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摘要

口服固體制劑的溶出度測(cè)試是藥物研發(fā)和質(zhì)量控制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，選擇合適的溶出度測(cè)試方法準(zhǔn)確表征其溶出行為，對(duì)保證藥品的質(zhì)量和臨床療效一致性具有重要的研究?jī)r(jià)值。近年來，溶出度測(cè)試方法持續(xù)優(yōu)化，其選擇趨向生物相關(guān)性，從而更好地模擬體內(nèi)環(huán)境。為深入探究不同溶出度檢測(cè)方法的特性，本文將從溶出度測(cè)試設(shè)備的工作原理及流體動(dòng)力學(xué)特性方面剖析口服固體制劑溶出度測(cè)試方法的特征。在此基礎(chǔ)上，聚焦于影響溶出結(jié)果的因素及溶出曲線相似性評(píng)價(jià)，進(jìn)一步論述了溶出度測(cè)試方法的應(yīng)用及體外-體內(nèi)相關(guān)性的關(guān)聯(lián)規(guī)律。

 

關(guān)鍵詞：溶出度測(cè)試方法；口服固體制劑；溶出曲線；相似性評(píng)價(jià)；流體動(dòng)力學(xué)

 

引言

體外溶出試驗(yàn)通過建立體內(nèi)-體外相關(guān)性，已成為評(píng)估體內(nèi)釋放行為、優(yōu)化處方工藝及確保質(zhì)量控制的重要手段。在藥物研發(fā)階段，建立具有區(qū)分力的溶出度測(cè)試方法，可以系統(tǒng)考察關(guān)鍵參數(shù)對(duì)于溶出的影響，實(shí)現(xiàn)處方工藝的篩選；另一方面，通過溶出結(jié)果分析，可以有效評(píng)估不同生產(chǎn)批次間的質(zhì)量一致性，為工藝驗(yàn)證提供數(shù)據(jù)支持。當(dāng)進(jìn)入藥品規(guī)?；a(chǎn)階段，溶出度的檢測(cè)可以成為生產(chǎn)過程監(jiān)管和產(chǎn)品質(zhì)量控制的重要手段，可確保生產(chǎn)工藝的穩(wěn)健性和產(chǎn)品質(zhì)量的批間均一性。因此，保證溶出結(jié)果準(zhǔn)確和可重復(fù)，并對(duì)變異性來源的進(jìn)行系統(tǒng)分析，對(duì)于保障產(chǎn)品的安全性和有效性至關(guān)重要。

口服固體制劑溶出度試驗(yàn)作為常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目，因不合格導(dǎo)致的產(chǎn)品召回的情況屢見報(bào)道，然而，部分溶出度結(jié)果波動(dòng)性大的原因并非必然反映產(chǎn)品的質(zhì)量問題，也可能在于測(cè)試方法本身存在缺陷。復(fù)雜的流體動(dòng)力行為可能影響溶出結(jié)果的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性，這種技術(shù)帶來的不確定性大大增加了研究人員在試驗(yàn)設(shè)計(jì)與數(shù)據(jù)解釋中的時(shí)間和資源投入。因此，為了盡可能避免溶出測(cè)試方法帶來的偏差，在構(gòu)建具有體內(nèi)-體外相關(guān)的溶出方法時(shí)，需選擇合適的溶出裝置，以最大程度的減少方法差異，確保溶出結(jié)果客觀反映產(chǎn)品自身問題，有效降低外在因素導(dǎo)致的溶出結(jié)果批次間差異。

選擇合適的溶出測(cè)試方法的關(guān)鍵在于了解溶出過程中的流體動(dòng)力學(xué)特性，通過改善流體運(yùn)動(dòng)模式以更準(zhǔn)確地模擬體內(nèi)胃腸道環(huán)境。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局提出的“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”理念特別強(qiáng)調(diào)，建立具有良好體內(nèi)預(yù)測(cè)能力的溶出方法對(duì)于生物等效性產(chǎn)品的開發(fā)至關(guān)重要。在體外溶出研究中，需特別關(guān)注不同制劑類型與原料理化性質(zhì)對(duì)機(jī)械應(yīng)力敏感度響應(yīng)存在的差異。理想的體外溶出系統(tǒng)應(yīng)提供與體內(nèi)環(huán)境相似的流體動(dòng)力學(xué)條件，包括合適的剪切力分布、流體動(dòng)力強(qiáng)度以及顆粒濃度分布等。通過改進(jìn)溶出裝置的流體動(dòng)力學(xué)參數(shù)，可建立更具生理相關(guān)性的體外溶出測(cè)試方法，從而為制劑工藝開發(fā)和質(zhì)量控制提供科學(xué)依據(jù)，實(shí)現(xiàn)體外溶出數(shù)據(jù)與體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征有效關(guān)聯(lián)。

