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7月30日，國(guó)家藥監(jiān)局審評(píng)中心發(fā)布《發(fā)酵/半合成抗生素仿制藥有關(guān)物質(zhì)限度指導(dǎo)原則》，并自發(fā)布之日起施行！

 

該指導(dǎo)原則指出，與化學(xué)合成工藝相比，發(fā)酵工藝可變性大、可控性低，發(fā)酵或半合成原料藥的雜質(zhì)譜通常更復(fù)雜且難以預(yù)測(cè)，因此，ICH Q3A、ICH Q3B 等指導(dǎo)原則的適用范圍未涵蓋發(fā)酵或半合成來(lái)源的藥物。在限度制定時(shí)，需要充分考慮生產(chǎn)工藝的復(fù)雜程度、產(chǎn)品特點(diǎn)、藥典標(biāo)準(zhǔn)、參比制劑雜質(zhì)狀況等因素。多數(shù)情況下，抗生素類(lèi)藥物的治療持續(xù)時(shí)間較短，因此，可能接受比ICH Q3A、 ICH Q3B更寬的有關(guān)物質(zhì)限度。

該指導(dǎo)原則規(guī)定了發(fā)酵或半合成化學(xué)仿制藥抗生素有關(guān)物質(zhì)的報(bào)告限度、鑒定限度和界定限度。如發(fā)現(xiàn)存在安全性隱患，應(yīng)適當(dāng)收緊限度；如需設(shè)定更寬的限度，應(yīng)進(jìn)行充分論證。

 

原料藥

制劑

 

文件分別對(duì)半合成原料藥、單組分發(fā)酵原料藥、多組分發(fā)酵原料藥、多肽類(lèi)和雜質(zhì)譜非常復(fù)雜的情況，以及制劑的工藝特征、雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行闡述并給出了雜質(zhì)限度的建議

 

文件還對(duì)有關(guān)物質(zhì)分析方法給出建議：推薦采用富含雜質(zhì)的樣品（如，雜質(zhì)加標(biāo)樣品、原料藥粗品或分離純化前樣品等）確證方法的專(zhuān)屬性。雜質(zhì)定量方法通常建議采用外標(biāo)法或加校正因子的主成分自身對(duì)照法。對(duì)屬于弱發(fā)色團(tuán)的抗生素，應(yīng)篩選適宜的檢測(cè)方法，確保方法定量限不高于報(bào)告限度。對(duì)于雜質(zhì)譜復(fù)雜的藥物，推薦將分離技術(shù)（如，HPLC 法等）與質(zhì)譜分析等技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用，經(jīng)充分的合理性論證后，常規(guī)檢測(cè)時(shí)可采用較簡(jiǎn)單的方法。

 

為進(jìn)一步明確發(fā)酵或半合成化學(xué)仿制藥抗生素有關(guān)物質(zhì)限度制定研究技術(shù)要求，完善化學(xué)仿制藥抗生素評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)體系，按照國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的工作部署，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)審中心組織制定了《發(fā)酵或半合成化學(xué)仿制藥抗生素有關(guān)物質(zhì)限度制定指導(dǎo)原則》，全文如下。

 

 

發(fā)酵或半合成化學(xué)仿制藥抗生素有關(guān)物質(zhì)限度制定指導(dǎo)原則

目 錄

一、概述
二、總體考慮
三、原料藥的有關(guān)物質(zhì)限度
（一）半合成原料藥
（二）單組分發(fā)酵原料藥
（三）多組分發(fā)酵原料藥
（四）多肽類(lèi)
（五）雜質(zhì)譜非常復(fù)雜的情況
四、制劑的有關(guān)物質(zhì)限度
五、分析方法
六、名詞解釋
七、參考文獻(xiàn)

 

一、概述

抗生素原料藥的生產(chǎn)方法主要包括發(fā)酵法、半合成法和化學(xué)合成法。與化學(xué)合成工藝相比，發(fā)酵工藝可變性大、可控性低，發(fā)酵或半合成原料藥的雜質(zhì)譜通常更復(fù)雜且難以預(yù)測(cè)，因此，ICH Q3A、ICH Q3B 等指導(dǎo)原則的適用范圍未涵蓋發(fā)酵或半合成來(lái)源的藥物。為明確發(fā)酵或半合成化學(xué)仿制藥抗生素類(lèi)藥物有關(guān)物質(zhì)限度制定的技術(shù)要求，在參考國(guó)內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，結(jié)合我國(guó)化學(xué)仿制藥抗生素研發(fā)和生產(chǎn)現(xiàn)狀，制定本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則旨在為發(fā)酵或半合成來(lái)源的化學(xué)仿制藥中抗細(xì)菌類(lèi)抗生素原料藥及制劑中有關(guān)物質(zhì)研究和限度制定提供一般性指導(dǎo)。發(fā)酵或半合成抗真菌化學(xué)仿制藥可參考本指導(dǎo)原則開(kāi)展研究。

