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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2025-07-31 08:56
口服溶液劑具有劑量分布均一、給藥劑量易調(diào)整、患者服用方便的特點(diǎn)，近年來在國內(nèi)藥品研發(fā)領(lǐng)域受到更多關(guān)注。為促進(jìn)國內(nèi)仿制藥發(fā)展，明確化學(xué)藥品仿制藥口服溶液劑研發(fā)過程中的藥學(xué)技術(shù)要求，2024 年 7 月 8日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布了《化學(xué)藥品仿制藥口服溶液劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。本文結(jié)合該指導(dǎo)原則的起草背景與過程，對(duì)指導(dǎo)原則內(nèi)容及重點(diǎn)問題進(jìn)行詳細(xì)解讀，以利于相關(guān)研發(fā)人員更好的理解和運(yùn)用。
【關(guān)鍵詞】仿制藥；口服溶液劑；指導(dǎo)原則；解讀
口服溶液劑是指原料藥溶解于適宜溶劑中制成的口服用的澄清液體制劑[1]。相對(duì)于口服固體制劑，口服溶液劑可避免咀嚼或用力吞咽，使用時(shí)可根據(jù)需要靈活調(diào)整劑量，因此有助于提高患者服藥的依從性，特別是兒童、老年人等吞咽困難的人群。隨著人口老齡化導(dǎo)致疾病種類和患者數(shù)量發(fā)生顯著變化，以及兒童用藥作為未被滿足的臨床需求得到國家與業(yè)界的重視，可以預(yù)見口服溶液劑具有廣闊的市場(chǎng)前景。國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心( Center for Drug Evaluation，CDE) 網(wǎng)站公開數(shù)據(jù)顯示，2020 年至 2024 年期間化學(xué)藥品口服溶液劑申報(bào)上市的數(shù)量呈逐年增加趨勢(shì)。國家藥監(jiān)局公布的化學(xué)仿制藥參比制劑目錄中，截至第八十五批，以通用名為口服溶液劑或備注劑型為口服溶液的已有83 個(gè)品種。為規(guī)范國內(nèi)化學(xué)藥品仿制藥口服溶液劑研發(fā)思路，提升注冊(cè)申報(bào)質(zhì)量，CDE 組織起草了《化學(xué)藥品仿制藥口服溶液劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[2]( 以下簡(jiǎn)稱“指導(dǎo)原則”) ，并于 2024 年 7 月 8日正式發(fā)布。本指導(dǎo)原則結(jié)合國內(nèi)外通用的技術(shù)指南，針對(duì)化學(xué)藥品仿制藥口服溶液劑藥學(xué)研究的相關(guān)要求進(jìn)行了闡述。本文結(jié)合指導(dǎo)原則的起草背景與過程，對(duì)其中的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行解讀，旨在為化學(xué)藥品仿制藥口服溶液劑的研發(fā)和評(píng)價(jià)提供參考。
01、指導(dǎo)原則適用范圍
本指導(dǎo)原則適用于已公布參比制劑的化學(xué)仿制藥。因此，科學(xué)地選擇參比制劑是開展化學(xué)藥品仿制藥口服溶液劑研發(fā)的首要工作。對(duì)于參比制劑尚未公布的品種，申請(qǐng)人應(yīng)按照國家藥監(jiān)局公布的《化學(xué)仿制藥參比制劑遴選與確定程序》對(duì)參比制劑進(jìn)行遴選[3]。
從劑型上考慮，本指導(dǎo)原則適用于《中國藥典》2020 年版制劑通則 0123 中的口服溶液劑( 不含口服混懸劑、口服乳劑) ，也包括溶液型滴劑。對(duì)于《中國藥典》2020 年版制劑通則中收錄的化學(xué)藥品糖漿劑( 制劑通則 0116) ，由于其處方工藝、質(zhì)量和穩(wěn)定性研究等與口服溶液劑存在相似之處，也可參考本指導(dǎo)原則進(jìn)行研究開發(fā)。
從活性成分類型考慮，本指導(dǎo)原則所述口服溶液劑的活性成分一般為小分子化合物。而對(duì)于大分子化合物( 例如蛋白質(zhì)絡(luò)合物等) ，由于其結(jié)構(gòu)復(fù)雜以及在溶液中的存在形式、釋藥甚至吸收機(jī)理等與小分子化合物可能存在差異，導(dǎo)致其處方工藝、質(zhì)量控制等可能存在特殊性，需要視具體情況綜合考慮。