不同溶出測(cè)試方法所獲得的結(jié)果易受到諸多因素的影響，可分為設(shè)備機(jī)械性能、藥物理化特性及制劑工藝技術(shù)三類。在測(cè)試條件方面，溶出設(shè)備的機(jī)械性能及安裝環(huán)境需符合藥典的要求，溶出介質(zhì)與測(cè)試參數(shù)的選擇需與藥物特性匹配。就藥物本身而言，原料藥的理化性質(zhì)與制劑的劑型設(shè)計(jì)、輔料配伍以及生產(chǎn)工藝技術(shù)都會(huì)影響藥物的溶出行為。因此，建立科學(xué)合理的溶出方法需要綜合考慮上述因素，確保體外溶出行為能夠準(zhǔn)確反映產(chǎn)品質(zhì)量屬性。

隨著仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作的推進(jìn)，體外溶出曲線的比較與評(píng)價(jià)對(duì)于藥片質(zhì)量研究工作越來越重要。當(dāng)特定藥物滿足體外-體內(nèi)相關(guān)性的標(biāo)準(zhǔn)要求時(shí)，其體外溶出度一致性評(píng)價(jià)可能成為代替生物等效性研究的重要手段。不同批次或不同實(shí)驗(yàn)室間溶出曲線常用于溶出度的評(píng)價(jià)方式是f2相似因子法和f1差異因子法，這兩種評(píng)價(jià)方式主要應(yīng)用在參比制劑與仿制制劑之間的比較與分析。在f2相似因子法基礎(chǔ)上，使用bootstrap統(tǒng)計(jì)f2置信區(qū)間的方法可以提高評(píng)價(jià)方式的科學(xué)性和可信性。此外，以Weibull模型為代表的模型依賴性方法也為溶出曲線的比較提供了新的研究思路。

本文圍繞口服固體制劑體外溶出度測(cè)試方法展開深入探討，詳細(xì)闡述了影響體外溶出結(jié)果的因素以及溶出曲線相似性評(píng)價(jià)的科學(xué)策略，旨在為藥品質(zhì)量研究方法的選擇與實(shí)施提供理論依據(jù)。

 

1溶出度測(cè)試方法的概述

溶出度測(cè)試方法主要分為兩類，一類是各國(guó)藥典收載的溶出度測(cè)試方法（表1），另一類是為更加真實(shí)地模擬藥物在體內(nèi)的溶出行為而開發(fā)或改良的新型溶出度測(cè)試方法。口服固體制劑常用的溶出測(cè)試方法包括槳法、籃法、流池法、往復(fù)筒法、往復(fù)架法和小杯法。其中，往復(fù)架法根據(jù)不同的劑型開發(fā)了多種專用樣品架，這種多樣化的樣品架設(shè)計(jì)使其在一定程度上可以實(shí)現(xiàn)往復(fù)筒法的功能。小杯法的工作原理與槳法相似，其等比例縮小的溶出杯及攪拌裝置特別適用于有效含量較低或低溶出度的固體制劑進(jìn)行測(cè)定。鑒于往復(fù)架法與往復(fù)筒法、小杯法與槳法在原理和應(yīng)用上存在相似性，相關(guān)討論不再贅述。本文將重點(diǎn)探討槳法、籃法、往復(fù)筒法和流池法的流體動(dòng)力學(xué)特性，以及生物相關(guān)性模型的動(dòng)態(tài)仿生機(jī)制。

1.1 槳法和籃法

槳法和籃法是口服固體制劑最常用的溶出度測(cè)試方法，在各國(guó)藥典中均有收載，適用于片劑、膠囊等固體制劑。這兩種方法的設(shè)備結(jié)構(gòu)和工作原理相似，包括圓底玻璃杯和攪拌裝置。其核心原理是通過攪拌裝置的旋轉(zhuǎn)，使藥物在溶出介質(zhì)中充分釋放，從而模擬藥物在人體胃腸道中的溶出過程。槳法和籃法的主要差異在于其攪拌裝置結(jié)構(gòu)不同所產(chǎn)生不同的流體動(dòng)力學(xué)環(huán)境，而流體動(dòng)力學(xué)特性是影響溶出行為的關(guān)鍵參數(shù)。槳法是將藥片暴露于溶出介質(zhì)中，通過槳葉攪拌產(chǎn)生的流體動(dòng)力促進(jìn)藥片的崩解和釋放。而籃法是將藥片固定在轉(zhuǎn)籃中，通過轉(zhuǎn)籃網(wǎng)孔釋放至溶出介質(zhì)，因此籃法中的流體動(dòng)力學(xué)環(huán)境相對(duì)溫和。計(jì)算流體動(dòng)力學(xué)（Computational Fluid Dynamics，CFD）能夠模擬槳法和籃法裝置中的流體動(dòng)力，包括流速、壓力分布和湍流特征等。CFD的模擬結(jié)果表明，籃法內(nèi)部不同區(qū)域的速度分布存在差異，轉(zhuǎn)籃側(cè)壁流速較高，而轉(zhuǎn)籃中心附近則流速較低。此外，最大流體流速隨轉(zhuǎn)速線性增加，這種差異可能導(dǎo)致靠近轉(zhuǎn)籃外圍的片劑溶出速率更快。最新研究表明，溶出杯內(nèi)流速分布與轉(zhuǎn)籃的網(wǎng)孔大小有關(guān)，網(wǎng)孔開口較大的轉(zhuǎn)籃會(huì)在其內(nèi)部產(chǎn)生更強(qiáng)烈的流體運(yùn)動(dòng)，這一發(fā)現(xiàn)為籃法的改進(jìn)提供了重要依據(jù)。相較而言，槳法由于藥片掉落的位置不固定，導(dǎo)致藥物溶出結(jié)果變異的可能性更大。通過激光多普勒測(cè)速法結(jié)合CFD的模擬，能夠?qū)ㄈ艹霰械乃俣确植歼M(jìn)行計(jì)算和預(yù)測(cè)。結(jié)果表明，槳葉正下方區(qū)域的徑向和軸向速度非常小，藥物顆粒易在此處堆積而無法完全溶解，這種現(xiàn)象同時(shí)可能存在于籃法的溶出杯中。

