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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2025-07-27 09:23
本技術(shù)報(bào)告（Technical Report,TR）旨在為制藥工藝驗(yàn)證（PV）生命周期方法的實(shí)施提供實(shí)用指南。它包含的信息能夠使生產(chǎn)廠家實(shí)施全球認(rèn)可的工藝驗(yàn)證程序，該程序與最近的基于生命周期的工藝驗(yàn)證指導(dǎo)文件和現(xiàn)行對(duì)藥品質(zhì)量系統(tǒng)期望相一致。在醫(yī)藥生產(chǎn)中，“工藝驗(yàn)證”是收集和評(píng)價(jià)工藝設(shè)計(jì)階段的數(shù)據(jù)，通過(guò)商業(yè)化生產(chǎn)的方式確定科學(xué)的證據(jù)，證明一個(gè)工藝能夠持續(xù)地提供高質(zhì)量的產(chǎn)品。美國(guó) FDA 和歐洲藥監(jiān)局認(rèn)定 PV 在現(xiàn)行 GMP 指南的綜述和具體條框中都是必要條件和藥品質(zhì)量保證的必需元素。
工藝驗(yàn)證生命周期概念連接產(chǎn)品和工藝開(kāi)發(fā)、商業(yè)化生產(chǎn)確認(rèn)和協(xié)同努力下商業(yè)化生產(chǎn)過(guò)程的維持。當(dāng)基于良好的工藝?yán)斫夂褪褂觅|(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理時(shí)，生命周期法可考慮生產(chǎn)者在使用傳統(tǒng)的工藝驗(yàn)證外，再使用連續(xù)工藝確證（增強(qiáng)的方式），或者直接由后者代替前者。
在本技術(shù)報(bào)告中應(yīng)用于藥物和藥品生產(chǎn)過(guò)程的信息，包括：
無(wú)菌和非無(wú)菌藥物
生物技術(shù)/生物產(chǎn)品，包含疫苗
原料藥（APIs）
放射性藥物
獸藥
組合產(chǎn)品的藥物成分（如，復(fù)方抗菌藥和醫(yī)療器械）
這份報(bào)告是為全球使用和應(yīng)用到新的和現(xiàn)有的（即遺留的）商業(yè)生產(chǎn)過(guò)程做準(zhǔn)備。它的范圍不包括：
生產(chǎn)的生產(chǎn)過(guò)程如下：醫(yī)療器械，膳食補(bǔ)充劑，藥用物料，人體組織。
盡管這些產(chǎn)品分類超出了這份 TR 的范圍，但它的建議是基于現(xiàn)代質(zhì)量思想的/ICH質(zhì)量指南和最近的監(jiān)管機(jī)構(gòu)權(quán)威指導(dǎo)性文件。因此，它可能在其他產(chǎn)品類別的工藝驗(yàn)證生命周期法的開(kāi)發(fā)中是有用的參考文獻(xiàn)。藥物生產(chǎn)過(guò)程中的輔助操作的驗(yàn)證在這個(gè)報(bào)告中不做討論。一些 FDA 的技術(shù)報(bào)告已經(jīng)提供了此類操作規(guī)程的具體指導(dǎo)性文件；如：清潔、無(wú)菌過(guò)程模擬、濕熱滅菌和干熱滅菌。
工藝知識(shí)的建立和獲?。ǖ谝徊?工藝設(shè)計(jì)）
本節(jié)集中于開(kāi)發(fā)過(guò)程中所用的方法以實(shí)現(xiàn)具耐受性的生產(chǎn)工藝，它解決了工藝驗(yàn)證第一階段中工藝和產(chǎn)品知識(shí)被開(kāi)發(fā)以建立控制策略。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和管理被使用以集中于研發(fā)工作。工藝和產(chǎn)品知識(shí)通過(guò)藥物研發(fā)方案逐步形成。為對(duì)工藝驗(yàn)證用生命周期方法而設(shè)計(jì)一個(gè)綜合的、有效的程序/方案強(qiáng)迫在研發(fā)非常早期考慮規(guī)劃。早期規(guī)劃便于在階段 1 收集恰當(dāng)數(shù)據(jù)，加強(qiáng)階段 2 商業(yè)工藝確認(rèn)的有效性和成功的目標(biāo)，它也為階段 3 持續(xù)工藝確證建立一個(gè)基礎(chǔ)。
工藝驗(yàn)證生命周期階段 1 之前（以及可能在過(guò)程中）可利用知識(shí)來(lái)源包括：
類似工藝（例如平臺(tái)工藝）的以往經(jīng)驗(yàn)；
產(chǎn)品和工藝?yán)斫猓◤呐R床和臨床前活動(dòng)）；
分析的特征描述；
已發(fā)行的文獻(xiàn)；
工程研究/批；
臨床生產(chǎn)；
工藝研發(fā)和特征研究；
下面章節(jié)概述了工藝驗(yàn)證一般生命周期方法中階段 1 的輸出，描述在圖 3.0-1 中。
3.1 第一階段工藝驗(yàn)證應(yīng)達(dá)到的目標(biāo)
下面的列表概括了在工藝驗(yàn)證生命周期中從第一階段（工藝設(shè)計(jì)）到第二階段（性能確認(rèn)）轉(zhuǎn)移所需的信息。本節(jié)詳細(xì)討論應(yīng)轉(zhuǎn)移的資料并提供額外的參考信息。
目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況(QTPP)-第一階段開(kāi)始就完成的。
