)該對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測，歐盟GMP 附錄1 將A 級(jí)微生物監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)定為無生長，其余微生物監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)無差異。我國GMP 附錄1 除A 級(jí)的微生物監(jiān)測的標(biāo)準(zhǔn)為＜1 CFU外，其余標(biāo)準(zhǔn)均與歐盟GMP 附錄1 相同。

2 環(huán)境監(jiān)測現(xiàn)場檢查關(guān)注要點(diǎn)

2.1 環(huán)境監(jiān)測風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

歐盟GMP 附錄1 明確了應(yīng)基于對(duì)工藝輸入和最終產(chǎn)品、設(shè)施、設(shè)備、具體工藝和步驟的關(guān)鍵性、所涉及的操作、常規(guī)監(jiān)測數(shù)據(jù)、確認(rèn)期間獲得的監(jiān)測數(shù)據(jù)的詳細(xì)知識(shí)，以及對(duì)環(huán)境中分離的典型微生物菌群的知識(shí)等開展全面的風(fēng)險(xiǎn)分析，建立全面的環(huán)境監(jiān)測計(jì)劃[8]。

環(huán)境監(jiān)測計(jì)劃的制定應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注：（1）取樣點(diǎn)數(shù)量、位點(diǎn)的確定。依據(jù)國標(biāo)和相關(guān)指導(dǎo)原則，按照潔凈室面積計(jì)算最少取樣點(diǎn)數(shù)量；分析廠房圖紙，對(duì)于同一潔凈區(qū)內(nèi)不同級(jí)別的潔凈室，利用網(wǎng)格密度與潔凈級(jí)別關(guān)聯(lián)起來[9]，根據(jù)網(wǎng)格化風(fēng)險(xiǎn)分析，綜合考慮關(guān)鍵工序、通道、難以清潔區(qū)域的風(fēng)險(xiǎn)，或與公用設(shè)施、排水溝、人流、物料流、存儲(chǔ)區(qū)、氣流流動(dòng)方向、被設(shè)施設(shè)備覆蓋等區(qū)域的風(fēng)險(xiǎn)，識(shí)別出風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，在最少取樣點(diǎn)數(shù)量基礎(chǔ)上增加取樣點(diǎn)，樣本采集位點(diǎn)應(yīng)包含風(fēng)險(xiǎn)最高的位置。（2）取樣頻率的確定。監(jiān)控頻率取決于產(chǎn)品工藝和污染風(fēng)險(xiǎn)，頻率太低可能導(dǎo)致污染不能及時(shí)被發(fā)現(xiàn)，頻率過度則可能帶來污染的風(fēng)險(xiǎn)。通常在完成潔凈廠房和空調(diào)系統(tǒng)設(shè)計(jì)后需進(jìn)行“靜態(tài)和動(dòng)態(tài)”確認(rèn)，日常監(jiān)測頻次應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性、潔凈級(jí)別、工藝步驟、人員活動(dòng)等進(jìn)行初步確定。后續(xù)日常監(jiān)測點(diǎn)位、檢測頻率應(yīng)結(jié)合歷史數(shù)據(jù)、設(shè)備與設(shè)施如空調(diào)系統(tǒng)、高效過濾器的性能和可靠性、功能間和設(shè)備的變更、實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)趨勢分析等內(nèi)容進(jìn)行及時(shí)的調(diào)整。（3）關(guān)鍵區(qū)域進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測。關(guān)鍵區(qū)域動(dòng)態(tài)監(jiān)測風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估除需考慮上述位點(diǎn)、頻次選擇原則外，還應(yīng)包括對(duì)空氣可視化研究等其他信息的考慮。當(dāng)進(jìn)行無菌操作時(shí)，應(yīng)采用多種方法經(jīng)常進(jìn)行微生物監(jiān)測，所使用的采樣方法的合理性應(yīng)在污染控制策略中進(jìn)行論證，并證明不會(huì)對(duì)A 級(jí)和B 級(jí)的氣流模式造成不利影響。在無菌操作的全過程中，包括設(shè)備組裝（無菌安裝）和關(guān)鍵操作，應(yīng)當(dāng)對(duì)A 級(jí)進(jìn)行連續(xù)的空氣活性粒子監(jiān)測（如空氣采樣或沉降碟）。對(duì)于B 級(jí)潔凈室，應(yīng)基于對(duì)無菌工藝的影響風(fēng)險(xiǎn)，考慮合理的方式。

