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內(nèi)容提要：醫(yī)療器械行業(yè)作為現(xiàn)代醫(yī)療體系的重要組成部分，其創(chuàng)新發(fā)展直接關(guān)系到公眾健康水平和醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量。近年來(lái)，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局在突破性醫(yī)療器械認(rèn)定方面取得了顯著成效。文章旨在介紹美國(guó)突破性醫(yī)療器械項(xiàng)目認(rèn)定的背景、標(biāo)準(zhǔn)、程序以及支持性政策，并探討其對(duì)中國(guó)創(chuàng)新醫(yī)療器械監(jiān)管的借鑒意義，以期為推動(dòng)中國(guó)醫(yī)療器械行業(yè)的創(chuàng)新發(fā)展提供參考。

關(guān) 鍵 詞：突破性器械 創(chuàng)新 器械監(jiān)管 食品藥品監(jiān)督管理局

突破性器械項(xiàng)目是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）于2018 年推出的一項(xiàng)創(chuàng)新性政策，旨在加速那些能夠?yàn)槲＜吧虿豢赡孓D(zhuǎn)的疾病提供更有效治療或診斷的醫(yī)療器械的開(kāi)發(fā)和審批流程[1]。突破性器械項(xiàng)目源起于2015 年4 月，其前身為2015 年啟動(dòng)的“優(yōu)先審查計(jì)劃（Expedited Access Pathway，EAP）”，旨在加速創(chuàng)新醫(yī)療器械的開(kāi)發(fā)和審批，幫助患者更快受益于突破性技術(shù)[2]。在《21 世紀(jì)治愈法案》（21st Century Cures Act）第 3051 條設(shè)立了“突破性醫(yī)療器械”計(jì)劃，取代了優(yōu)先審查計(jì)劃。2016 年《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》（FD&C Act）第515C條引入了上述內(nèi)容，并詳細(xì)規(guī)定了突破性醫(yī)療器械的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)和程序。2018 年12 月，F(xiàn)DA正式發(fā)布了突破性器械項(xiàng)目的實(shí)施指南，該指南涵蓋了計(jì)劃原則、認(rèn)定申請(qǐng)流程以及為申請(qǐng)人提供的相關(guān)支持措施。2022 年10 月，該指南進(jìn)行了更新并公開(kāi)征求意見(jiàn)，更新的指南于2023年9 月15日正式發(fā)布。與2018版相比較，2023年新發(fā)布的指南主要在關(guān)于突破性器械認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)1（見(jiàn)表1）的考慮因素、對(duì)受益于受健康和/ 或醫(yī)療保健差異影響人群器械的考慮、針對(duì)某些用于治療疼痛或成癮的非成癮性醫(yī)療產(chǎn)品的可及性以及關(guān)于突破性認(rèn)定設(shè)備披露的政策等方面進(jìn)行了更新和說(shuō)明[3]。

截至2024 年9 月30 日，器械與放射健康中心（Center for Devices and Radiological Health，CDRH）和生物制品評(píng)價(jià)與研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）已授予1041 項(xiàng)突破性器械認(rèn)定（CDRH 授予認(rèn)定1029 項(xiàng)，CBER認(rèn)定12 項(xiàng)）。在這1041 項(xiàng)突破性器械認(rèn)定中，128 項(xiàng)已取得上市授權(quán)（獲批上市的比例為12.3%），其中由CDRH 認(rèn)定124 項(xiàng)，CBER認(rèn)定4 項(xiàng)。經(jīng)CDRH 認(rèn)定的這些項(xiàng)目分別通過(guò)De novo路徑（34 項(xiàng)）、PMA路徑（39 項(xiàng)）和510(K) 路徑（51 項(xiàng)）獲批上市[1]。

1.認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)