關(guān)鍵質(zhì)量屬性及對(duì)應(yīng)的關(guān)鍵性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和理想的置信程度
• 生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)
• 工藝描述：包括每個(gè)操作單元的工藝輸入、輸出、收率、中間檢測(cè)與控制和工藝參數(shù)（設(shè)定控制點(diǎn)和范圍）；
• 工藝溶液處方、原材料及規(guī)格；
• 批記錄和來(lái)自實(shí)驗(yàn)室或中試生產(chǎn)規(guī)模的生產(chǎn)數(shù)據(jù)
• 分析方法（包括產(chǎn)品、中間產(chǎn)品和原材料）
• 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估
• 工藝特性化前對(duì)參數(shù)進(jìn)行基于風(fēng)險(xiǎn)的初步分類
• 關(guān)鍵性和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估
• 基于關(guān)鍵性和風(fēng)險(xiǎn)分析識(shí)別工藝參數(shù)
• 工藝特性化
• 工藝特性化計(jì)劃和方案
• 研究數(shù)據(jù)報(bào)告；
• 工藝控制策略
• 放行標(biāo)準(zhǔn)；
• 中間產(chǎn)品控制與限度；
• 工藝參數(shù)設(shè)定點(diǎn)和范圍；
• 日常監(jiān)控要求（包括中間品取樣和測(cè)試）；
• 中間產(chǎn)品、加工溶液的貯藏和工藝步驟的時(shí)間限度；
• 原材料/成分規(guī)格；
• 設(shè)計(jì)空間（如適用）
• 過(guò)程分析技術(shù)應(yīng)用和算法（如果使用 PAT）
• 產(chǎn)品特性化試驗(yàn)計(jì)劃（即不包括產(chǎn)品放行檢驗(yàn)中的試驗(yàn)）
• 生產(chǎn)技術(shù)-按工藝要求評(píng)價(jià)生產(chǎn)設(shè)備能力和適應(yīng)性（也可以在第二階段 2a 中進(jìn)行）放大/縮小方法（實(shí)驗(yàn)室模型評(píng)價(jià)/確認(rèn)）
• 藥品開(kāi)發(fā)文件
工藝設(shè)計(jì)報(bào)告
• 工藝驗(yàn)證主計(jì)劃
3.2 目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP）
藥物開(kāi)發(fā)的目的是設(shè)計(jì)一種在制造過(guò)程中始終達(dá)到藥品預(yù)期性能的高質(zhì)量的產(chǎn)品。藥物開(kāi)發(fā)始于確定預(yù)先定義的目標(biāo)。在目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況(QTPP)中應(yīng)有描述。QTPP 始于第一階段開(kāi)始并在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中被參考引用。
QTPP 記錄了全部藥品相關(guān)的質(zhì)量要求。而且，還要定期更新在藥品開(kāi)發(fā)過(guò)程中產(chǎn)生的新的數(shù)據(jù)。
但是，QTPP 不應(yīng)偏離藥品目標(biāo)產(chǎn)品概況(TPP)所建立的核心目標(biāo)。
注：作為工具的目標(biāo)產(chǎn)品概況(TPP)有助于申請(qǐng)人-監(jiān)管者的相互影響與交流。因此，TPP 包括諸如
藥物適應(yīng)癥與用處、劑量與用法、劑型與規(guī)格、禁忌、警告與注意事項(xiàng)、不良反應(yīng)、藥物相互作用、
濫用和依賴性、和過(guò)量等不在本文范圍內(nèi)的信息。
目標(biāo)產(chǎn)品概況包含的相關(guān)特性有：
臨床預(yù)定用處（例如：劑型與規(guī)格、服用方法、傳遞系統(tǒng)、容器與密閉系統(tǒng)）。
原料藥質(zhì)量屬性：適用于開(kāi)發(fā)的藥品劑型（如物理的、化學(xué)的、和生物學(xué)的性質(zhì)）。
藥品質(zhì)量屬性：適用于預(yù)期上市產(chǎn)品（例如：純度/雜質(zhì)、穩(wěn)定性、無(wú)菌性、物理和化學(xué)性質(zhì)）。
•治療部分的釋放或傳遞，以及適用于藥品的影響藥代動(dòng)力學(xué)特性的屬性（例如溶解、空氣動(dòng)力學(xué)行為）。
輔料和成分質(zhì)量屬性、藥物-輔料相容性、和藥物-容器相容性：影響藥品的工藝能力、穩(wěn)定性或生物學(xué)作用
QTPP 總結(jié)了藥品的質(zhì)量屬性，保證藥品的安全性和有效性。 QTPP 為產(chǎn)品質(zhì)量屬性關(guān)鍵性評(píng)估提供了一個(gè)起始點(diǎn)。
3.3 關(guān)鍵質(zhì)量屬性
關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）是指保證預(yù)期藥品質(zhì)量的物理、化學(xué)、生物學(xué)或微生物性質(zhì)或特性在適宜的限度、范圍或分布范圍內(nèi)。CQAs 可以與原料藥、成品、輔料、中間產(chǎn)品（中間原材料）和容器/密閉系統(tǒng)有關(guān)。在工藝開(kāi)發(fā)的早期可以限定對(duì)產(chǎn)品屬性有效的信息。為此，起初設(shè)定的關(guān)鍵質(zhì)量屬性可能來(lái)自早期開(kāi)發(fā)和/或類似產(chǎn)品而不是大量的產(chǎn)品性質(zhì)。
