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藥品上市許可持有人的制度于2019年新修訂的《藥品管理法》中正式確立后，國家藥監(jiān)局對藥品上市許可持有人（以下簡稱“持有人”）的監(jiān)管重視程度逐年上升，并且在2022年以及2023年前后發(fā)布了《藥品上市許可持有人落實藥品質(zhì)量安全主體責任監(jiān)督管理辦法公告》（2022年第126號）以及《關(guān)于加強藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)質(zhì)量管理工作的公告》（2023年第132號），我們在對持有人進行藥品GMP符合性檢查的過程中，發(fā)現(xiàn)了一些較為共性的問題，比如共線生產(chǎn)管理不到位、藥品上市放行制度建設(shè)不完善等，這些問題可能會給產(chǎn)品質(zhì)量帶來風險。

為此，本期“錯題本”欄目聚焦在持有人藥品GMP符合性檢查中的典型缺陷案例，通過缺陷分析、法規(guī)要求、缺陷整改，幫助企業(yè)避免類似問題的重復(fù)發(fā)生，提升持有人質(zhì)量體系管理水平。望致知力行、踵事增華。

錯題1

持有人對生產(chǎn)受托方固體制劑生產(chǎn)線新引入產(chǎn)品的變更情況未能充分知情。未與受托方建立必要的約束規(guī)定以避免新引入產(chǎn)品對委托生產(chǎn)品種交叉污染的潛在影響，對其進行的質(zhì)量體系審計也未包括生產(chǎn)線新引入產(chǎn)品的變更情況。持有人出示的《受托方固體制劑生產(chǎn)線共線生產(chǎn)風險評估》中列出該車間共線生產(chǎn)的藥品品種及預(yù)定用途，但未列明藥品的毒性、最小治療日劑量、共線藥品之間的配伍禁忌等理化性質(zhì)和臨床安全數(shù)據(jù)，即判斷所生產(chǎn)品種均無高活性及致敏性、可共線生產(chǎn)。

上述錯題中需關(guān)注變更管理和產(chǎn)品共線生產(chǎn)這兩個風險點。持有人在對受托生產(chǎn)企業(yè)進行管理的過程中，通常會聚焦在品種本身的工藝和質(zhì)量文件，忽略對受托企業(yè)生產(chǎn)車間整體的運行狀況的管理和評估，特別是生產(chǎn)線上生產(chǎn)品種的變化，如新品種的引入等。同時持有人通常會依賴于受托生產(chǎn)企業(yè)進行產(chǎn)品共線生產(chǎn)風險評估，自身對于產(chǎn)品共線生產(chǎn)的風險認識往往不到位，并且僅在首次委托生產(chǎn)時對受托生產(chǎn)企業(yè)提供的產(chǎn)品共線生產(chǎn)風險評估進行審核，忽略共線生產(chǎn)風險評估為動態(tài)文件，應(yīng)定期回顧采取的風險控制措施的有效性。

法規(guī)要求：

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）第二百七十九條規(guī)定“委托生產(chǎn)或者委托檢驗的所有活動，包括在技術(shù)或其他方面擬采取的任何變更，均應(yīng)當符合藥品生產(chǎn)許可和注冊的有關(guān)要求。”

《藥品上市許可持有人落實藥品質(zhì)量安全主體責任監(jiān)督管理規(guī)定》第十六條規(guī)定“委托生產(chǎn)藥品的，持有人……應(yīng)當履行變更管理審核……等義務(wù)；持有人不得通過質(zhì)量協(xié)議轉(zhuǎn)移依法應(yīng)當由持有人履行的義務(wù)和職責。

建議：

（1）持有人在制定質(zhì)量協(xié)議時，應(yīng)對“產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的變更”有明確的解釋和定義，不是狹義的將變更限制在“產(chǎn)品工藝變更”以及“產(chǎn)品質(zhì)量標準變更”兩個方面，而應(yīng)該基于產(chǎn)品實際生產(chǎn)過程，針對逐個生產(chǎn)環(huán)節(jié)進行風險評估，明確需要由雙方進行審核和批準的變更事項，同時持有人還應(yīng)根據(jù)風險評估結(jié)果制定關(guān)于受托方變更上報、評估、批準的流程，避免類似錯題情況的發(fā)生。