突破性器械的認(rèn)定需要符合以下要求（見(jiàn)表1）。

1.1 GB/T 14710-2009 環(huán)境試驗(yàn)條件分析

對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)1，申請(qǐng)人應(yīng)證明有合理預(yù)期表明該器械能夠在其擬定的使用適應(yīng)證中為相關(guān)疾病或病癥提供更有效的治療或診斷價(jià)值，即主要考慮技術(shù)成功（該器械能夠按預(yù)期功能運(yùn)行）和臨床成功（該器械在運(yùn)行中能夠更有效地治療或診斷所針對(duì)的疾病或病癥）。證明技術(shù)成功和臨床成功的證據(jù)可包括文獻(xiàn)或初步數(shù)據(jù)（臺(tái)架試驗(yàn)數(shù)據(jù)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)或臨床數(shù)據(jù)）。需要強(qiáng)調(diào)的是，確定某器械是否被合理預(yù)期“提供更有效的治療或診斷”所需的證據(jù)水平和類(lèi)型可能因產(chǎn)品而異，F(xiàn)DA會(huì)綜合各項(xiàng)因素進(jìn)行考量，如：器械的預(yù)期用途、器械的技術(shù)和特性、現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)治療替代方案、臨床和技術(shù)成功的潛力、潛在的獲益風(fēng)險(xiǎn)比等。同時(shí)，F(xiàn)DA也將考慮那些能夠解決不同人群健康與醫(yī)療保健差異的技術(shù)。在2023年更新的指南中，F(xiàn)DA特別強(qiáng)調(diào)了突破性器械項(xiàng)目在解決健康和醫(yī)療保健人群差異，促進(jìn)健康公平方面的應(yīng)用。作為CDRH 2022-2025年的一個(gè)戰(zhàn)略重點(diǎn)，CDRH認(rèn)為健康與醫(yī)療保健差異存在于不同人群中，解決這些差異可能有助于改善所有患者的健康結(jié)果，在一定程度上，技術(shù)可以幫助彌補(bǔ)健康差異的鴻溝，促進(jìn)更好的醫(yī)療保健、生活質(zhì)量和全民健康。所以，突破性器械項(xiàng)目一方面在促進(jìn)醫(yī)療產(chǎn)品創(chuàng)新方面有著現(xiàn)實(shí)的意義，同時(shí)更蘊(yùn)含著促進(jìn)健康公平的長(zhǎng)久考慮。

2.支持性政策

突破性器械項(xiàng)目通過(guò)六項(xiàng)核心政策來(lái)支持創(chuàng)新醫(yī)療器械的研發(fā)和上市進(jìn)程，具體見(jiàn)表2。

3.FDA突破性器械認(rèn)定程序

申請(qǐng)F(tuán)DA突破性器械認(rèn)定主要包括以下步驟：
確定資格。明確符合標(biāo)準(zhǔn)1 的描述，即解決未滿足的醫(yī)療需求；同時(shí)對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)2 明確器械必須代表突破性技術(shù)，能夠提供更有效的治療或診斷，相較于現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)有顯著優(yōu)勢(shì)，即具有創(chuàng)新性。
準(zhǔn)備申請(qǐng)材料。主要包括描述器械預(yù)期用途、技術(shù)原理、創(chuàng)新性及其對(duì)未滿足醫(yī)療需求的潛在影響的申請(qǐng)信；證明器械安全有效性的初步臨床和非臨床的支持性數(shù)據(jù)；與現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療/ 診斷進(jìn)行比較，說(shuō)明其顯著優(yōu)勢(shì)的對(duì)比性分析，以及任何認(rèn)為對(duì)批準(zhǔn)有幫助的材料作為輔助，包括產(chǎn)品在前期研究時(shí)的發(fā)表文章等，以輔助FDA 審評(píng)人員對(duì)產(chǎn)品突破性的理解。

