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嘉峪檢測網(wǎng) 2025-07-28 08:27
本周群中有同行朋友討論到一個(gè)關(guān)于NDA的起始物料發(fā)補(bǔ)問題：
問題：1.請(qǐng)結(jié)合ICH Q11提出的起始物料選擇的6個(gè)基本原則和問答中的解釋，逐條分析說明本品所選 T-04作為起始物料是否符合上述原則。如不符合，建議參照Q11前延T-04的合成工藝，根據(jù)起始物料變更情況，重新完善生產(chǎn)工藝研究和控制，提供完整的研究資料。
2.若不更換起始物料，則請(qǐng)完善起始物料的發(fā)補(bǔ)內(nèi)容。
起始物料T-04:請(qǐng)根據(jù)起始物料合成路線進(jìn)一步完善雜質(zhì)研究，如氨基水解雜質(zhì)等，同時(shí)建議對(duì)檢出量較大的未知單雜進(jìn)行定性定量研究，提供上述雜質(zhì)的研究資料，并根據(jù)后續(xù)清除路徑，擬定合理控制策略。
答：NDA時(shí)起始物料的研究要遵守ICHQ11的6個(gè)基本要求，包括，化合物分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜度和對(duì)于原料藥結(jié)構(gòu)的貢獻(xiàn)度，可分離性和質(zhì)量可控性，物料至原料藥要有多個(gè)化學(xué)轉(zhuǎn)化步驟，雜質(zhì)的清除和控制能力，合成路線和供應(yīng)商的審計(jì)。
從上述發(fā)補(bǔ)問題1來看，申請(qǐng)人對(duì)起始物料的論述不足，沒有按照Q11的基本原則要求分別進(jìn)行論證；CDE結(jié)合數(shù)據(jù)，建議起始物料前延，說明擬定的起始物料有潛在的風(fēng)險(xiǎn)作為起始物料。
當(dāng)然，CDE沒有完全否定當(dāng)前的起始物料，在是第2個(gè)問題繼續(xù)補(bǔ)充如果，不更換起始物料，要進(jìn)一步完善起始物料的研究內(nèi)容，指出當(dāng)前的雜質(zhì)研究不足，氨基水解雜質(zhì)沒有研究涉及，以及出現(xiàn)的檢出量較大的雜質(zhì)沒有定性和定量研究，對(duì)于后繼合成步驟和原料藥有潛在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。
我的建議是根據(jù)CDE的要求，進(jìn)行前延起始物料，同時(shí)按照Q11的基本原則，一一進(jìn)行研究與論證前延后的起始物料合理性。前延后仍然需要進(jìn)行前延步驟的工藝驗(yàn)證和PAI，這是原料藥上市前的必不可少步驟。不建議僅僅增加當(dāng)前起始物料的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行發(fā)補(bǔ)，很有可能會(huì)被再次補(bǔ)充研究，甚至要求前延。
時(shí)間對(duì)于新藥上市來說最為重要。
眾人拾柴火焰高，在此感謝各位同行各種獻(xiàn)計(jì)獻(xiàn)策。
下面精選這一周交流群中討論的問答，以饗讀者。
IND相關(guān)問題
問題1：IND申報(bào)，對(duì)三類致突變雜質(zhì)TTC選擇有什么依據(jù)嗎？我們按終身服藥1.5ug限度達(dá)不到，但是IND階段適應(yīng)癥和用藥周期都不明確，不知道TTC選擇多少合適？
答：如果不想做Ames實(shí)驗(yàn)，那就按2類控制，可以先按照一二期擬定的臨床時(shí)間去選擇他的TTC，比如說一二期不超過一年，你就按20ppm去控制。但是資料里說明下按照一二期臨床時(shí)間去制定限度。后續(xù)會(huì)根據(jù)臨床使用時(shí)間進(jìn)一步收緊該雜質(zhì)限度。
問題2：方法驗(yàn)證進(jìn)樣量是按照10ul做的，方法轉(zhuǎn)移的時(shí)候發(fā)現(xiàn)靈敏度達(dá)不到，能否直接提高到20ul？
答：進(jìn)樣量改變了，方法變更了，需要申報(bào)。不可以，更換儀器或者柱效好的色譜柱。
問題3：抗癌原料藥的基因毒性雜質(zhì)研究如何來研究？尤其是不是針對(duì)晚期癌癥的。
答：ICH S9。
問題4：GC法測定有關(guān)物質(zhì)，重復(fù)性和中間精密度中針對(duì)不同雜質(zhì)含量值的RSD值要求??？