為了改善藥物在溶出杯底部的堆積問題，提高轉(zhuǎn)速可能有助于改善溶出杯內(nèi)的流體動(dòng)力。然而，快速溶出可能會(huì)降低溶出方法的區(qū)分力。如圖1所示，可以通過改進(jìn)溶出杯的幾何結(jié)構(gòu)，以此改善藥物顆粒的分布特性。本課題組采用在溶出杯底部添加不同尺寸的惰性玻璃珠的方式考察藥物的溶出行為。結(jié)果表明，輔助珠占據(jù)溶出杯底部的低流速區(qū)域，改變了流體的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)和藥物的溶出行為，從而提高了溶出結(jié)果的重現(xiàn)性。尖峰溶出杯是一種在溶出杯底部增加錐形凸起的容器，底部的凸起能夠使藥片避開杯底的低流速區(qū)域，從而改善藥物顆粒的堆積現(xiàn)象。Hiroyuki Yoshida等人的研究證明，尖峰溶出杯的錐體尺寸如何變化，都能有效分散顆粒物質(zhì)，從而擴(kuò)大藥物顆粒在溶出介質(zhì)中的分布范圍。也有研究嘗試在溶出杯底部放置不同類型的沉降籃以固定藥片落下的位置，但沉降籃的形狀可能影響周圍介質(zhì)的流體動(dòng)力，反而導(dǎo)致溶出速率更慢且波動(dòng)更大。

1.2 往復(fù)筒法

往復(fù)筒法溶出儀作為一種模擬生理?xiàng)l件的溶出測(cè)試裝置，因其能夠更好地模擬藥物在胃腸道中的動(dòng)態(tài)過程，已被廣泛應(yīng)用于復(fù)雜制劑，例如緩控釋制劑、腸溶片、膠囊等體外溶出研究。通過粒子圖像測(cè)速法獲得的時(shí)間平均速度場(chǎng)能夠有效表征往復(fù)筒溶出裝置在不同往復(fù)速率下的流體動(dòng)力特性。研究表明，往復(fù)筒溶出裝置在流體動(dòng)力學(xué)方面具有顯著規(guī)律性，無論往復(fù)筒垂直方向的往復(fù)頻率如何調(diào)整，均可觀察到流體的流動(dòng)呈現(xiàn)明顯的循環(huán)特性。這種循環(huán)流動(dòng)特性確保了溶出杯中幾乎不存在低流速區(qū)域，同時(shí)藥片在不同區(qū)域受到的剪切力具有差異性。CFD模擬結(jié)果證明，在往復(fù)運(yùn)動(dòng)過程中，片劑的頂部和底部邊緣在往復(fù)循環(huán)過程中會(huì)受到較高的剪切應(yīng)力，但大多數(shù)中心區(qū)域受到的剪切應(yīng)力相對(duì)較低。由于這種動(dòng)態(tài)流體特性，藥物制劑能夠始終保持在有效溶出區(qū)域，避免了傳統(tǒng)槳法中常見的藥物堆積現(xiàn)象，從而更真實(shí)地反映藥物的體內(nèi)溶出行為特征。這種獨(dú)特的流體動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)使得往復(fù)筒法展現(xiàn)出更高的體外體內(nèi)相關(guān)性。

