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基因毒雜質(zhì)限度計算方法

一、基因毒性雜質(zhì)定義

基因毒性雜質(zhì)，又稱遺傳毒性雜質(zhì)（Genotoxic Impurities, GTI），指較低水平下能直接或間接損傷細(xì)胞DNA，產(chǎn)生致突變和致癌作用的物質(zhì)。這類致突變性致癌物通常由細(xì)菌突變試驗（Ames試驗）檢測確定。

二、基因毒雜質(zhì)分類

根據(jù)ICH指導(dǎo)原則將基因毒性雜質(zhì)分為以下五類：

1類：已知具有誘變性和致癌性的雜質(zhì)；

2類：已知具有誘變性、但致癌性未知的雜質(zhì)；

3類：有與原料藥結(jié)構(gòu)無關(guān)的警示結(jié)構(gòu)、無致突變性數(shù)據(jù)的雜質(zhì)；

4類：有警示結(jié)構(gòu)，且與經(jīng)測試無致突變性的原料藥及其相關(guān)化合物具有相同警示結(jié)構(gòu)；

5類：無警示結(jié)構(gòu)，或警示結(jié)果有數(shù)據(jù)證明其無誘變性和致癌性；

根據(jù)一下決策樹可以對不同的類別進(jìn)行后續(xù)策略指導(dǎo)：

三、限度計算方法

01、TD50計算法

對于第一類雜質(zhì)，可根據(jù)致癌試驗TD50（導(dǎo)致50%腫瘤發(fā)生率的給藥劑量）的數(shù)據(jù)，進(jìn)行線性外推，找到十萬分之一致癌的概率所對應(yīng)的值。TD50線性外推法，即通過齲齒類數(shù)據(jù)來計算雜質(zhì)的可接受攝入量。

可接受攝入量（acceptable intake，AI）=TD50/50000*50kg；

雜質(zhì)限度（ppm）=AI（μg/day）/藥物最大劑量（g/day）。

舉例如下：環(huán)氧乙烷在大鼠致癌性試驗中的TD50是21.3mg/kg·day，在小鼠中是63.7mg/kg·day。我們選擇最保守的數(shù)據(jù)，即21.3mg/kg·day*50kg÷50000=21.3μg/day（其中50kg為亞洲人平均體重）。

某藥物每日最大劑量為60mg，則該藥物中環(huán)氧乙烷的限度=23.3/60*1000=388ppm。

02、TTC計算法

對于第二類和第三類雜質(zhì)，沒有致癌數(shù)據(jù)支持，因此引入TTC（毒理學(xué)關(guān)注閾值，Threshold of Toxicological Concern）的概念。基于TTC的可接受攝入量1.5μg/day被認(rèn)為是安全的終生日暴露量。

但是在特定的條件下一些基因毒性雜質(zhì)也可以有較高的閾值。如接觸時間比較短等，這個需要根據(jù)實際情況再進(jìn)行推算。

如果給藥是間歇性的，則可接受日攝入量應(yīng)根據(jù)給藥總天數(shù)計算。例如，2年期間每周服用一次的藥物（即104個服藥天數(shù)），其可接受攝入劑量為每劑20 μg。

必須要強調(diào)的是TTC是一個風(fēng)險管理工具，它使用的是概率方法，意思為：假如有一個基因毒性雜質(zhì)，并且我們對它的毒性大小不太了解，沒有明確的毒理學(xué)數(shù)據(jù)，那么我們可以按照TTC值計算，此時它的致癌的風(fēng)險將低于1/100000的概率。所以TTC不能被理解為絕對無風(fēng)險的保障。

有幾個結(jié)構(gòu)基團(tuán)被認(rèn)定為具有非常高的基因毒性，它們即使被攝入低于TTC值的量也會面臨非常高的基因毒性風(fēng)險。這一類高基因毒性的致癌物由黃曲霉毒素類 , N-亞硝基物類, 偶氮苯類等化合物構(gòu)成，它們不能用TTC值的方法來進(jìn)行評價。一般這類化合物有明確的毒理學(xué)數(shù)據(jù)，不能用TTC去計算其限度。

舉例：亞硝胺雜質(zhì)中的NDMA明確規(guī)定每日允許攝入量（AI值）為96ng/day，則鹽酸二甲雙胍原料藥中NDMA的限度=AI值/二甲雙胍每日最大攝入量（ADI）=96ng/2000mg=0.048ppm。

（不同藥物中NDMA的限度是不一樣的，其中AI值是固定不變的，但是每種藥的每日最大攝入量是不一樣的，所以最終的限度是不一樣的）。

03、多個雜質(zhì)總限度制定

根據(jù)ICH M7多個誘變性雜質(zhì)可接受攝入量可知：如果有兩個2類或3類雜質(zhì)，則限度是針對單個雜質(zhì)的。如果原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有3個或更多2類或3類雜質(zhì)，臨床研發(fā)和已上市藥品中的總誘變性雜質(zhì)應(yīng)根據(jù)下表所列進(jìn)行限制。

已具有可接受攝入限度的特定化合物或特定類別的化合物（1類），不應(yīng)計入2類和3類雜質(zhì)的總限度。另外，制劑中形成的降解產(chǎn)物應(yīng)單獨控制，不應(yīng)計入總限度。