質(zhì)量屬性的關(guān)鍵程度來(lái)源于利用基于風(fēng)險(xiǎn)的工具和質(zhì)量屬性對(duì)安全性與有效性的潛在影響。在對(duì)科學(xué)證據(jù)和風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了綜合評(píng)估之后，根據(jù)關(guān)鍵性程度對(duì)質(zhì)量屬性排序，這樣可能更能反映結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系的復(fù)雜性和屬性分類不確定性的變化程度。與 CQAs 無(wú)關(guān)的屬性在工藝開(kāi)發(fā)中也應(yīng)加以考慮。
CQAs 與標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格是不同義的。另外，也沒(méi)有必要將 CQAs 與標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格一一對(duì)應(yīng)。標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格是檢查試驗(yàn)的一個(gè)列表，是分析過(guò)程的依據(jù)，是待檢品可接受標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)字限度、范圍或其他標(biāo)準(zhǔn)。被確定為 CQAs 的幾個(gè)產(chǎn)品屬性可以用單一方法檢查，因此，可以建立單一的測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)（例如：API 的溶解度、硬度、孔隙度是可以用一個(gè)試驗(yàn)-溶出度來(lái)評(píng)價(jià)的 CQAs）。有些在工藝過(guò)程中容易控制和達(dá)到的 CQAs 可以不包含在標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格中（如病毒清除不是每批檢查），而一些不是關(guān)鍵性的屬性也可能制定在標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格中。
潛在 CQAs 的確定是一個(gè)始于產(chǎn)品開(kāi)發(fā)早期的持續(xù)性活動(dòng)。它需要利用產(chǎn)品及其應(yīng)用以及臨床和非臨床數(shù)據(jù)等一般知識(shí)。在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的初期，CQAs 是易變的，所以需要質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方法以發(fā)展產(chǎn)生產(chǎn)品和工藝的知識(shí)（有關(guān)討論見(jiàn) 6.1 節(jié)“風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用”）。商業(yè)產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性應(yīng)在第二階段活動(dòng)開(kāi)始前被定義。
3.4 定義制造過(guò)程
制造過(guò)程應(yīng)設(shè)計(jì)成可以持續(xù)提供滿足所需質(zhì)量屬性的產(chǎn)品。因?yàn)橹圃爝^(guò)程是在開(kāi)發(fā)過(guò)程中定義的，
所以，過(guò)程描述就是用于幫助風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的實(shí)施和控制策略開(kāi)發(fā)的工具。制造過(guò)程由一系列單元操作組成，工藝描述、方塊圖、工藝流程圖描述每個(gè)單元操作。制造過(guò)程中的每個(gè)單元操作應(yīng)用相似的詳細(xì)程度進(jìn)行描述。每個(gè)工藝描述應(yīng)包含如下信息：
• 工藝需求，包括原材料、規(guī)模和操作指令；
• 工藝參數(shù)設(shè)定點(diǎn)和范圍；
• 鑒定和定量所有材料流（附加物、廢料、產(chǎn)品線）；
• 測(cè)試、取樣和中間控制
• 產(chǎn)品和附加溶液的保持時(shí)間和保持條件；
• 估計(jì)分步產(chǎn)量和持續(xù)時(shí)間；
• 儀器選型，包括色譜柱和過(guò)濾單元；
•制造商（如過(guò)濾器）和產(chǎn)品組分（如玻璃瓶、瓶塞）的特殊鑒定（如制造商、零件號(hào)碼）；
• 成功再現(xiàn)工藝所必須的其他信息。