本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門(mén)對(duì)于該問(wèn)題的當(dāng)前認(rèn)知，隨著相關(guān)法規(guī)的不斷完善以及藥物研究技術(shù)要求的提高，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。

 

二、總體考慮

發(fā)酵或半合成化學(xué)仿制藥中抗生素的有關(guān)物質(zhì)研究思路要求與ICH Q3A、ICH Q3B等指導(dǎo)原則基本一致，但在限度制定時(shí)，需要充分考慮生產(chǎn)工藝的復(fù)雜程度、產(chǎn)品特點(diǎn)、藥典標(biāo)準(zhǔn)、參比制劑雜質(zhì)狀況等因素。多數(shù)情況下，抗生素類(lèi)藥物的治療持續(xù)時(shí)間較短，因此，可能接受比ICH Q3A、 ICH Q3B更寬的有關(guān)物質(zhì)限度。

本指導(dǎo)原則規(guī)定了發(fā)酵或半合成化學(xué)仿制藥抗生素有關(guān)物質(zhì)的報(bào)告限度、鑒定限度和界定限度。如發(fā)現(xiàn)存在安全性隱患，應(yīng)適當(dāng)收緊限度；如需設(shè)定更寬的限度，應(yīng)進(jìn)行充分論證。

本指導(dǎo)原則中的有關(guān)物質(zhì)包括發(fā)酵來(lái)源的起始物料及其引入的有關(guān)物質(zhì)、發(fā)酵或合成副產(chǎn)物、中間體和降解產(chǎn)物等，不涉及發(fā)酵工藝中的殘留物（如，微生物、培養(yǎng)基、基質(zhì)和前體的殘留物）。

原料藥

制劑

 

*）如果原料藥屬多組分，則可執(zhí)行“發(fā)酵，多組分”的限度。

**）結(jié)構(gòu)密切相關(guān)的雜質(zhì)。

 

三、原料藥的有關(guān)物質(zhì)限度

（一）半合成原料藥

多數(shù)情況下，半合成工藝中的起始物料或中間體與合成工藝制備的起始物料相似，均是經(jīng)過(guò)良好表征、純度較高的化合物，因此該類(lèi)原料藥的限度建議參考 ICH Q3A 制定。

如果半合成原料藥是由多種活性化合物組成的混合物，經(jīng)充分的合理性論證，可采用多組分發(fā)酵原料藥的限度。

（二）單組分發(fā)酵原料藥

與多組分發(fā)酵原料藥相比，單組分發(fā)酵原料藥易于純化，因此可制定相對(duì)嚴(yán)格的限度。

（三）多組分發(fā)酵原料藥

多組分發(fā)酵原料藥的組分應(yīng)明確，并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定各組分的比例，除組分外的化合物建議均按雜質(zhì)控制。由于多組分發(fā)酵原料藥組成復(fù)雜，通常難以把組分從其他與母體結(jié)構(gòu)密切相關(guān)的化合物中純化出來(lái)，且有些結(jié)構(gòu)密切相關(guān)的化合物與組分具有相似的抗菌活性。因此，對(duì)于結(jié)構(gòu)密切相關(guān)的雜質(zhì)可采用更寬的界定限度，但應(yīng)提供結(jié)構(gòu)密切相關(guān)的證據(jù)。

一般情況下，對(duì)于半合成或單組分發(fā)酵原料藥，比提供雜質(zhì)安全性數(shù)據(jù)更好的方法是優(yōu)化生產(chǎn)工藝，使雜質(zhì)含量滿(mǎn)足限度要求。對(duì)于多組分發(fā)酵原料藥，過(guò)度純化可能會(huì)導(dǎo)致組分的分布發(fā)生變化，應(yīng)優(yōu)先保證各生產(chǎn)批次原料藥組分的一致性。

（四）多肽類(lèi)

多肽類(lèi)抗生素的限度不適用于含有其他修飾部分的肽類(lèi)（如，糖肽等）。如采用其他限度，應(yīng)證明其合理性。

（五）雜質(zhì)譜非常復(fù)雜的情況

對(duì)于雜質(zhì)譜非常復(fù)雜或者兩個(gè)雜質(zhì)極為相似的藥物，若現(xiàn)有分析技術(shù)無(wú)法實(shí)現(xiàn)雜質(zhì)峰的分離，可對(duì)未分離的峰設(shè)置一個(gè)合并的限度，并論證限度的合理性。