根據(jù)FIP/AAPS指南，往復(fù)筒溶出裝置適用于咀嚼片等制劑的溶出度和藥物釋放測(cè)試。盡管咀嚼片多為含有高度可溶的原料藥，但在傳統(tǒng)槳法和籃法溶出中，由于缺乏足夠的機(jī)械剪切力，藥物難以充分溶解和釋放。因此，需要在往復(fù)筒裝置中添加玻璃珠以增強(qiáng)攪拌強(qiáng)度，從而促進(jìn)咀嚼片的釋放過程。UrošKlan?ar等開發(fā)了一種往復(fù)筒中添加輔助珠的溶出測(cè)試方法（圖2）。通過在往復(fù)筒中加入密度為1.1g/cm³的塑料珠，模擬親水凝膠基質(zhì)片在胃腸道中的機(jī)械應(yīng)力。輔助珠機(jī)械碰撞產(chǎn)生的摩擦力可加速基質(zhì)片劑凝膠層的侵蝕，從而加快藥物釋放速率并更清晰地區(qū)分易侵蝕的基質(zhì)片。此外，有研究對(duì)比了槳法、籃法、往復(fù)筒法以及在往復(fù)筒中添加輔助珠的方法中溶出介質(zhì)壓力值。結(jié)果顯示，槳法、籃法的溶出過程無法有效模擬與壓力相關(guān)的生理?xiàng)l件。往復(fù)筒法溶出過程雖能提供可檢測(cè)的壓力，但無論浸漬速率如何，其壓力值均較低。相比之下，在往復(fù)筒中添加輔助珠的方法能夠引入足夠的機(jī)械應(yīng)力，并且隨著浸漬速度的增加，應(yīng)力也隨之增大，這表明該方法在模擬生理?xiàng)l件方面更具優(yōu)勢(shì)。

注:（1） 溶出杯；（2）溶出介質(zhì)；（3）往復(fù)筒；（4）直徑為8 mm 的塑料珠；（5）片劑；（6）孔徑為840 μm 的聚丙烯篩網(wǎng)；（7）取樣針；（8）37 ℃恒溫水浴。

圖 2 加入輔助珠的往復(fù)筒溶出裝置示意圖

Fig. 2 Schematic diagram of the reciprocating cylinder dissolution device with auxiliary beads

1.3 流池法

流池法作為一種先進(jìn)的藥物溶出度檢測(cè)方法，其應(yīng)用范圍已從傳統(tǒng)的口服固體片劑擴(kuò)展至膠囊、混懸劑、乳膏劑、貼劑等多種劑型。該方法能夠模擬藥片在進(jìn)食和禁食條件下體內(nèi)胃腸道的動(dòng)態(tài)環(huán)境。研究發(fā)現(xiàn)，藥物溶出度與介質(zhì)流速呈正相關(guān)，流速增加可加快藥物的釋放速率。樣品池按容積分為大、小兩種，小樣品池因流體動(dòng)力學(xué)效應(yīng)更顯著，通常表現(xiàn)出更快的藥物溶出速率。此外，片劑在小樣品池中的放置位置也會(huì)影響藥物溶出（圖3），將片劑水平放置比垂直放置的溶出更快。樣品池的錐形空間通常充填1mm和5mm的玻璃珠，以避免樣品池中的溶液回流至管路。有研究在樣品池中分別填充直徑為0.5mm至1.5mm的玻璃珠，利用CFD評(píng)估玻璃珠尺寸對(duì)溶出介質(zhì)中剪切力的影響。結(jié)果表明，玻璃珠的尺寸直接影響藥物的溶出結(jié)果。較小直徑珠子之間狹窄間隙的流體流動(dòng)會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)大的局部流動(dòng)，導(dǎo)致片劑受到的剪切應(yīng)力更大，從而影響藥物溶出速率。因此，在建立穩(wěn)健的溶出檢測(cè)方法時(shí)，需將玻璃珠尺寸作為重要參數(shù)進(jìn)行考察。

注:（A）不填充玻璃珠，藥片水平放置于支架上；（B）填充玻璃珠，藥片水平放置于支架上；（C）填充玻璃珠，藥片垂直放置于玻璃珠中。

圖 3 片劑在樣品池中不同加樣方式

Fig. 3 Different sampling methods of tablets in the sample tank

 

1.4 生物相關(guān)性溶出模型

生物相關(guān)性溶出模型作為藥品質(zhì)量評(píng)價(jià)領(lǐng)域的創(chuàng)新工具，通過計(jì)算機(jī)的程序調(diào)控，能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)胃腸道結(jié)構(gòu)與生理機(jī)能的連續(xù)動(dòng)態(tài)模擬，包括pH梯度變化、消化液分泌、胃腸道蠕動(dòng)等，從而更精準(zhǔn)地反映藥物在體內(nèi)的行為表現(xiàn)。Marcela Staniszewska等人提出的PhysioCell新型溶出系統(tǒng)，可對(duì)溶出介質(zhì)的流量、溫度、pH梯度和預(yù)設(shè)定的機(jī)械攪拌頻率進(jìn)行組合調(diào)控。通過流體流速、玻璃珠的尺寸及數(shù)量等參數(shù)，該系統(tǒng)能夠有效模擬體內(nèi)流體動(dòng)力學(xué)環(huán)境，進(jìn)而評(píng)估流體動(dòng)力特性對(duì)撲熱息痛片溶出過程的影響。Jhinuk Rahman-Yildir等人新開發(fā)的仿生膀胱溶出模型，成功復(fù)現(xiàn)了膀胱儲(chǔ)尿-排尿過程中的復(fù)雜流體動(dòng)力學(xué)特征，從而能夠有效評(píng)估局部給藥時(shí)藥物的釋放行為，為相關(guān)藥物研究提供了有力支持。Szabina Kádár等人將小體積的槳法設(shè)備與雙室溶出滲透方法相結(jié)合，構(gòu)建了一種新型溶出模型。利用該模型深入考察了無定形固體分散體在溶出測(cè)試中的過飽和度和沉淀行為，為難溶性藥物的制劑開發(fā)提供了更具有體內(nèi)外相關(guān)性的評(píng)價(jià)方法。