答：不同含量的雜質(zhì)，RSD要求應(yīng)該要有區(qū)分的，但至于具體設(shè)多少可接受，沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。也沒有官方的標(biāo)準(zhǔn)可參考，就看自己數(shù)據(jù)能做到多少（評(píng)估自己做的數(shù)據(jù)能否滿足自己的檢測要求），當(dāng)然不能無限寬。我們產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中最大單雜目前還沒有控制大于0.1%的，液相一般5%，氣相10%。
問題5：現(xiàn)在原料藥上市許可申請(qǐng)表是在申請(qǐng)人之窗填寫“原料藥上市登記”還是去業(yè)務(wù)應(yīng)用系統(tǒng)填寫“藥品注冊(cè)上市許可”呀？
答：申請(qǐng)人之窗。
問題6：請(qǐng)問IND生產(chǎn)制劑，可以是2個(gè)生產(chǎn)廠嗎？一個(gè)負(fù)責(zé)前部分，一個(gè)負(fù)責(zé)滅菌。
答：最好不這么做。無菌小分子制劑暫時(shí)沒有法規(guī)充許可以做分段生產(chǎn)。
問題7：請(qǐng)問臨床試驗(yàn)登記平臺(tái)，已入組人數(shù)和實(shí)際入組人數(shù)有什么區(qū)別？
答：實(shí)際入組總?cè)藬?shù)最后完成試驗(yàn)填寫，已入組人數(shù)第一個(gè)就要填寫。
問答8：e-CTD遞交NDA的注冊(cè)申請(qǐng)表，生產(chǎn)企業(yè)證明性文件是否需要電子法人章，目前公司沒有申請(qǐng)電子法人章，紙質(zhì)簽章掃描再電子公章是否可以。
答：使用eCTD遞交是需要電子的法人章，其他遞交形式可以使用實(shí)體章。
問題9：請(qǐng)問一下藥品上市后持有人名稱變更（主體不變）的完成時(shí)限有要求嗎？
答：備案沒有實(shí)施時(shí)限要求。名稱變更了，以前的名稱已經(jīng)不存在的話，個(gè)人理解應(yīng)該是要備案后即實(shí)施的
問題10：10個(gè)氨基酸的小肽類產(chǎn)品的原料藥含量是采用外標(biāo)含量還是采用校正N含量折算的活性肽含量+反離子+殘留溶劑+水分+其他呢，哪種方式更可靠一點(diǎn)呢？
答：放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)上，用外標(biāo)法。
問題11：做某個(gè)注射液的有關(guān)物質(zhì)方法驗(yàn)證-準(zhǔn)確度，加標(biāo)50%，100%，150%。得到的平均回收率 96%，90%，82%。請(qǐng)問有什么原因會(huì)這樣，加標(biāo)越大，回收率越小
答：可能會(huì)是基質(zhì)效應(yīng)。
NDA相關(guān)問題
問題12：有個(gè)品種上一次PNDA的意見對(duì)鈀有要求，不知道制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否要制定鈀的限度，目前沒接觸過制劑定入制劑標(biāo)準(zhǔn)中的，有類似的項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)么？之前溝通交流遞交的資料已經(jīng)用Q3D的option 2b以及多批次數(shù)據(jù)說明不控制元素雜質(zhì)合理性了，還是提了這么個(gè)意見，可能是因?yàn)樵纤幠沁叾ǖ?50ppm太高了，API目前不能縮窄限度。
答：提了不定入標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)沒有用，CDE不認(rèn)可。API中殘留太高了，而且鈀殘留并沒有小到足夠忽略風(fēng)險(xiǎn)，CDE要求控制是合理的。
限度制定的基本原則是符合指導(dǎo)原則的法定限度，同時(shí)官方會(huì)依據(jù)申報(bào)企業(yè)展現(xiàn)的多批次檢測結(jié)果，要求合理縮小限度范圍。
問題13：一個(gè)關(guān)于藥品初級(jí)包材內(nèi)控放行測試項(xiàng)目制定的問題：
藥品初級(jí)包材的供應(yīng)商放行測試清單里有不少測試項(xiàng)目，同時(shí)藥典和 YBB 標(biāo)準(zhǔn)中也規(guī)定了多個(gè)相關(guān)測試項(xiàng)目。作為藥品生產(chǎn)企業(yè)，我們需要制定自己的藥包材內(nèi)控測試項(xiàng)目，尤其想明確哪些項(xiàng)目應(yīng)納入放行標(biāo)準(zhǔn)中。