02、口服溶液劑規(guī)格
早期批準(zhǔn)上市的口服溶液劑的規(guī)格表述存在多種形式，近年來逐漸得到規(guī)范。2022 年，CDE 發(fā)布《化學(xué)藥品及生物制品說明書通用格式及撰寫指南》和《化學(xué)藥品說明書及標(biāo)簽藥學(xué)相關(guān)信息撰寫指導(dǎo)原則( 試行) 》[4-5]，其中明確指出，藥品的規(guī)格是指每一單位制劑中( 例如每支、每片等) 含有活性成分的標(biāo)示量( 或效價(jià)) 、含量( %) 或裝量。參照以上要求，本指導(dǎo)原則中明確，口服溶液劑的規(guī)格通常應(yīng)以每單位制劑的體積及有效成分的含量標(biāo)示，如××mL: ××mg，而不是以活性成分濃度表示( 如××mg·mL－1) ，其主要目的是將每單位制劑的體積( 即裝量) 作為規(guī)格的一部分進(jìn)行明確，而不是作為包裝規(guī)格。
03、處方工藝研究
化學(xué)藥品仿制藥口服溶液劑的開發(fā)應(yīng)遵循質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念，既應(yīng)符合化學(xué)藥品口服制劑通用的技術(shù)要求，也應(yīng)符合其獨(dú)特的劑型研究要求。指導(dǎo)原則遵循 ICH Q8、Q9 理念，因此申請(qǐng)人在進(jìn)行研發(fā)時(shí)應(yīng)參考 ICH Q8、Q9。
3.1 處方開發(fā)
建議在進(jìn)行處方開發(fā)時(shí)，首先充分調(diào)研國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)資料，如參比制劑及同品種說明書、國內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)審評(píng)報(bào)告或研究者發(fā)表的專利等，重點(diǎn)關(guān)注其中披露的輔料種類和用量信息。此外，還可采用專屬性強(qiáng)的方法對(duì)參比制劑進(jìn)行定量的逆向工程研究。綜合文獻(xiàn)調(diào)研和試驗(yàn)研究的結(jié)果，確定擬開發(fā)品種的輔料種類和用量?？诜芤簞┏Ｒ姷妮o料有矯味劑、助溶劑、抑菌劑、抗氧劑、緩沖劑、pH 調(diào)節(jié)劑、著色劑等。
如果所用輔料為混合物，需明確其組成成分及各成分的含量范圍，同時(shí)說明各成分用量的合理性。例如，為改善口感，處方中可添加香精類矯味劑，但由于香精多為混合物，其中所含的乙醇等可能會(huì)對(duì)兒童造成嚴(yán)重不良反應(yīng)[6]。另外，香精中常含有芳香醛類物質(zhì)，此類物質(zhì)含有致突變的警示結(jié)構(gòu)。雖然香精在處方中用量較少，但當(dāng)藥物的劑量較大時(shí)，仍然存在醛類物質(zhì)超過可接受攝入量的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于患者人群包含兒童的品種，建議參考CDE公布的相關(guān)指導(dǎo)原則[6-7]等進(jìn)行處方開發(fā)。
如果活性成分本身不具備充分的抑菌效力，則處方中通常需加入適宜的抑菌劑，以防止藥品在生產(chǎn)、貯藏或者使用過程中受到微生物污染。抑菌劑的種類與用量可在參考參比制劑相關(guān)信息基礎(chǔ)上，按照《中國藥典》2020 年版( 四部) 通則抑菌效力檢查法的要求進(jìn)行篩選。由于國內(nèi)外藥典關(guān)于抑菌效力檢查的方法和標(biāo)準(zhǔn)存在差異，需評(píng)估參比制劑處方的抑菌效力是否符合《中國藥典》的要求。仿制制劑中抑菌劑的用量應(yīng)符合《中國藥典》2020 年版( 四部) 通則抑菌效力檢查法的規(guī)定，并確保其可保障有效期內(nèi)的質(zhì)量，這一點(diǎn)希望引起業(yè)界高度關(guān)注。