 

2影響溶出結(jié)果的因素

影響溶出度測(cè)試結(jié)果的因素眾多，主要可歸納為三類：設(shè)備機(jī)械性能、藥物理化特性以及制劑工藝技術(shù)。設(shè)備方面，應(yīng)確保溶出儀的機(jī)械性能與安裝環(huán)境符合藥典要求，測(cè)試介質(zhì)與參數(shù)設(shè)置應(yīng)與藥物特性相匹配。藥物本身的理化性質(zhì)、制劑類型、輔料組成及其生產(chǎn)工藝均會(huì)影響其體外溶出行為。因此，建立科學(xué)合理的溶出方法，需綜合考慮以上多個(gè)因素，以確保溶出結(jié)果真實(shí)反映藥品的質(zhì)量特性。

2.1 設(shè)備機(jī)械性能

在2025版《中國(guó)藥典》及《藥物溶出度儀機(jī)械驗(yàn)證指導(dǎo)原則》中，明確規(guī)定了溶出度儀的安裝環(huán)境和機(jī)械校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)。其中槳籃法需重點(diǎn)驗(yàn)證設(shè)備各組件的位置、轉(zhuǎn)軸的運(yùn)轉(zhuǎn)速度以及水浴溫度等關(guān)鍵參數(shù)。研究表明，當(dāng)前市面占有率較高的主流品牌溶出儀經(jīng)機(jī)械驗(yàn)證，其結(jié)果均符合藥典及指導(dǎo)原則的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。然而，現(xiàn)行規(guī)范對(duì)測(cè)量工具的標(biāo)準(zhǔn)鮮有闡述，因此多篇文獻(xiàn)對(duì)測(cè)量工具進(jìn)行規(guī)范與改進(jìn)，以提高校驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性和操作的便利性。此外，自動(dòng)取樣系統(tǒng)作為溶出儀的重要組成部分，其計(jì)量校準(zhǔn)仍缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。該系統(tǒng)的取樣精度對(duì)緩控釋制劑的溶出結(jié)果準(zhǔn)確性具有重要影響，還需對(duì)自動(dòng)取樣、稀釋功能溶出儀的相關(guān)計(jì)量檢定進(jìn)行規(guī)程或校準(zhǔn)規(guī)范，為溶出儀的性能參數(shù)的量化及溯源提供技術(shù)依據(jù)。在實(shí)際應(yīng)用中，除機(jī)械校準(zhǔn)外，通常結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)片溶出度測(cè)試進(jìn)行儀器整體的性能驗(yàn)證，通過溶出檢測(cè)的方式實(shí)現(xiàn)設(shè)備性能系統(tǒng)的確認(rèn)。

2.2 藥物理化特性

根據(jù)生物藥劑學(xué)分類，II類和IV類原料藥通常表現(xiàn)出較差的水溶性，導(dǎo)致其溶出度和生物利用度低。從藥物化學(xué)設(shè)計(jì)角度出發(fā)，可通過多種策略優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)以提高藥物溶解度，包括引入極性基團(tuán)、鹽的形成、簡(jiǎn)化分子結(jié)構(gòu)、破壞分子的平面結(jié)構(gòu)和對(duì)稱性、溶劑暴露區(qū)域的優(yōu)化以及前藥設(shè)計(jì)等，這些方法能夠有效改善藥物的溶出速率，從而提升其生物利用度。此外，藥物的多晶型現(xiàn)象對(duì)其溶解度和生物利用度也有顯著影響。相比于穩(wěn)定性結(jié)晶的藥物，無定形狀態(tài)或亞穩(wěn)定性結(jié)晶的藥物通常具有更高的表面自由能和溶解度，因此溶出速度較快，這使得它們成為制劑開發(fā)的首選晶型，而當(dāng)藥物出現(xiàn)多晶型現(xiàn)象時(shí)，不同晶型的藥物在溶出速率和生物利用度上可能表現(xiàn)出顯著差異，這種晶型轉(zhuǎn)變可能會(huì)延緩制劑的溶出，影響藥物的療效。藥物晶型的穩(wěn)定性受到多種因素的影響，體內(nèi)外環(huán)境的溫濕度、水分、pH值差異均可能誘導(dǎo)藥物晶型發(fā)生轉(zhuǎn)變，從而改變藥物溶出動(dòng)力學(xué)特征。因此，在藥物研發(fā)和制劑過程中需綜合考慮這些因素，以確保藥物的穩(wěn)定性和療效。