圖 3.3-1 描述了一個(gè)單元操作的工藝圖實(shí)例，并在表 3.4-1 提供了一個(gè)工藝描述簡(jiǎn)表。工藝知識(shí)及理解的發(fā)展反映在臨床批記錄中。這些都是在工藝描述中定義制作過(guò)程的重要信息源。從臨床試驗(yàn)材料制造收集的數(shù)據(jù)可能有助于確定過(guò)程能力、設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)、設(shè)計(jì) PPQ 方案和可接受標(biāo)準(zhǔn)、評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)室模型和轉(zhuǎn)移工藝。知識(shí)管理的策略和原則將在第 6.5 節(jié)“知識(shí)管理”中進(jìn)一步討論。
工藝描述是以報(bào)告的形式歸檔并可能編入產(chǎn)品技術(shù)轉(zhuǎn)移（TT）文件包。由于材料要求的增加（如工藝和分析開(kāi)發(fā)、臨床需要），第一階段工藝可能會(huì)改變，增進(jìn)產(chǎn)品了解導(dǎo)致 CQAs 改變，工藝的進(jìn)一步了解導(dǎo)致單元操作的增加、刪除或調(diào)整。這些變化和支持性的說(shuō)明應(yīng)文件記錄下來(lái)。這些信息應(yīng)保存在知識(shí)管理系統(tǒng)中。
開(kāi)發(fā)報(bào)告中商業(yè)制造過(guò)程的開(kāi)發(fā)和歸檔應(yīng)先于正式的工藝特性研究。在工藝特性化過(guò)程中獲得的知識(shí)增加可能會(huì)要求增加工藝描述的變更。工藝的所有變更應(yīng)按質(zhì)量系統(tǒng)定義的變更控制程序獲得批準(zhǔn)。
3.5分析方法
原材料、中間樣品、原料藥、藥品成品的分析是控制策略（第3.8節(jié)）和工藝性質(zhì)研究的主要方面。
用于這類研究的分析方法應(yīng)該適用于其預(yù)定的用途，科學(xué)合理，可靠性、重現(xiàn)性好。應(yīng)頒布開(kāi)發(fā)過(guò)程中使用的分析方法的確認(rèn)/驗(yàn)證策略，并提供在生命周期該階段測(cè)試的評(píng)價(jià)方法（27）。關(guān)于分析方法評(píng)估的指南在FDA工藝驗(yàn)證指南中有論述（3）。工藝性質(zhì)研究中使用的分析方法信息應(yīng)包含在工藝特性化計(jì)劃中，并記錄在研究報(bào)告中。方法確認(rèn)也應(yīng)該記錄在案，因?yàn)楣に囆再|(zhì)研究可能在開(kāi)發(fā)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，儀器必須做適當(dāng)?shù)男?zhǔn)和維護(hù)。
3.6 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和參數(shù)關(guān)鍵性設(shè)定
風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在商業(yè)控制策略開(kāi)發(fā)中具有重要作用。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是在生命周期第一階段的幾個(gè)點(diǎn)上由跨學(xué)科團(tuán)隊(duì)實(shí)施的，分屬于不同目標(biāo)。（見(jiàn)第6.1節(jié)風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具提供了一個(gè)結(jié)構(gòu)化的方式記錄與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果相關(guān)的數(shù)據(jù)和理由，并成為工藝開(kāi)發(fā)歷史記錄的一部分。
如圖3.0-1所示，在第一階段通過(guò)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估初步識(shí)別關(guān)鍵質(zhì)量屬性。初始質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是識(shí)別對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量或工藝性能影響最大的工藝輸入?yún)?shù)變量的原因和影響分類。這個(gè)評(píng)估主要是基于已有知識(shí)或早期開(kāi)發(fā)工作，評(píng)估結(jié)果為下述工藝性能研究提供基礎(chǔ)。
了解工藝參數(shù)變化的影響和應(yīng)用適當(dāng)?shù)目刂剖巧虡I(yè)控制策略開(kāi)發(fā)的基本要素。 ICH Q8 (R2)定義關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）為：“對(duì)CQA有影響的可變參數(shù)，因此，應(yīng)該被監(jiān)測(cè)或控制以保證該工藝產(chǎn)生預(yù)期的質(zhì)量”（3）。