輔料的標(biāo)準(zhǔn)通常不應(yīng)低于現(xiàn)行版《中國藥典》標(biāo)準(zhǔn)，如《中國藥典》未收載，可以參考國外法定標(biāo)準(zhǔn)或食品等行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。此外，還需要關(guān)注輔料中存在的雜質(zhì)可能引入的安全性問題或雜質(zhì)對(duì)藥物穩(wěn)定性產(chǎn)生的影響。如美國食品藥品監(jiān)督管理局( FDA) 在 2023 年發(fā)布的行業(yè)指南[8]，對(duì)甘油、丙二醇、麥芽糖醇液、山梨醇溶液等輔料中的二甘醇及乙二醇的測(cè)試及控制提出了要求。這份指南的背景是，自 2020 年 1 月至 2023 年 10 月，世界衛(wèi)生組織共監(jiān)測(cè)或記錄了 21 起確實(shí)或疑似被高濃度二甘醇和乙二醇污染的兒童非處方糖漿事件，造成了至少 5 個(gè)國家數(shù)百例急性腎損傷病例和 350 多例死亡，受害者主要是 5 歲以下兒童[9]。FDA 指出其原因是制劑生產(chǎn)商沒有對(duì)這類輔料中的二甘醇等成分進(jìn)行嚴(yán)格的檢測(cè)，或者過于依賴供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告，并且難以追溯二甘醇等高風(fēng)險(xiǎn)成分的來源。FDA 要求此類輔料中的二甘醇和乙二醇必須符合《美國藥典》( USP) 要求，并建議生產(chǎn)商甚至分銷商和藥房也進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)。再如山梨醇、麥芽糖醇等糖醇類輔料中的還原糖雜質(zhì)可能與胺類成分發(fā)生美拉德反應(yīng)，經(jīng)過一系列復(fù)雜的反應(yīng)使得藥液的顏色加深，導(dǎo)致性狀發(fā)生變化。由于口服溶液劑處方中的輔料種類通常較固體制劑復(fù)雜，且為溶液狀態(tài)，產(chǎn)生原輔料相容性的風(fēng)險(xiǎn)較固體制劑更高，需在處方篩選時(shí)加以關(guān)注。
3.2 工藝開發(fā)
口服溶液劑為非無菌液體制劑。本指導(dǎo)原則要求，申請(qǐng)人應(yīng)結(jié)合制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行生產(chǎn)工藝開發(fā)。建議申請(qǐng)人根據(jù)制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性評(píng)估生產(chǎn)工藝步驟及工藝參數(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，包括原輔料加入順序、配液溫度、攪拌速度及時(shí)間、灌裝速度、灌裝量控制等，從而確定工藝控制要求，并在工藝驗(yàn)證時(shí)進(jìn)一步確認(rèn)。例如，當(dāng)處方中含有抑菌劑羥苯甲酯時(shí)，生產(chǎn)工藝中通常設(shè)置較長(zhǎng)時(shí)間的高溫?cái)嚢柽^程以促進(jìn)羥苯甲酯溶解，這就可能導(dǎo)致原輔料在高溫溶液中降解，此時(shí)需對(duì)配液的溫度、溶解時(shí)間等進(jìn)行充分研究，并制定合理的監(jiān)控措施。對(duì)于配制后的藥液，可作為中間產(chǎn)品并建立適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)進(jìn)行控制?？诜芤簞┲幸兹揪煞州^多，且生產(chǎn)過程中可能需要對(duì)藥液進(jìn)行貯藏或轉(zhuǎn)運(yùn)，需通過工藝開發(fā)確定各工序運(yùn)行時(shí)間和中間產(chǎn)品貯藏條件和時(shí)限。
根據(jù) CDE《化學(xué)仿制藥注冊(cè)批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求( 試行) 》［10］，化學(xué)藥品仿制藥口服溶液劑的注冊(cè)批 3 批均應(yīng)至少達(dá)到擬定商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的 10%。