2.2 環(huán)境監(jiān)測程序文件的制定和實(shí)施過程控制

建立環(huán)境監(jiān)測計(jì)劃后，應(yīng)計(jì)劃風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的內(nèi)容建立對(duì)應(yīng)的程序文件，程序文件內(nèi)容應(yīng)明確環(huán)境監(jiān)測的參數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)，包括懸浮粒子、微生物、壓差、溫濕度、風(fēng)速等，明確具體監(jiān)測的方法、監(jiān)測頻率、監(jiān)測位點(diǎn)、數(shù)據(jù)記錄和報(bào)告方式、趨勢分析要求、偏差處理流程、監(jiān)測設(shè)備的校準(zhǔn)、維護(hù)要求等。關(guān)鍵區(qū)域的溫濕度、壓差、懸浮粒子、風(fēng)速等數(shù)據(jù)應(yīng)考慮采用在線連續(xù)監(jiān)測的方式；微生物采樣程序應(yīng)明確采樣方式和操作細(xì)節(jié)、微生物培養(yǎng)和觀察相關(guān)要求；如表面微生物采樣接觸時(shí)間、接觸面積、培養(yǎng)基去除方法，浮游菌采集時(shí)間點(diǎn)、采樣流量和體積，沉降碟的更換時(shí)間等。懸浮粒子監(jiān)測程序中需重點(diǎn)關(guān)注采樣管長度、彎管半徑和采樣體積。監(jiān)測位點(diǎn)應(yīng)以圖例的形式表述為佳。趨勢分析應(yīng)明確分析周期，警戒線與糾偏線制定原則，潔凈區(qū)的環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)和趨勢分析數(shù)據(jù)應(yīng)作為產(chǎn)品批次認(rèn)證/放行的一部分進(jìn)行審核。偏差處理流程應(yīng)明確異常數(shù)據(jù)的定義，出現(xiàn)提示潔凈度惡化或失控時(shí)所采集到的微生物或難以控制的微生物，如形成孢子的微生物和霉菌時(shí)的處理措施等。

環(huán)境監(jiān)測實(shí)施過程涉及了采樣、培養(yǎng)、結(jié)果判定等，由于該過程可信息化記錄的數(shù)據(jù)較少，檢查過程應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注全過程的數(shù)據(jù)可靠性。物料平衡的角度，重點(diǎn)關(guān)注培養(yǎng)皿購買、領(lǐng)用、使用、移交、培養(yǎng)、結(jié)果判定、廢棄培養(yǎng)皿的物料平衡情況。在過程控制方面，培養(yǎng)皿使用前應(yīng)確認(rèn)其靈敏度、使用過程和培養(yǎng)過程均應(yīng)確定標(biāo)記原則，并進(jìn)行規(guī)范的標(biāo)記；采樣環(huán)節(jié)的控制，可通過視頻觀察的方法確認(rèn)采樣過程的規(guī)范性，如接觸時(shí)間、接觸面積的規(guī)范性、消毒劑在采樣點(diǎn)附近的使用情況等；培養(yǎng)結(jié)果的判定應(yīng)設(shè)雙人復(fù)核等措施，確保觀察結(jié)果與記錄的一致性。