根據(jù)對(duì)工藝的影響，工藝參數(shù)可以被進(jìn)一步分類。在某些情況下，工藝性能的控制和監(jiān)控是作為一個(gè)額外的控制手段，確保控制狀態(tài)的協(xié)調(diào)一致。試驗(yàn)顯示對(duì)工藝性能有影響的工藝參數(shù)可以分類為重要工藝參數(shù)（KPP）。 KPPs可以影響工藝性能屬性（如在細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程中的抗體滴度或下游純化產(chǎn)量），但不影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（15）。在有些工藝中，KPPs的識(shí)別和適當(dāng)控制是有用的，因?yàn)楣に囆阅茉u(píng)估可能是批內(nèi)一致性證明的一個(gè)重要手段。然而，除了普遍認(rèn)可的定義ICH Q8（R2）的關(guān)鍵工藝參數(shù)，工藝參數(shù)命名會(huì)不規(guī)范、方法可能會(huì)有所不同。出于這個(gè)原因，在組織內(nèi)參數(shù)命名的定義必須清楚地記錄并理解。在整個(gè)工藝驗(yàn)證生命周期中參數(shù)命名的定義應(yīng)保持一致。
圖3.6-1提供了一個(gè)決策樹(shù)示例，以指導(dǎo)結(jié)合質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)行參數(shù)命名。決策樹(shù)有助于將工藝參數(shù)分類為關(guān)鍵、重要或非重要（見(jiàn)定義）。決策制定工具可以幫助參與者形成共識(shí)，并有利于提高決策過(guò)程的一致性，以及作為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過(guò)程部分有理由一致的記錄文檔。
決策樹(shù)可以用于來(lái)源于工藝性能研究的支持?jǐn)?shù)據(jù)前后的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。
• 參數(shù)或?qū)傩裕汗に囎兞靠梢允菃卧僮鞯妮敵龊蛯?duì)另一單元的輸入。對(duì)一個(gè)指定的單元操作，根據(jù)每個(gè)變量的直接可控性初步設(shè)定為參數(shù)或?qū)傩浴?/span>
是—直接可控的工藝輸入?yún)?shù)理論上有助于工藝的可變性。
否—不能直接控制的工藝輸出是被監(jiān)測(cè)的屬性，可能表示工藝性能或產(chǎn)品質(zhì)量。
工藝參數(shù)：對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量屬性的潛在影響。
是—如果懷疑參數(shù)的變化對(duì)CQA有影響，或如果數(shù)據(jù)顯示可能會(huì)有影響，則指定這個(gè)參數(shù)為關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）。
否—參數(shù)為非關(guān)鍵工藝參數(shù)并進(jìn)一步評(píng)價(jià)。
• 非關(guān)鍵工藝參數(shù)：如果超定義范圍運(yùn)行，潛在影響工藝性能或穩(wěn)定性。
是—參數(shù)指定為重要工藝參數(shù)（KPP）。
否—在較寬的范圍參數(shù)對(duì)工藝無(wú)影響。參數(shù)被指定為非重要工藝參數(shù)（non-KPP）。
Figure 3.6-1 關(guān)鍵性命名決策樹(shù)
3.7 工藝特征描述
工藝特性描述是一套文檔證明的研究，在該研究中操作參數(shù)被故意改變以確定它們對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量屬性和工藝性能的影響。該方法使用來(lái)自于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的知識(shí)和信息以確定一套工藝特性研究以檢驗(yàn)提議的范圍和對(duì)工藝參數(shù)的交互，結(jié)果/產(chǎn)生的信息被用于確定PPQ（工藝性能確認(rèn)）范圍和接受標(biāo)準(zhǔn)，它也能用于設(shè)置最終參數(shù)范圍以及能被用于發(fā)展一個(gè)設(shè)計(jì)空間（如果用一個(gè)加強(qiáng)方法an enhanced approach）,例如包括先進(jìn)的分析的和/或生產(chǎn)控制技術(shù)到工藝開(kāi)發(fā)中。能設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)以檢查擬議的范圍以及探索一比將用于正常運(yùn)行更寬的范圍。
工藝特性的一個(gè)要素可能包括多變量設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)以明確工藝設(shè)計(jì)空間，而單變量的方法對(duì)一些變化去建立一個(gè)證實(shí)的接受范圍是合適的，多變量研究對(duì)工藝參數(shù)/物料屬性間的交互作出了說(shuō)明/解釋。由于旨在特征化工藝和為工藝參數(shù)設(shè)置可接受范圍的研究通常在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模執(zhí)行，因而實(shí)驗(yàn)室規(guī)模研究預(yù)測(cè)工藝性能的能力是合適令人滿意的，當(dāng)一個(gè)實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的模型被用在研發(fā)中時(shí)，該模型的充分性應(yīng)該被證實(shí)和合理說(shuō)明。