對(duì)于雜質(zhì)譜非常復(fù)雜且無(wú)法對(duì)單個(gè)雜質(zhì)峰逐一進(jìn)行鑒別的藥物，建議在與多批參比制劑進(jìn)行充分對(duì)比的前提下，基于足夠生產(chǎn)批次樣品的雜質(zhì)譜信息，至少建立一個(gè)描述性的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來(lái)表征其雜質(zhì)譜，以確保后續(xù)生產(chǎn)批次雜質(zhì)譜的一致性。

該描述性的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括以下參數(shù)：

（1）在預(yù)設(shè)的窄的相對(duì)保留時(shí)間范圍內(nèi)，規(guī)定出現(xiàn)色譜峰的數(shù)量及含量總和。

（2）在預(yù)設(shè)的相對(duì)保留時(shí)間范圍內(nèi)規(guī)定雜質(zhì)限度（例如：相對(duì)保留時(shí)間 X 和 Y 之間至少有一個(gè)色譜峰，其含量在 A%和 B%之間）。

（3）在預(yù)設(shè)的相對(duì)保留時(shí)間范圍內(nèi)，規(guī)定超過(guò)某一限度值的色譜峰數(shù)量（例如：相對(duì)保留時(shí)間 W 和 Z 之間的任一單個(gè)雜質(zhì)峰含量不得過(guò) C%，但超過(guò) D%的峰不得多于 1 個(gè)，其中 C>D，例如，C=2.0%，D=1.5%）。

 

四、制劑的有關(guān)物質(zhì)限度

除多肽類(lèi)制劑外，對(duì)于劑量較低的發(fā)酵或半合成抗生素，如經(jīng)過(guò)合理性論證，可參考 ICH Q3B 指導(dǎo)原則制定鑒定限度和界定限度。

 

五、分析方法

有關(guān)物質(zhì)分析方法應(yīng)對(duì)潛在雜質(zhì)具有良好的分離和檢出能力，推薦采用富含雜質(zhì)的樣品（如，雜質(zhì)加標(biāo)樣品、原料藥粗品或分離純化前樣品等）確證方法的專(zhuān)屬性。雜質(zhì)定量方法通常建議采用外標(biāo)法或加校正因子的主成分自身對(duì)照法。對(duì)屬于弱發(fā)色團(tuán)的抗生素，應(yīng)篩選適宜的檢測(cè)方法，確保方法定量限不高于報(bào)告限度。對(duì)于雜質(zhì)譜復(fù)雜的藥物，推薦將分離技術(shù)（如，HPLC 法等）與質(zhì)譜分析等技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用，經(jīng)充分的合理性論證后，常規(guī)檢測(cè)時(shí)可采用較簡(jiǎn)單的方法。

 

六、名詞解釋

發(fā)酵原料藥：本指導(dǎo)原則中，系指自然界存在或通過(guò)傳統(tǒng)方法或重組 DNA 技術(shù)改良的微生物（例如細(xì)菌、真菌和微藻等）的代謝產(chǎn)物。

半合成：本指導(dǎo)原則中，系指發(fā)酵工藝后進(jìn)行的一步或多步合成步驟。

單組分：通常系指活性物質(zhì)僅由一種成份組成。

多組分：系指原料藥是由多種活性化合物組成的混合物。

結(jié)構(gòu)密切相關(guān)的雜質(zhì)：系指多組分原料藥中，與母體化合物結(jié)構(gòu)密切相關(guān)的化合物。判定二者結(jié)構(gòu)密切相關(guān)需論證的因素包括：（1）雜質(zhì)應(yīng)是已鑒定的雜質(zhì)；（2）雜質(zhì)與原料藥的組分應(yīng)具有相近的理化特性（包括光譜特征）；（3）雜質(zhì)與原料藥中各組分的主要特征結(jié)構(gòu)應(yīng)相同；（4）僅允許與原料藥中各組分之間結(jié)構(gòu)不同的部分存在差異，典型的差異可能是烷基鏈的微小變化（不同的支鏈、少或多一個(gè)亞甲基），或不限于烷基鏈上的氫原子被甲基取代；（5）沒(méi)有與毒理學(xué)高度相關(guān)的新的警示結(jié)構(gòu)，比如 N-亞硝基、環(huán)氧基以及氧化偶氮基等。

 

七、參考文獻(xiàn)

1. 中國(guó)藥典 2020 年版四部通則 9102 藥品雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則.

2. 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局. 化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則. 2005.

3. EMA. Guideline on setting specifications for related impurities in antibiotics. 2012.

4. ICH Q3A(R2): Impurities in new drug substances. 2006.

5. ICH Q3B(R2): Impurities in new drug products. 2006.