從風(fēng)險(xiǎn)防控和科學(xué)合理性的角度出發(fā)，我們?cè)撊绾蜗到y(tǒng)地篩選、確定這些放行項(xiàng)目呢？比如需要重點(diǎn)關(guān)注哪些風(fēng)險(xiǎn)維度，或參考哪些科學(xué)依據(jù)來做判斷？
答：鑒別必須有，首選紅外；另外一些與貴司藥品制劑相關(guān)的關(guān)鍵指標(biāo)也需要控制，包括不限于：規(guī)格尺寸、溶出物、微生物等。
問題14：有個(gè)API 工藝1已經(jīng)獲批，現(xiàn)在有了工藝2，另外一個(gè)B API會(huì)用到工藝2進(jìn)行生產(chǎn)，工藝1和工藝2前面有些步驟是一致的，B API的申報(bào)資料工藝開發(fā)部分，可不可以引用工藝1（不提供內(nèi)容，只提供登記號(hào)）+工藝2后面不同部分的研究數(shù)據(jù)。
答：因?yàn)镃DE審評(píng)系統(tǒng)中是看不到的。?原則上不能，還是需要完整提供資料。
問題15：現(xiàn)在CDE是否接受溶出曲線非標(biāo)介質(zhì)在建議轉(zhuǎn)速下（槳法50轉(zhuǎn)、籃法100轉(zhuǎn)），測出來的RSD偏大時(shí)，可提高轉(zhuǎn)速來降低RSD嗎？
答：轉(zhuǎn)速理論不應(yīng)超過100轉(zhuǎn)，如果達(dá)不到標(biāo)準(zhǔn)的情況下，找到釋放不均勻的原因再來調(diào)整方法。
問題16：根據(jù)2025版藥典更新注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，比如：根據(jù)通則系統(tǒng)適用性由原來5針改成進(jìn)6針，大家是怎么處理的？按中等變更備案，還是微小？
答：根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估變更等級(jí)。增加1針，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量可控性的影響是低還是中，根據(jù)這個(gè)結(jié)果來給到變更等級(jí)。
問題17：起始物料發(fā)補(bǔ)的兩個(gè)問題：1.請(qǐng)結(jié)合ICH Q11提出的起始物料選擇的6個(gè)基本原則和問答中的解釋，逐條分析說明本品所選 T-04作為起始物料是否符合上述原則。如不符合，建議參照Q11前延T-04的合成工藝，根據(jù)起始物料變更情況，重新完善生產(chǎn)工藝研究和控制，提供完整的研究資料。
2.若不更換起始物料，則請(qǐng)完善起始物料的發(fā)補(bǔ)內(nèi)容。
起始物料T-04:請(qǐng)根據(jù)起始物料合成路線進(jìn)一步完善雜質(zhì)研究，如氨基水解雜質(zhì)等，同時(shí)建議對(duì)檢出量較大的未知單雜進(jìn)行定性定量研究，提供上述雜質(zhì)的研究資料，并根據(jù)后續(xù)清除路徑，擬定合理控制策略。
答：起始物料的要求要遵守ICHQ11的6個(gè)要求，從發(fā)補(bǔ)中可以看出對(duì)起始物料的研究資料不完整，從而導(dǎo)致了兩個(gè)結(jié)果，要不前延起始物料，進(jìn)行研究，要不完善當(dāng)前的起始物料研究資料，然而再做審評(píng)決定。
問題18：請(qǐng)問對(duì)于上市后變更，原料晶型發(fā)生改變，但是制劑的質(zhì)量一致時(shí)，大家是不是就是按照這個(gè)走中等變更的？
答：如果制劑是液體制劑真溶液，晶型這個(gè)影響不大，如果是固體制劑或者液體混懸液，如果晶型影響溶出，需要跟BE批對(duì)比溶出曲線，這個(gè)不好說。
問題19：創(chuàng)新藥上市后變更，需要做溶出曲線對(duì)比研究，一般參照樣品要選幾批啊？
答：CDE培訓(xùn)提過吧，指南里沒說，但是建議至少2批。
問題20：請(qǐng)問申請(qǐng)3類溝通交流會(huì)議準(zhǔn)備資料只要PPT和自評(píng)估報(bào)告嗎？我在申請(qǐng)人之窗上只看到上傳這兩個(gè)文件的地方？其他申請(qǐng)表不需要嗎？
答：你添加了學(xué)科問題以后，后面就有坑位傳申請(qǐng)表和會(huì)議資料了。
來源：文亮頻道
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