當(dāng)在實(shí)際和期望的性能間有差異時(shí)，實(shí)驗(yàn)室模型和模型預(yù)測(cè)法應(yīng)該適當(dāng)糾正，因?yàn)閺难芯恐械玫降慕Y(jié)論被直接應(yīng)用到商業(yè)規(guī)模工藝。實(shí)驗(yàn)室模型的確認(rèn)是必不可少的，縮小比例的模型的確認(rèn)應(yīng)該證實(shí)它們的性能代表實(shí)際的生產(chǎn)規(guī)模工藝，這通過(guò)比較運(yùn)行參數(shù)和輸入輸出，包括產(chǎn)品質(zhì)量屬性。對(duì)用于蛋白產(chǎn)品的色譜層析步驟的縮小比例的模型能通過(guò)在設(shè)置點(diǎn)輸入?yún)?shù)執(zhí)行多次運(yùn)行以及比較與實(shí)際規(guī)模的單元操作間的結(jié)果來(lái)確認(rèn)。
評(píng)價(jià)的參數(shù)應(yīng)該包括那些影響工藝一致性，諸如工序收率、洗脫圖、洗脫體積和/或保留時(shí)間，然后這些應(yīng)該與那些代表產(chǎn)品質(zhì)量諸如可憐的純度和工藝有關(guān)的水平以及與宿主細(xì)胞有關(guān)的雜質(zhì)結(jié)合起來(lái)。代表商業(yè)生產(chǎn)工藝的小分子中試規(guī)模模型可能被用于支持PPQ數(shù)據(jù)，在固體和液體口服劑型，商業(yè)批量的10%和/或100000單位曾被考慮為一個(gè)代表性規(guī)模。某個(gè)工藝的放大的效果，諸如混合易溶解物質(zhì)、藥片壓縮、或液體灌裝可能眾所周知。在原液10%的批量或運(yùn)行100000劑量單位的倍數(shù)提供一個(gè)充分持續(xù)時(shí)間以確定控制程度和工藝特征，而未覆蓋任何初步的主要問(wèn)題。當(dāng)小規(guī)模研究被用于支持PPQ時(shí)，實(shí)際規(guī)模確認(rèn)/評(píng)估可能被執(zhí)行。對(duì)于縮小比例研究，其原料、組件屬性、設(shè)備以及工藝參數(shù)應(yīng)該是具可比性和能表明預(yù)期用于商業(yè)產(chǎn)品的工藝。
3.8 產(chǎn)品特征測(cè)試計(jì)劃
一些產(chǎn)品特性可能作為日常放行測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)的一部分而不必測(cè)試，此類產(chǎn)品特性例子包括生物技術(shù)產(chǎn)品的殘留DNA水平（當(dāng)DNA清除率已經(jīng)建立在一個(gè)能清晰超出安全要求的水平時(shí)）或固體口服制劑的最終產(chǎn)品的多孔性（當(dāng)執(zhí)行溶解度測(cè)試時(shí)），除了放行標(biāo)準(zhǔn)，階段1可交付的成果應(yīng)該包括其它對(duì)DS、DP或關(guān)鍵的中間體的測(cè)試為了說(shuō)明對(duì)產(chǎn)品和工藝的全面理解。
3.9 控制策略
建立一個(gè)有效和適當(dāng)?shù)墓に嚳刂撇呗允请A段1中藥物研發(fā)最重要產(chǎn)出之一。一個(gè)恰當(dāng)?shù)目刂撇呗允腔谠陔A段1中獲得的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，它的效力關(guān)系到生產(chǎn)工藝保持受控狀態(tài)的程度。正如上面討論的階段1的另一個(gè)方面，一個(gè)有效的工藝控制策略的開(kāi)發(fā)時(shí)一個(gè)迭代過(guò)程（自我循環(huán)過(guò)程），它開(kāi)始在研發(fā)早起以及成為工藝和產(chǎn)品知識(shí)增加。一個(gè)具耐受性的控制策略包含工藝中單個(gè)單元操作的所有元素，所有產(chǎn)品質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)，不管它們是否被歸類為關(guān)鍵，都將包括在一個(gè)完整的工藝控制策略中，完整的工藝控制策略包括下列元素：
原料控制
確保始終如一的輸出的管理輸入（原料和組件）質(zhì)量的能力是工藝控制策略必不可少的，輸入應(yīng)該基于它們引入變化或污染到產(chǎn)品和/或工藝中的潛在風(fēng)險(xiǎn)而進(jìn)行分類。產(chǎn)品變化性可能包括CQAs的改變，反之工藝變化性可能包括收率不一致、反應(yīng)動(dòng)力學(xué)、過(guò)濾性或其它非產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)影響。對(duì)于生產(chǎn)工藝中所用的許多原料，選擇適當(dāng)級(jí)別（基于純度、化學(xué)和物理特性、和/或微生物標(biāo)準(zhǔn)例如內(nèi)毒素）可能是一個(gè)充足的控制水平；對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)原料，理解其對(duì)產(chǎn)品和工藝變化性的促成程度對(duì)建立那些物料的標(biāo)準(zhǔn)是必不可少的，一旦這關(guān)系被理解，適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)壓縮步驟能采用成為控制策略的部分（見(jiàn)6.1.4節(jié)）。