2.3 制劑工藝技術(shù)

制劑工藝的每個(gè)環(huán)節(jié)都有可能通過改變藥物的物理性質(zhì)、制劑結(jié)構(gòu)以及成分分布來影響其溶出行為。通過優(yōu)化工藝系統(tǒng)評(píng)估各參數(shù)的影響，可以有效改善難溶性藥物的溶解性差問題。在制劑工藝方面，藥物顆粒與溶出介質(zhì)接觸的比表面積與其溶出動(dòng)力學(xué)密切相關(guān)，微粉化和納米化是提高制劑溶出速率的重要手段，通過研磨（如氣流粉碎、球磨）或高壓均質(zhì)等物理方法減小顆粒粒徑，增大比表面積，從而提升藥物的溶出速率。然而，微粉化與納米化技術(shù)提高溶解度的原理有所不同。微粉化是通過減小顆粒粒徑，增加比表面積，從而改善其溶出動(dòng)力學(xué)，但對(duì)藥物在介質(zhì)中的平衡溶解度影響較小。而納米化技術(shù)不僅能夠增大藥物顆粒的比表面積，還能夠提升藥物的表觀濃度。此外，將難溶性藥物制成固體分散體，同樣能夠改善難溶性藥物的溶解度低的問題。將高能狀態(tài)下的藥物與輔料或特定載體混合，可有效提高水溶性差藥物的釋放速率及其生物利用度。常用于制備無定形固體分散體的載體輔料包括糖類、醇類、有機(jī)酸、聚乙二醇、聚維酮和卡波姆等。例如，Katarina Soka?等人通過使用聚乙烯吡咯烷酮作為載體聚合物制備的固體分散體，顯著提高了達(dá)沙替尼的水溶性。此外，通過溶出曲線對(duì)比不同壓片壓力或制粒方法，篩選填充劑及崩解劑的種類、用量等處方工藝的樣品，可明確關(guān)鍵工藝參數(shù)，進(jìn)而指導(dǎo)生產(chǎn)工藝的調(diào)整，形成能夠改善溶出行為和生物利用度的劑型。

 

3溶出曲線評(píng)價(jià)方法

合理選擇溶出曲線評(píng)價(jià)方法，有助于科學(xué)分析不同制劑或不同生產(chǎn)批次間溶出特性的差異，指導(dǎo)處方優(yōu)化及工藝調(diào)整。當(dāng)前常用的溶出曲線評(píng)價(jià)方法主要包括：f?相似因子法、f?差異因子法、基于bootstrap重采樣的f?方法，以及基于數(shù)學(xué)模型擬合的模型依賴性方法。不同評(píng)價(jià)方法各具優(yōu)缺點(diǎn)，適用于不同類型的數(shù)據(jù)和比較目的。以下將分別對(duì)各方法的原理、應(yīng)用范圍及局限性進(jìn)行分析。

3.1 f2相似因子法和f1差異因子法

f2相似因子法是最常用于評(píng)價(jià)兩條溶出曲線的整體相似性的方法，廣泛應(yīng)用于口服固體制劑（如緩控釋片、咀嚼片、顆粒、膠囊等）的溶出曲線相似性評(píng)價(jià)。該方法通過比較參比制劑和仿制制劑在不同溶出條件下的溶出曲線相似性，從而判斷藥品的質(zhì)量一致性。其計(jì)算公式為

公式中n為溶出過程中取樣點(diǎn)的個(gè)數(shù)，Ri和Ti分別為參比制劑和仿制制劑在第i個(gè)時(shí)間點(diǎn)的平均累積溶出度。溶出曲線相似性評(píng)價(jià)中，兩條溶出曲線越相似，f2相似因子值越高。當(dāng)兩條曲線累積溶出度差值≤10%，且f2相似因子處于50至100的區(qū)間時(shí)，即判定兩制劑具有溶出等效性。根據(jù)《普通口服固體制劑溶出曲線與比較指導(dǎo)原則》的要求，第一個(gè)時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）不得大于20%，在以后的時(shí)間點(diǎn)不得大于10%。否則，可認(rèn)為溶出結(jié)果變化很大。盡管f2相似因子法已成為最常用的溶出度評(píng)價(jià)方式，但此方法仍存在較多局限性，可能會(huì)影響溶出結(jié)果相似性的判定，從而無法有效反映體內(nèi)生物等效性。其一，此溶出方法采用的是溶出曲線的平均累積溶出度，無法體現(xiàn)批次間的溶出結(jié)果差異。當(dāng)溶出結(jié)果變異性較大時(shí)，可能會(huì)降低兩條曲線相似性，導(dǎo)致無法使用f2相似因子法準(zhǔn)確比較溶出曲線相似性；其二，取樣點(diǎn)的選擇對(duì)溶出結(jié)果的影響很大。如果取樣時(shí)間未包含溶出過程中的關(guān)鍵時(shí)刻（如溶出曲線的轉(zhuǎn)折點(diǎn)、平臺(tái)期等），或者選擇達(dá)到溶出平臺(tái)期的時(shí)間點(diǎn)的個(gè)數(shù)不當(dāng)，都會(huì)影響f2值的計(jì)算，導(dǎo)致評(píng)判方法失去客觀性；其三，以溶出度RSD值為10%作為溶出曲線有差異的界定標(biāo)準(zhǔn)缺乏理論支撐。在藥物溶出試驗(yàn)中，應(yīng)該綜合考慮不同藥物特性和溶出條件，以提高生物等效性試驗(yàn)成功的概率。