（2）持有人在對受托生產(chǎn)企業(yè)進行定期質(zhì)量審計的過程中，應(yīng)關(guān)注受托生產(chǎn)企業(yè)的所有的變更情況，如公用系統(tǒng)變更、設(shè)施設(shè)備變更、實驗室儀器變更等。

（3）持有人應(yīng)具備有相關(guān)專業(yè)知識的人員進行共線生產(chǎn)風險評估和審核，相關(guān)人員應(yīng)能識別出產(chǎn)品共線生產(chǎn)過程中可能存在的風險點并且對風險控制措施的有效性進行科學合理的判斷和持續(xù)追蹤，必要時需要重新進行共線生產(chǎn)風險評估。

錯題2

持有人在進行產(chǎn)品上市放行時，要求對批生產(chǎn)記錄以及批檢驗記錄進行形式審查，但未建立相應(yīng)的形式審查記錄，未明確形式審查的要求，未包含對同步發(fā)生的變更進行評估和批準情況。

上述錯題風險點在于產(chǎn)品上市放行管理。對于委托生產(chǎn)產(chǎn)品通常存在出廠放行以及上市放行兩步放行，其中出廠放行由受托生產(chǎn)企業(yè)進行、上市放行由持有人進行。持有人在制定相關(guān)的管理規(guī)程中，未能明確審查的具體操作要求，也為按照GMP的規(guī)定對審查過程進行記錄。

法規(guī)要求：

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）第二百二十八條：“應(yīng)當分別建立物料和產(chǎn)品批準放行的操作規(guī)程，明確批準放行的標準、職責，并有相應(yīng)的記錄。”

第二百三十條 產(chǎn)品的放行應(yīng)當至少符合以下要求：

“（一）在批準放行前，應(yīng)當對每批藥品進行質(zhì)量評價，保證藥品及其生產(chǎn)應(yīng)當符合注冊和本規(guī)范要求，并確認以下各項內(nèi)容：

1.主要生產(chǎn)工藝和檢驗方法經(jīng)過驗證。

2.已完成所有必需的檢查、檢驗，并綜合考慮實際生產(chǎn)條件和生產(chǎn)記錄。

3.所有必需的生產(chǎn)和質(zhì)量控制均已完成并經(jīng)相關(guān)主管人員簽名。

4.變更已按照相關(guān)規(guī)程處理完畢，需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準的變更已得到批準。

5.對變更或偏差已完成所有必要的取樣、檢查、檢驗和審核。

6.所有與該批產(chǎn)品有關(guān)的偏差均已有明確的解釋或說明，或者已經(jīng)過徹底調(diào)查和適當處理；如偏差還涉及其他批次產(chǎn)品，應(yīng)當一并處理。

（二）藥品的質(zhì)量評價應(yīng)當有明確的結(jié)論，如批準放行、不合格或其他決定。

（三）每批藥品均應(yīng)當由質(zhì)量受權(quán)人簽名批準放行。

（四）疫苗類制品、血液制品、用于血源篩查的體外診斷試劑以及國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他生物制品放行前還應(yīng)當取得批簽發(fā)合格證明。”

建議：

（1）持有人應(yīng)建立產(chǎn)品上市放行操作規(guī)程及記錄，并且該操作規(guī)程應(yīng)包含具體的審核要求、關(guān)注重點，如關(guān)鍵工藝參數(shù)、收率等，審核結(jié)果應(yīng)在記錄中進行體現(xiàn)并有明確結(jié)論。

（2）持有人在審核批生產(chǎn)情況和批檢驗情況時，應(yīng)關(guān)注該批次或者該生產(chǎn)周期內(nèi)相關(guān)的偏差、變更、OOS的具體調(diào)查和評估情況，應(yīng)明確上述偏差、變更、OOS等是否影響產(chǎn)品上市放行或者是否已經(jīng)關(guān)閉。