2.3 A、B 級(jí)區(qū)域的環(huán)境監(jiān)測

A、B 級(jí)區(qū)多為無菌操作核心區(qū)，實(shí)施動(dòng)態(tài)監(jiān)測為人員行為評(píng)價(jià)、最終產(chǎn)品放行提供必要的依據(jù)。日常生產(chǎn)操作前，要檢查、控制好A、B 級(jí)區(qū)域內(nèi)的溫度、濕度和壓差，溫度、濕度控制須避開常見微生物的適宜生長溫濕度區(qū)間，同時(shí)應(yīng)考慮操作人員的舒適度；不同級(jí)別的潔凈區(qū)間應(yīng)保持大于10 Pa 的壓差，A、B 級(jí)區(qū)的壓差應(yīng)進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測，并設(shè)置報(bào)警功能，為了避免正常操作（如開門）造成的報(bào)警，可適當(dāng)增加報(bào)警延時(shí)裝置，但具體的延時(shí)時(shí)間應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證數(shù)據(jù)得出。在生產(chǎn)過程中，要監(jiān)測沉降菌、浮游菌、懸浮粒子和風(fēng)速等情況，A 級(jí)區(qū)對(duì)懸浮粒子、微生物的要求最高，需要全過程監(jiān)測懸浮粒子和沉降菌，浮游菌的監(jiān)測應(yīng)涵蓋關(guān)鍵操作工序，B 級(jí)區(qū)可基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估采用略低的監(jiān)測頻率；在關(guān)鍵操作完成后，要監(jiān)測設(shè)施、設(shè)備的表面和人員表面微生物的情況；微生物采樣過程如果是由生產(chǎn)人員進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測，則應(yīng)由質(zhì)量部門進(jìn)行定期監(jiān)督；A、B 級(jí)區(qū)檢出的微生物應(yīng)鑒定到種，并應(yīng)評(píng)估此類微生物對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量（每個(gè)相關(guān)批次）和整體受控狀態(tài)的潛在影響。此外，歐盟GMP 附錄提出了初始?xì)饬鞯母拍?，?duì)于A 級(jí)潔凈區(qū)，除日常環(huán)境監(jiān)測應(yīng)按要求布點(diǎn)外，還應(yīng)進(jìn)行氣流模式驗(yàn)證。驗(yàn)證重點(diǎn)是對(duì)臨界區(qū)的確認(rèn)，要證明氣流不會(huì)從低級(jí)別區(qū)流入高級(jí)別區(qū)，即氣流模式在A 級(jí)區(qū)、臨界區(qū)、背景區(qū)都要驗(yàn)證[10]。

2.4 環(huán)境監(jiān)測結(jié)果的定期回顧

環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)是某一時(shí)間階段環(huán)境狀態(tài)的呈現(xiàn)，對(duì)歷史環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)定期回顧，并開展趨勢分析，利于及時(shí)發(fā)現(xiàn)問題，并采取有效的措施，同時(shí)也為污染控制措施的改進(jìn)提供依據(jù)。應(yīng)根據(jù)法規(guī)指南確定行動(dòng)限，通過定期回顧數(shù)據(jù)、運(yùn)用控制圖或統(tǒng)計(jì)分析等方法進(jìn)行分析，確定警戒限，根據(jù)定期回顧的數(shù)據(jù)對(duì)警戒限進(jìn)行必要的調(diào)整；在出現(xiàn)警戒限不良趨勢或超過糾偏限的情況時(shí)，應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)調(diào)查，并采取措施降低風(fēng)險(xiǎn)。定期對(duì)環(huán)境和人員監(jiān)測中的分離菌進(jìn)行微生物鑒定，獲得數(shù)據(jù)構(gòu)成的檢出菌庫，在消毒劑效力驗(yàn)證、培養(yǎng)基模擬灌裝等驗(yàn)證中增加環(huán)境菌相關(guān)驗(yàn)證，評(píng)估清潔消毒效果的有效性和潔凈區(qū)的環(huán)境情況。