本指導(dǎo)原則還指出，根據(jù)制劑處方和生產(chǎn)工藝并基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果參考相關(guān)指導(dǎo)原則酌情進(jìn)行過濾器、管路類( 如硅膠管) 及密封件等直接接觸藥液組件的相容性研究。需要強(qiáng)調(diào)的是，按照給藥途徑劃分口服溶液劑為低風(fēng)險(xiǎn)劑型，而按照發(fā)生相互作用的可能性則為高風(fēng)險(xiǎn)劑型。因此建議申請(qǐng)人首先進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估基礎(chǔ)上如有必要?jiǎng)t進(jìn)行相關(guān)研究。具體的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及研究思路可參考 USP＜665＞和＜1665＞等。
04、包裝材料與量取裝置
4.1 包裝材料
本指導(dǎo)原則提出，仿制藥包裝材料通常建議與參比制劑保持一致。如果不一致，應(yīng)保證所選包裝材料的保護(hù)性和功能性應(yīng)不低于參比制劑所用包裝材料，以確保仿制藥的質(zhì)量與參比制劑質(zhì)量一致。
與生產(chǎn)組件相容性研究的思路類似，按照藥品與包裝材料發(fā)生相互作用的可能性考慮，口服溶液劑為高風(fēng)險(xiǎn)劑型。FDA 發(fā)布的《人用藥品和生物制品包裝用容器密閉系統(tǒng)行業(yè)指南》[11]及歐洲藥品管理局( EMA) 發(fā)布的《直接接觸藥品的塑料包裝材料指南》[12]中均基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估對(duì)包裝材料相容性研究提出了不同的研究要求，其中 FDA 發(fā)布的相關(guān)指南中針對(duì)口服溶液劑考慮了包裝材料材質(zhì)、患者的服藥周期及產(chǎn)品的處方組成等風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估維度?？诜芤簞┌b材料相容性同樣應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估基礎(chǔ)上進(jìn)行相關(guān)的研究，具體的研究思路可參考國內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行[11-13]。
4.2 量取裝置
采用多劑量包裝的口服溶液劑，通常應(yīng)在包裝中配備相應(yīng)的量取裝置。本指導(dǎo)原則對(duì)量取裝置的刻度單位以及量程均提出了建議。建議根據(jù)說明書的用法用量，合理選擇量取裝置。無論采用何種類型的量取裝置，均應(yīng)考慮使用的便利性與安全性，且能準(zhǔn)確量取給藥劑量。量取裝置給藥劑量準(zhǔn)確性可參考國外相關(guān)要求進(jìn)行研究，如《歐洲藥典》( EP) ＜2．9．27＞等。
口服滴劑建議采用與參比制劑一致的滴出形式( 如滴塞或滴管) ，如不同，還應(yīng)評(píng)估其合理性。需根據(jù)說明書的用法用量評(píng)估選用的滴塞或滴管是否適合產(chǎn)品的使用。
05、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究
口服溶液劑應(yīng)符合現(xiàn)行版《中國藥典》2020 年版( 四部) 通則口服溶液劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定?；诖耍局笇?dǎo)原則指出，口服溶液劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性通常包括以下項(xiàng)目: 性狀、鑒別、澄清度與顏色、pH 值、有關(guān)物質(zhì)、微生物限度、裝量、抑菌劑、含量等，口服滴劑通常還包含滴液速度與滴液均勻度。建議申請(qǐng)人結(jié)合劑型特點(diǎn)和目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況進(jìn)行針對(duì)性研究，制定合理的質(zhì)量控制策略。
口服溶液劑處方中輔料種類復(fù)雜，且為溶液狀態(tài)，其雜質(zhì)研究通常較固體制劑要求更高，建議特別關(guān)注活性成分在溶液狀態(tài)下形成的降解產(chǎn)物以及活性成分與輔料反應(yīng)形成的降解產(chǎn)物。例如，USP 收載的氯雷他定口服溶液，其中有關(guān)物質(zhì)檢查明確了2－羥甲基氯雷他定、4－羥甲基氯雷他定等固體制劑中未收錄的特定降解雜質(zhì)，提示在原料藥存在特殊的降解途徑。USP 收載的鹽酸西替利嗪口服溶液，其中有關(guān)物質(zhì)檢查明確了西替利嗪與輔料生成的西替利嗪丙二醇酯、西替利嗪甘油酯等特定雜質(zhì)，提示具有羧基( 未成鹽) 的原料藥在醇類輔料存在下有較高的成酯風(fēng)險(xiǎn)。存在手性中心的活性成分，在溶液狀態(tài)可能發(fā)生消旋或異構(gòu)化，需關(guān)注異構(gòu)體雜質(zhì)的分析研究。