f1差異因子法是通過計(jì)算兩條曲線之間的差異來評(píng)估其相似性，其計(jì)算公式如

公式中采用的數(shù)值與f2相似因子法相同，均基于兩條溶出曲線累積溶出度差值進(jìn)行相似性判定的。因此f2相似因子法所存在的局限性在f1公式中同樣存在。當(dāng)f1值處于0至15的區(qū)間時(shí)，表明兩制劑具有溶出等效性，且f1值越小，代表兩條溶出曲線越相似。但由于f1值對(duì)曲線數(shù)據(jù)順序敏感（互換參比與仿制順序時(shí)f1值會(huì)變化），且與f?值存在較強(qiáng)相關(guān)性，因此f1法實(shí)際應(yīng)用較少，多作為f2法的補(bǔ)充參考。

3.2 bootstrap-f2法

bootstrap-f2法的原理是通過采用放回重抽樣的策略，對(duì)溶出曲線數(shù)據(jù)進(jìn)行多輪抽樣，進(jìn)而獲得f2值的90%置信區(qū)間范圍。通過置信區(qū)間值的變化，可以更科學(xué)地證明溶出結(jié)果之間的差異。在該方法中，當(dāng)置信區(qū)間值高于50時(shí)，表明兩條溶出曲線具有相似性。作為傳統(tǒng)f2相似因子法的延伸方法，bootstrap-f2法在計(jì)算過程中引入了統(tǒng)計(jì)學(xué)推斷，因此更具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與傳統(tǒng)的f2相似因子法相比，該方法更適用于溶出數(shù)據(jù)波動(dòng)較大（如RSD略高）的情形。然而bootstrap-f2法的評(píng)價(jià)體系本質(zhì)上仍延續(xù)了溶出度差異值小于10%這一判定準(zhǔn)則。因此，盡管該方法在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有所改進(jìn)，但其仍存在一定的局限性。

3.3 模型依賴性方法

當(dāng)前研究中，結(jié)合藥物的物理化學(xué)特性及其物理屬性，可選擇多種參數(shù)變量擬合成特定的數(shù)學(xué)模型來表征藥物溶出曲線。常用于描述溶出速率與時(shí)間關(guān)系的數(shù)學(xué)模型包括Weibull分布方程、零級(jí)動(dòng)力學(xué)模型、一級(jí)動(dòng)力學(xué)模型、logistic模型、線性回歸方程等。通過比較數(shù)學(xué)模型參數(shù)之間的差異，可采用t檢驗(yàn)法、多變量置信區(qū)間法、多變量方差分析法等方法來定量評(píng)估溶出曲線的相似性。Fatma Kir課題組通過計(jì)算f2相似因子和f1差異因子，發(fā)現(xiàn)粉碎后的琥珀酸美托洛爾片與完整片劑的溶出曲線之間存在差異。為進(jìn)一步探究這種差異，他們采用Higuchi、Weibull、Hopfenberg、Korsmeyer-Peppas、logistic、一級(jí)動(dòng)力學(xué)模型等多種藥物釋放模型，對(duì)兩組制劑的體外溶出行為進(jìn)行非線性擬合?；诜讲罘治龇▽?duì)模型參數(shù)一致性進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)估后，證實(shí)了粉碎工藝顯著改變了藥物的釋放動(dòng)力學(xué)，從而揭示了制劑工藝對(duì)緩釋制劑藥物釋放機(jī)制的本質(zhì)影響。

 

4溶出方法優(yōu)化的實(shí)踐案例

4.1 仿制藥一致性評(píng)價(jià)中的案例分析

在仿制藥一致性評(píng)價(jià)中，傳統(tǒng)的溶出度測(cè)試方法可能因區(qū)分力不足，難以準(zhǔn)確預(yù)判制劑產(chǎn)品的生物等效性情況。通過優(yōu)化溶出方法，可提前發(fā)現(xiàn)溶出曲線的細(xì)微變化，從而更精準(zhǔn)地評(píng)估藥物質(zhì)量。例如，某酒石酸吡唑坦片的仿制制劑在槳法50r/min中的溶出行為與原研制劑相似，但在生物等效性試驗(yàn)中藥物在體內(nèi)的達(dá)峰濃度（Cmax）卻存在顯著性差異。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，這種差異源于仿制制劑與原研制劑的處方組成不同。將槳法轉(zhuǎn)速降低至30r/min時(shí)，仿制藥與原研藥的溶出行為出現(xiàn)了明顯差異。通過對(duì)仿制藥的處方進(jìn)行優(yōu)化，最終使其溶出行為與原研制劑保持一致。這一案例充分說明，在仿制藥開發(fā)過程中，優(yōu)化溶出測(cè)試條件對(duì)于準(zhǔn)確評(píng)估藥物質(zhì)量、確保仿制藥與原研藥療效一致具有至關(guān)重要的作用。