提交申請(qǐng)。通過(guò)FDA 的突破性器械項(xiàng)目指定請(qǐng)求“Q-Submission”提交申請(qǐng)。

FDA 初步審查。FDA 在收到申請(qǐng)后會(huì)確認(rèn)申請(qǐng)材料的完整性，同時(shí)進(jìn)行初步評(píng)估，在60d 內(nèi)決定是否授予突破性認(rèn)定。
互動(dòng)溝通。在評(píng)估過(guò)程中，如果FDA 需要更多信息或有疑問(wèn)，會(huì)與申請(qǐng)人進(jìn)行溝通，要求補(bǔ)充材料或進(jìn)一步澄清解釋。申請(qǐng)人可根據(jù)FDA的反饋修改或補(bǔ)充申請(qǐng)材料。
認(rèn)定決定。如果FDA 認(rèn)為器械符合突破性認(rèn)定的標(biāo)準(zhǔn)，將正式授予突破性器械認(rèn)定。如果不符合標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)DA會(huì)發(fā)出拒絕通知，并說(shuō)明理由。
上市申請(qǐng)。如獲得認(rèn)定，申請(qǐng)人可利用FDA 提供的多重支持性措施，繼續(xù)進(jìn)行設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)和必要的臨床試驗(yàn)，在完成后選擇適合的路徑提交上市申請(qǐng)（如PMA、510(k)、De Novo等），并享受優(yōu)先審查。
上市后監(jiān)管。根據(jù)FDA 的要求，可能需要在上市后繼續(xù)收集數(shù)據(jù)，以進(jìn)一步驗(yàn)證器械的安全性和有效性，同時(shí)遵守FDA的上市后監(jiān)管要求，定期提交報(bào)告并更新。

4.我國(guó)創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程序介紹

2014 年2 月7 日，原國(guó)家食藥總局發(fā)布了《創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程序（試行）》[4]，首次提出了創(chuàng)新醫(yī)療器械的概念，以及加速創(chuàng)新器械審評(píng)審批上市流程。根據(jù)中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》和國(guó)務(wù)院《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》的要求，2018 年11 月2 日，國(guó)家藥監(jiān)局正式發(fā)布修訂后的《創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序》[5]，進(jìn)一步明確了創(chuàng)新醫(yī)療器械申請(qǐng)條件和流程以及審評(píng)審批的支持性措施。2021 年新修訂的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》[6]，首次將創(chuàng)新醫(yī)療器械明確列入其中，在更高層級(jí)、更廣層面上支持創(chuàng)新醫(yī)療器械的發(fā)展。在2024年8月28日公布的《中華人民共和國(guó)醫(yī)療器械管理法（草案征求意見(jiàn)稿）》[7] 中，明確鼓勵(lì)“產(chǎn)學(xué)研醫(yī)工用“全鏈條式的創(chuàng)新路徑及支持政策，為醫(yī)療器械創(chuàng)新提供了根本的法制保障。經(jīng)過(guò)多年的發(fā)展和不斷完善，我國(guó)創(chuàng)新醫(yī)療器械取得了顯著的成效。截至2024年8 月底，國(guó)家藥監(jiān)局受理創(chuàng)新醫(yī)療器械申請(qǐng)2851 項(xiàng)，審查通過(guò)540 項(xiàng)，已批準(zhǔn)上市294 個(gè)。大量創(chuàng)新醫(yī)療器械的上市，為廣大患者提供了更有效的治療及診斷手段，為健康中國(guó)建設(shè)作出了卓越貢獻(xiàn)。但與此同時(shí)，F(xiàn)DA在創(chuàng)新醫(yī)療器械認(rèn)定和監(jiān)管方面諸如研發(fā)早期介入、與監(jiān)管機(jī)構(gòu)靈活的溝通方式、動(dòng)態(tài)提交申請(qǐng)資料以及基于風(fēng)險(xiǎn)決策的框架體系建設(shè)等方面，對(duì)中國(guó)創(chuàng)新醫(yī)療器械的監(jiān)管仍具有一定的借鑒意義。