3 環(huán)境監(jiān)測的常見問題和案例分析

收集近年來國內(nèi)各類檢查提出的環(huán)境監(jiān)測類缺陷150 余項(xiàng)，顯示環(huán)境監(jiān)測檢查發(fā)現(xiàn)的典型缺陷主要集中在監(jiān)測點(diǎn)位與頻次風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、回顧與趨勢分析、監(jiān)測報(bào)警與偏差處理、日常監(jiān)測與操作規(guī)范性、數(shù)據(jù)可靠性方面。

監(jiān)測點(diǎn)位與頻次風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估存在不足，典型問題為：（1）未能結(jié)合生產(chǎn)工藝、人流、廠房設(shè)備布局等因素，基于風(fēng)險(xiǎn)確定環(huán)境監(jiān)測點(diǎn)位，取樣代表性缺乏合理評(píng)估。如環(huán)境監(jiān)測點(diǎn)位的設(shè)置未考慮人員操作干擾集中的點(diǎn)位；未結(jié)合潔凈區(qū)氣流流型合理設(shè)置監(jiān)測點(diǎn)位；部分表面微生物采樣隨機(jī)選擇部分點(diǎn)位輪換采樣。（2）采樣點(diǎn)位置設(shè)置不合理。灌裝區(qū)、分裝區(qū)懸浮粒子采樣口遠(yuǎn)高于操作面，所采集的樣本代表性較差。（3）未基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估制定潔凈區(qū)合理的環(huán)境監(jiān)測時(shí)間。如灌裝崗位浮游菌開啟時(shí)間在生產(chǎn)前1 h，未考慮生產(chǎn)關(guān)鍵工序時(shí)間因素；未按照要求在每批半成品最終除菌過濾時(shí)進(jìn)行動(dòng)態(tài)

環(huán)境監(jiān)測和人員、設(shè)備表面微生物監(jiān)測。環(huán)境監(jiān)測回顧與趨勢分析方面存在的典型問題為：（1）定期對(duì)環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧，但未進(jìn)行趨勢分析。（2）環(huán)境監(jiān)測趨勢分析報(bào)告數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)不全。如統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)未包含日常靜態(tài)檢測數(shù)據(jù)、無菌工藝模擬動(dòng)態(tài)監(jiān)測情況、檢出菌的情況等。（2）趨勢分析不充分。如僅選擇部分房間或區(qū)域內(nèi)監(jiān)測結(jié)果最差的點(diǎn)位繪制趨勢圖和質(zhì)量分析，可能存在某一個(gè)監(jiān)測點(diǎn)連續(xù)有菌生長但均不是最差結(jié)果而不進(jìn)行趨勢分析的情況。（3）警戒限和行動(dòng)限制定不合理。直接使用法定限的80%、60%作為行動(dòng)限和警戒限，未基于歷史數(shù)據(jù)的情況對(duì)限度的合理性進(jìn)行評(píng)估，不利于及時(shí)發(fā)現(xiàn)環(huán)境監(jiān)測的不良趨勢。

監(jiān)測報(bào)警與偏差處理方面存在的典型問題為：（1）關(guān)鍵區(qū)域與人員多次檢出微生物，監(jiān)測結(jié)果均未超出限度和標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)未針對(duì)單點(diǎn)/同一人員多次出現(xiàn)微生物啟動(dòng)調(diào)查，未進(jìn)行菌種鑒定。（2）懸浮粒子監(jiān)測點(diǎn)位在整個(gè)分裝過程中持續(xù)報(bào)警，進(jìn)行了處理但未啟動(dòng)偏差調(diào)查。（3）對(duì)環(huán)境監(jiān)測到的高風(fēng)險(xiǎn)微生物未及時(shí)調(diào)查和啟動(dòng)糾正和預(yù)防措施。如在檢出霉菌或芽孢桿菌后，未能及時(shí)通知相關(guān)車間啟動(dòng)調(diào)查，并及時(shí)采取必要的清潔消毒措施；分析結(jié)果顯示檢出優(yōu)勢污染菌，但未用現(xiàn)行的消毒劑和環(huán)境檢出的優(yōu)勢菌進(jìn)行消毒效果確認(rèn)。（4）報(bào)警處理時(shí)間設(shè)置不合理。如文件規(guī)定制劑車間潔凈環(huán)境在線監(jiān)測系統(tǒng)房間壓差和關(guān)門監(jiān)測報(bào)警持續(xù)30 min以上時(shí)才需要記錄并采取行動(dòng)。