4.2 人工智能在制劑開發(fā)與溶出測(cè)試中的應(yīng)用

人工智能（AI）作為新興技術(shù)，通過機(jī)器學(xué)習(xí)、分子動(dòng)力學(xué)模擬以及生理藥代動(dòng)力學(xué)（PBPK）模型等工具能夠提高制劑開發(fā)與溶出測(cè)試流程的效率及準(zhǔn)確性。例如，在某難溶性藥物固體分散體的開發(fā)過程中，通過機(jī)器學(xué)習(xí)將藥物處方組成、制備工藝和溶出方法參數(shù)等信息整合，能夠建立具備良好預(yù)測(cè)能力的溶出預(yù)測(cè)模型。進(jìn)一步采用分子動(dòng)力學(xué)模擬在分子水平上研究由兩種聚合物（羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯HPMCAS和聚丙烯酸樹脂Eudragit）制成的兩種固體分散體的溶出行為。結(jié)果表明，以HPMCAS為基礎(chǔ)的處方比Eudragit處方的溶出速率更快，與報(bào)道的實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。最后，體外溶出曲線可作為PBPK建模輸入，預(yù)測(cè)固體分散體的人體藥代動(dòng)力學(xué)曲線，建立其體內(nèi)外相關(guān)性。這一案例說明，集成的計(jì)算工具正在被用于藥物制劑處方組成、體外釋放以及體內(nèi)吸收行為的預(yù)測(cè)，促進(jìn)藥物制劑的開發(fā)與溶出方法的優(yōu)化。

 

5結(jié)論

本文圍繞口服固體制劑的體外溶出度測(cè)試方法展開，探討了影響溶出結(jié)果的因素及溶出曲線相似性評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要點(diǎn)。槳法和籃法因其設(shè)備結(jié)構(gòu)導(dǎo)致流體動(dòng)力分布不均勻，可能掩蓋制劑的真實(shí)溶出特性。而往復(fù)筒法與流池法提升了溶出環(huán)境均一性，為復(fù)雜制劑的溶出度評(píng)價(jià)提供了更為可靠的手段。隨著生物藥劑學(xué)與計(jì)算機(jī)技術(shù)的融合，更具生物相關(guān)性的新型溶出模型快速發(fā)展，能夠精細(xì)地模擬胃腸道復(fù)雜環(huán)境以及生理參數(shù)的動(dòng)態(tài)變化。溶出結(jié)果準(zhǔn)確性受設(shè)備機(jī)械性能、藥物理化特性、制劑工藝技術(shù)等多種因素的協(xié)同影響，需結(jié)合產(chǎn)品特性進(jìn)行系統(tǒng)化驗(yàn)證。在體外溶出曲線評(píng)價(jià)體系中，f2相似因子和f1差異因子法已成為經(jīng)典評(píng)價(jià)方式，但適應(yīng)性有限。bootstrap-f2方法通過引入bootstrap多次采樣技術(shù)，賦予評(píng)價(jià)結(jié)果統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。近年來，針對(duì)不同劑型和釋放機(jī)理構(gòu)建非線性數(shù)學(xué)模型，結(jié)合多種統(tǒng)計(jì)分析方法，提高了評(píng)價(jià)靈活性和嚴(yán)謹(jǐn)性。未來，生物藥劑學(xué)與計(jì)算機(jī)技術(shù)等多學(xué)科的深度交叉融合，有望推動(dòng)溶出度測(cè)試技術(shù)實(shí)現(xiàn)重大突破。通過傳感器的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)、AI深度學(xué)習(xí)算法，以及流體動(dòng)力學(xué)模擬等技術(shù)，開發(fā)出更具生物相關(guān)性與精準(zhǔn)性的溶出度測(cè)試方法及評(píng)價(jià)模型，進(jìn)而優(yōu)化溶出測(cè)試流程（如求解流體動(dòng)力學(xué)方程、識(shí)別流體關(guān)鍵特征、對(duì)溶出介質(zhì)pH與流速的動(dòng)態(tài)反饋控制、預(yù)測(cè)流體力學(xué)模型等），提高仿制藥與原研藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的科學(xué)性與準(zhǔn)確性。同時(shí)，深入開展新型溶出方法及評(píng)價(jià)體系的標(biāo)準(zhǔn)化研究，將有力促進(jìn)這些先進(jìn)方法在藥物研發(fā)與質(zhì)量控制領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，為保障公眾用藥安全、推動(dòng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展提供堅(jiān)實(shí)有力的支持。