5.對(duì)我國(guó)創(chuàng)新醫(yī)療器械監(jiān)管路徑和政策的啟示

5.1 優(yōu)化早期互動(dòng)機(jī)制，建立動(dòng)態(tài)審評(píng)機(jī)制
FDA 的突破性醫(yī)療器械項(xiàng)目強(qiáng)調(diào)與申請(qǐng)人的高度互動(dòng)和及時(shí)溝通。在器械開(kāi)發(fā)過(guò)程中，F(xiàn)DA會(huì)與申請(qǐng)人就互動(dòng)目標(biāo)和時(shí)間節(jié)點(diǎn)的可行性進(jìn)行討論并達(dá)成一致，以建立更高效的問(wèn)題反饋和解決機(jī)制。建議進(jìn)一步優(yōu)化早期互動(dòng)機(jī)制，在研發(fā)初期即與企業(yè)進(jìn)行深入交流，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)提交等產(chǎn)品上市前的關(guān)鍵環(huán)節(jié)設(shè)置強(qiáng)制性溝通窗口，減少企業(yè)在研發(fā)過(guò)程中走彎路的概率，降低后期技術(shù)驗(yàn)證方法與監(jiān)管思路沖突的風(fēng)險(xiǎn)。建議依據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，建立動(dòng)態(tài)審評(píng)制度。在創(chuàng)新醫(yī)療器械認(rèn)定時(shí)申請(qǐng)人提交后續(xù)數(shù)據(jù)研發(fā)計(jì)劃，允許申請(qǐng)人在設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)階段根據(jù)與監(jiān)管部門(mén)形成共識(shí)的時(shí)間節(jié)點(diǎn)，滾動(dòng)提交階段性研究資料，及時(shí)地獲得審評(píng)意見(jiàn)和監(jiān)管指導(dǎo)。
 

5.2 優(yōu)化臨床證據(jù)要求，拓展真實(shí)世界數(shù)據(jù)收集和應(yīng)用范圍
接受替代終點(diǎn)和適應(yīng)性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，針對(duì)罕見(jiàn)病或重大疾病器械，允許使用替代終點(diǎn)（如影像學(xué)指標(biāo)）真實(shí)世界數(shù)據(jù)或分階段擴(kuò)展臨床試驗(yàn)的規(guī)模。拓展真實(shí)世界數(shù)據(jù)收集和應(yīng)用范圍，提高數(shù)據(jù)采集和應(yīng)用的靈活性，在海南樂(lè)城真實(shí)世界數(shù)據(jù)試點(diǎn)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步納入醫(yī)療技術(shù)先進(jìn)和資源豐富的京津冀、長(zhǎng)三角和大灣區(qū)等進(jìn)入真實(shí)世界數(shù)據(jù)試點(diǎn)。同時(shí)允許產(chǎn)品上市后通過(guò)真實(shí)世界數(shù)據(jù)提供補(bǔ)充證據(jù)[8]。
 

5.3 完善基于風(fēng)險(xiǎn)收益的系統(tǒng)性評(píng)估框架
引入“風(fēng)險(xiǎn)分層”管理，根據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)和臨床價(jià)值，動(dòng)態(tài)調(diào)整審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)。如對(duì)用于治療危及生命且目前無(wú)其他有效治療方法的器械，可結(jié)合臨床實(shí)踐接受更高的不確定性。加強(qiáng)監(jiān)管與企業(yè)的深度聯(lián)動(dòng)，針對(duì)行業(yè)熱點(diǎn)產(chǎn)品和新技術(shù)開(kāi)發(fā)方向，在技術(shù)轉(zhuǎn)化過(guò)程中和產(chǎn)品應(yīng)用之前，先一步形成監(jiān)管框架和底線，以更好地指導(dǎo)行業(yè)技術(shù)轉(zhuǎn)化。以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，聯(lián)合相關(guān)部門(mén)，從更高層面提出戰(zhàn)略性開(kāi)發(fā)需求，以及準(zhǔn)入門(mén)檻條件，有規(guī)劃性地實(shí)現(xiàn)臨床需求的查漏補(bǔ)缺，提升臨床診療的便捷性以及前瞻性。臨床試驗(yàn)過(guò)程或真實(shí)世界數(shù)據(jù)過(guò)程中探索建立受試者/ 患者參與機(jī)制，結(jié)合具體產(chǎn)品考慮在審評(píng)中納入患者代表意見(jiàn)，評(píng)估產(chǎn)品對(duì)患者生活質(zhì)量的實(shí)際改善。
 