過(guò)程和放行標(biāo)準(zhǔn)
過(guò)程和產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)可能與產(chǎn)品安全性和有效性相關(guān)或可能保證產(chǎn)品一致性，確認(rèn)不符合產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)（過(guò)程或產(chǎn)品）取消臨床或商業(yè)使用物料資格。關(guān)于設(shè)置標(biāo)準(zhǔn)的指南在ICH指南文件Q6a和Q6b中提供。
過(guò)程控制
過(guò)程控制是工藝的輸入以及在在生產(chǎn)過(guò)程中執(zhí)行檢查以監(jiān)控和調(diào)整工藝（如果適當(dāng)），和/或確保中間體或產(chǎn)品符合標(biāo)準(zhǔn)或其它規(guī)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
性能參數(shù)
性能參數(shù)（例如：片劑/膠囊崩解、 收獲期或生長(zhǎng)高峰期的細(xì)胞密度/活力）是工藝輸出，不能直接控制單它反映工藝是否按預(yù)期。
工藝參數(shù)設(shè)置點(diǎn)和設(shè)置范圍
工藝參數(shù)可變性對(duì)每個(gè)單元操作的輸出和最終產(chǎn)品的影響的知識(shí)在工藝發(fā)展和工藝特征化過(guò)程中演變（3.7節(jié)），這信息連同工藝設(shè)備能力（4.1節(jié)）被用于建立參數(shù)設(shè)置點(diǎn)和范圍（包括警戒限和行動(dòng)限范圍），也可用于評(píng)估由參數(shù)漂移所致的工藝偏差的嚴(yán)重性。參數(shù)范圍可能被指定為正常操作范圍（NORs），或當(dāng)有支持?jǐn)?shù)據(jù)證實(shí)時(shí)作為已證實(shí)的可接受范圍（PARs）。
工藝監(jiān)控（數(shù)據(jù)審核、取樣、測(cè)試）
工藝監(jiān)控包括測(cè)量數(shù)據(jù)（例如流速、溫度、體積、pH）、過(guò)程取樣計(jì)劃、以及適當(dāng)分析檢測(cè)。數(shù)據(jù)收集和分析在階段1開(kāi)始以及是階段2不可缺少的部分。數(shù)據(jù)收集工作最終發(fā)展成為階段3中描述的持續(xù)工藝監(jiān)控程序（見(jiàn)5.0節(jié)）
加工和保留時(shí)間
對(duì)所有工藝中間體（或過(guò)程物料）、藥物成分、原液藥物產(chǎn)品以及準(zhǔn)備的溶液的保留條件和時(shí)間是工藝控制策略一個(gè)不可或缺的部分，應(yīng)執(zhí)行研究以支持這些限度，對(duì)工藝步驟的時(shí)間限度也應(yīng)該是控制策略的一部分。
過(guò)程分析技術(shù)（PAT）
過(guò)程分析技術(shù)（PAT）是執(zhí)行控制策略的一個(gè)方法，使用PAT，CQAs被實(shí)時(shí)監(jiān)控（用在線分析），在生產(chǎn)過(guò)程中其結(jié)果用于調(diào)節(jié)CPPs以減少產(chǎn)品變化（CQAs）或得到在期望范圍內(nèi)的變化性小的已知的CQAs。
PAT使用產(chǎn)品和工藝知識(shí)以及設(shè)備自動(dòng)化和分析儀表技術(shù)，成功的PAT應(yīng)用要求一個(gè)徹底的特征化工藝（3.7節(jié)），在該特征化工藝中，CPPs和CQAs間關(guān)系用數(shù)學(xué)模型探索，諸如多變量分析。對(duì)控制策略的理解的應(yīng)用也影響生產(chǎn)工藝中測(cè)控系統(tǒng)的確認(rèn)。為支持PAT的執(zhí)行，階段1交付必須描述CQA監(jiān)控計(jì)劃和基于工藝響應(yīng)調(diào)節(jié)CPPs的算法。設(shè)備、 測(cè)量系統(tǒng)以及工藝的確認(rèn)（階段2）必須證明安裝建立的運(yùn)算法則調(diào)整CPPs的能力以及確認(rèn)這些調(diào)整導(dǎo)致的可接受的和預(yù)測(cè)的輸出。因而，基于控制方法的PAT需要被確認(rèn)。
3.10臨床生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)-批記錄和生產(chǎn)數(shù)據(jù)
在階段1過(guò)程中，臨床批被用于臨床試驗(yàn)中以支持產(chǎn)品批準(zhǔn)，這數(shù)據(jù)可能連同正式的工藝特征數(shù)據(jù)一起被用于支持生產(chǎn)工藝參數(shù)和工藝控制策略的建立，這些數(shù)據(jù)也包含PPQ之后將繼續(xù)的工藝監(jiān)控的起始數(shù)據(jù)。早期的批數(shù)據(jù)可能不包括所有在最終商業(yè)工藝中執(zhí)行的控制，但這信息對(duì)評(píng)估工藝性能仍然有價(jià)值。如果用于支持范圍和限度，臨床批數(shù)據(jù)應(yīng)該包括在最終工藝設(shè)計(jì)報(bào)告中用于證明工藝和控制策略。最終批記錄應(yīng)該在階段1結(jié)束時(shí)產(chǎn)生，它們將支持最終的商業(yè)工藝和充當(dāng)階段2的前奏。