日常監(jiān)測與操作規(guī)范性方面存在的典型問題為：（1）B 級(jí)區(qū)環(huán)境監(jiān)測相關(guān)工作由現(xiàn)場操作人員進(jìn)行，缺乏過程監(jiān)督機(jī)制。（2）人員采樣未按照操作規(guī)程執(zhí)行，如表面微生物采樣接觸時(shí)間不足、部分人員采樣在手部消毒后進(jìn)行、人員生產(chǎn)過程噴灑消毒劑在沉降碟附近進(jìn)行等。（3）未考慮采樣過程可能帶來的污染，如完成器具組裝后人員進(jìn)行了表面微生物采樣，但未及時(shí)進(jìn)行清潔。

數(shù)據(jù)可靠性方面存在的典型問題為：（1）視頻顯示生產(chǎn)結(jié)束后操作人員未按程序規(guī)定進(jìn)行表面微生物監(jiān)測，但記錄中卻顯示了對(duì)應(yīng)項(xiàng)目的監(jiān)測。（2）潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測相關(guān)記錄沉降菌擺皿起止時(shí)間與視頻時(shí)間不一致。（3）平皿上實(shí)際生長的均落數(shù)與記錄不一致的情形。

4 結(jié)語

污染是藥品安全性最大的威脅之一，歷史上發(fā)生的多起藥害事件均涉及無菌藥品的污染[11]。污染控制策略是基于對(duì)現(xiàn)有產(chǎn)品和工藝的理解，為確保工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量，針對(duì)微生物、細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原和顆粒物提出的一系列有計(jì)劃的控制措施[8]。藥品生產(chǎn)潔凈環(huán)境監(jiān)測是藥品生產(chǎn)污染控制策略的重要組成部分，是無菌藥品檢查的關(guān)鍵內(nèi)容。尤其對(duì)于參數(shù)放行的無菌藥品，潔凈環(huán)境監(jiān)測計(jì)劃是其放行無菌保障計(jì)劃必要內(nèi)容之一[12]。

本文對(duì)新版歐盟、我國GMP 無菌藥品附錄中環(huán)境監(jiān)測的要求進(jìn)行了梳理，提出現(xiàn)場檢查關(guān)注點(diǎn)，并結(jié)合檢查工作實(shí)際梳理企業(yè)在監(jiān)測環(huán)節(jié)存在的問題，發(fā)現(xiàn)企業(yè)存在的問題主要集中在監(jiān)測點(diǎn)位與頻次風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、回顧與趨勢分析、監(jiān)測報(bào)警與偏差處理、日常監(jiān)測與操作規(guī)范性、數(shù)據(jù)可靠性方面。藥品生產(chǎn)企業(yè)可以借鑒相關(guān)內(nèi)容，結(jié)合實(shí)際情況，對(duì)潔凈環(huán)境監(jiān)測工作進(jìn)行全面評(píng)估，進(jìn)一步完善相關(guān)措施，為產(chǎn)品的放行提供了有力的數(shù)據(jù)支持，進(jìn)而更好地保證藥品質(zhì)量。同時(shí)希望為藥品檢查工作提供參考和借鑒，藥品檢查員可參考相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，以環(huán)境監(jiān)測為切入點(diǎn)之一開展無菌保障相關(guān)檢查，幫助企業(yè)提升無菌保障水平。

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