5.4 加強(qiáng)國(guó)際協(xié)調(diào)與本土創(chuàng)新激勵(lì)
通過(guò)IMDRF、GHWP等跨國(guó)/地區(qū)合作平臺(tái)，探索在粵港澳大灣區(qū)、海南自貿(mào)區(qū)等試點(diǎn)國(guó)際化的審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)，探索建立與FDA、EMA 等機(jī)構(gòu)審評(píng)合作和互認(rèn)機(jī)制，實(shí)現(xiàn)對(duì)創(chuàng)新醫(yī)療器械的監(jiān)管趨同和可信賴。優(yōu)化知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)，延長(zhǎng)創(chuàng)新醫(yī)療器械的數(shù)據(jù)保護(hù)期，探索“專(zhuān)利鏈接”制度，防止低水平仿制。加強(qiáng)資金與政策協(xié)同，鼓勵(lì)“產(chǎn)學(xué)研醫(yī)用”相結(jié)合模式，并通過(guò)國(guó)家重大研發(fā)計(jì)劃、專(zhuān)項(xiàng)基金、稅收優(yōu)惠等政策支持早期創(chuàng)新研發(fā)[9]。
 

5.5 推進(jìn)上市后監(jiān)管與市場(chǎng)準(zhǔn)入有機(jī)銜接

探索建立創(chuàng)新產(chǎn)品追蹤數(shù)據(jù)庫(kù)，以醫(yī)療器械唯一標(biāo)識(shí)系統(tǒng)為基礎(chǔ)，利用人工智能等新工具動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)產(chǎn)品上市后的安全性，實(shí)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)快速響應(yīng)。打破國(guó)家不同職能機(jī)構(gòu)間壁壘，加強(qiáng)協(xié)調(diào)，允許創(chuàng)新器械通過(guò)“綠色通道”獲得收費(fèi)編碼/項(xiàng)目，合規(guī)進(jìn)入醫(yī)院采購(gòu)目錄，打通臨床應(yīng)用的最后一公里。

5.6 完善附條件批準(zhǔn)機(jī)制

探索對(duì)于創(chuàng)新產(chǎn)品當(dāng)前的審批證據(jù)水平和快速上市之間的平衡機(jī)制，通過(guò)加強(qiáng)上市后監(jiān)督，制定一對(duì)一的監(jiān)管計(jì)劃的方式，進(jìn)一步跟蹤確認(rèn)創(chuàng)新產(chǎn)品的臨床價(jià)值，在有限的時(shí)間內(nèi)形成完整的監(jiān)管證據(jù)鏈。保障產(chǎn)品的全生命周期風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)管理的同時(shí)，又能夠及早惠及臨床應(yīng)用。

6.小結(jié)

基于借鑒美國(guó)突破性醫(yī)療器械認(rèn)定的各項(xiàng)措施，以及我國(guó)創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程序?qū)嵤┮詠?lái)積累的多年成果，在未來(lái)，通過(guò)不斷優(yōu)化完善溝通和審評(píng)審批機(jī)制、加強(qiáng)資源調(diào)配靈活性、加強(qiáng)監(jiān)管與創(chuàng)新等方面的舉措，同時(shí)充分發(fā)揮自身在全生命周期監(jiān)管、標(biāo)準(zhǔn)體系建設(shè)和國(guó)際合作等方面的優(yōu)勢(shì)，可以在安全有效的基礎(chǔ)上，加速創(chuàng)新醫(yī)療器械的開(kāi)發(fā)和上市，推動(dòng)我國(guó)醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展，完善我國(guó)醫(yī)療體系，最終惠及廣大患者。