在一些情況下，用來(lái)自于臨床批的數(shù)據(jù)支持PPQ階段2可能是適當(dāng)?shù)?，這個(gè)方法的原理應(yīng)該被記錄且包括在工藝驗(yàn)證主計(jì)劃中。
3.11工藝設(shè)計(jì)報(bào)告
工藝設(shè)計(jì)報(bào)告也是階段1的輸出，作為一份詳細(xì)描述預(yù)期的商業(yè)工藝的動(dòng)態(tài)文件，它可能在內(nèi)部程序里有各種各樣的主題名稱。階段1研究數(shù)據(jù)被用于支持這個(gè)文件以及證明范圍和工藝控制策略。生產(chǎn)工藝變更時(shí)收集到的額外的數(shù)據(jù)和工藝知識(shí)收集起來(lái)病囊括在階段2和3中工藝設(shè)計(jì)報(bào)告應(yīng)該被更新以包括這信息的更新，這全面的文件包括：
• 參考CQAs和支持風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估
• 工藝流程圖
• 工藝描述表
• 輸入（過(guò)程控制）
• 輸出（過(guò)程測(cè)試和限度，過(guò)程標(biāo)準(zhǔn)）
• 工藝參數(shù)和范圍；
• 對(duì)CQAs和工藝性能有影響風(fēng)險(xiǎn)的參數(shù)分類
• 設(shè)計(jì)空間，視情況而定；
• 支持所有參數(shù)范圍的合理說(shuō)明和數(shù)據(jù)（例如，特征數(shù)據(jù)、開(kāi)發(fā)研究、臨床生產(chǎn)歷史）；
3.12工藝驗(yàn)證主計(jì)劃
一個(gè)工藝驗(yàn)證主計(jì)劃可能在階段1到準(zhǔn)備階段2活動(dòng)期間被發(fā)起，它應(yīng)該描繪概述驗(yàn)證策略和支持原理，通常包括：
• 工藝特征計(jì)劃；
• 生產(chǎn)工藝和控制策略的描述；
• 部門與責(zé)任；
• PQ和PPQ計(jì)劃
PPQ策略（例如單個(gè)單元操作或單元操作的合并、bracketing、家族法或矩陣法）和單個(gè)草案、可適
用的輔助研究清單（例如混合培養(yǎng)基準(zhǔn)備、過(guò)程持續(xù)時(shí)間、樹(shù)脂生命周期）；
所用的設(shè)備和設(shè)施清單；
• 分析方法和它們狀態(tài)清單；
• 取樣方法；
• 在計(jì)劃下將被執(zhí)行的草案列表；
• 建議的時(shí)間表和交付計(jì)劃；
•處理偏差和再版的程序；
• 持續(xù)工藝確證計(jì)劃；
3.13 階段 生產(chǎn)和技術(shù)考慮
生產(chǎn)設(shè)備的能力和程序?qū)S護(hù)工藝參數(shù)在預(yù)設(shè)定限度里的能力有關(guān)鍵影響，工藝設(shè)備的測(cè)量和控制是階段2科目之一，工藝確認(rèn)，4.1部分有介紹。設(shè)備確認(rèn)活動(dòng)應(yīng)該確認(rèn)設(shè)備對(duì)預(yù)期用途的適宜性。
工藝物料流與設(shè)備和他們接觸的材料（例如聚合膜、橡膠、免洗袋和其它塑料部分）的相容性要能保證產(chǎn)品的安全和有效。產(chǎn)品接觸材料和溶出物、萃取物需要評(píng)價(jià)他們的相容性。這個(gè)工作在第一階段開(kāi)始，可能包括一些需要長(zhǎng)的前置時(shí)間的研究，并且應(yīng)該結(jié)合階段二來(lái)完成。
工藝物料流與設(shè)備表面的相容性是對(duì)在生產(chǎn)接觸時(shí)他們的反應(yīng)、吸收和穩(wěn)定性的衡量。相容性測(cè)試是為了證明設(shè)備表面的材料性質(zhì)不會(huì)因接觸溶液或其它產(chǎn)品相關(guān)物料而改變。另外，接觸材料也不應(yīng)該改變工藝溶液或物料（通過(guò)吸附產(chǎn)品組分或者過(guò)量吸出而摻混產(chǎn)品）萃取物是一種材料的成分（例如用于藥品生產(chǎn)或儲(chǔ)存的產(chǎn)品接觸表面），通過(guò)使用一種夸大的外力（溶劑、時(shí)間、溫度）而得到。浸出物是來(lái)自工藝設(shè)備或存儲(chǔ)容器的接觸材料的成分，它們?cè)谡Ｊ褂脿顟B(tài)下轉(zhuǎn)移到產(chǎn)品中。
來(lái)自于用于藥品生產(chǎn)、儲(chǔ)存、包裝得聚合膜盒的組件（塑料存儲(chǔ)器、濾器、內(nèi)包裝材料、墊片、O形圈）的浸出物的種類和數(shù)量必須通過(guò)文件列明以此保證產(chǎn)品不會(huì)被摻入雜質(zhì)。要結(jié)合文獻(xiàn)查閱、
風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和實(shí)驗(yàn)室研究來(lái)說(shuō)明浸出物。各種確定測(cè)試的程度和浸出物種類的鑒別。還有可接受水平的設(shè)定的方法都已經(jīng)出版。
“口服吸入和鼻噴藥物的萃取物和浸出物的安全閾值和良好實(shí)踐”
“產(chǎn)品接觸表面的萃取物的評(píng)價(jià)”
“使用 QbD對(duì)萃取物 /浸出物評(píng)估的原則：為儲(chǔ)存在塑料包裝系統(tǒng)的最終滅菌的液體藥物確立設(shè)計(jì)空間”
“原料藥的浸出物的評(píng)價(jià)”
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