元素雜質(zhì)和潛在致突變雜質(zhì)應(yīng)參照 ICH Q3D和 ICH M7 進(jìn)行研究。需注意的是，由于口服溶液劑輔料種類較多，應(yīng)關(guān)注輔料引入的潛在致突變雜質(zhì)和元素雜質(zhì)，相關(guān)評(píng)估應(yīng)充分且全面。
建議參考藥審中心發(fā)布的微生物限度研究的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則[14]對(duì)化學(xué)藥品仿制藥口服溶液劑的微生物限度進(jìn)行研究及控制，由于口服溶液劑處方中通常含有抑菌劑，需關(guān)注微生物限度檢查的方法適用性。另外，對(duì)于水性基質(zhì)的處方，需對(duì)洋蔥伯克霍爾德菌群進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與研究，結(jié)合研究結(jié)果制定合理可行的控制策略，必要時(shí)訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制。建議關(guān)注國內(nèi)外對(duì)洋蔥伯克霍爾德菌群的研究進(jìn)展，及時(shí)調(diào)整控制策略。
06、穩(wěn)定性研究
化學(xué)藥品仿制藥口服溶液劑的穩(wěn)定性研究應(yīng)結(jié)合藥液與包裝材料的接觸情況進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，設(shè)置合理的樣品放置方式，例如正放和倒置或者正放和平放。穩(wěn)定性考察項(xiàng)目除常規(guī)的理化和微生物指標(biāo)外，還應(yīng)考察如抗氧劑含量、抑菌劑含量及抑菌效力等。
本指導(dǎo)原則中明確指出，如果水性基質(zhì)的口服溶液劑采用半滲透性的包裝材料，應(yīng)采用低相對(duì)濕度條件進(jìn)行穩(wěn)定性考察，具體可參考穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則[15]推薦的條件，即在不超過 25% ＲH 條件下進(jìn)行加速試驗(yàn)，在( 40% ± 5%) ＲH 或( 35% ±5%) ＲH 條件下開展長(zhǎng)期試驗(yàn)。
多劑量包裝的口服溶液劑，需結(jié)合說明書用法用量進(jìn)行合理的包裝開啟后的使用中穩(wěn)定性研究，以確定開啟后的貯藏時(shí)限。我國幅員遼闊，不同地區(qū)氣候差異大，對(duì)于低溫條件下可能發(fā)生相分離或藥物析出等不穩(wěn)定的口服溶液劑，建議進(jìn)行低溫試驗(yàn)或凍融試驗(yàn)。
應(yīng)根據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié)果，結(jié)合參比制劑貯藏條件確定仿制藥的貯藏條件，原則上仿制藥的貯藏條件不得嚴(yán)苛于參比制劑貯藏條件。貯藏條件的具體表述方式可參照 CDE 發(fā)布的《化學(xué)藥品說明書及標(biāo)簽藥學(xué)相關(guān)信息撰寫指導(dǎo)原則( 試行) 》相關(guān)要求制定[5]。
07、常見問題
筆者結(jié)合近年來的審評(píng)經(jīng)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)化學(xué)藥品仿制口服溶液劑注冊(cè)申報(bào)資料存在的常見的問題有: ①處方: 輔料用量超過參比制劑但未提供合理性依據(jù);混合物輔料未明確具體組成成分及其含量范圍; 未對(duì)香精類輔料可能含有的小分子醛進(jìn)行研究; 制劑適用人群包含兒童但未評(píng)估輔料對(duì)于兒童的安全性; 含有抑菌劑的處方未進(jìn)行抑菌效力研究; ②原輔料質(zhì)控:內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)與國內(nèi)外藥典標(biāo)準(zhǔn)相比缺失重要項(xiàng)目或限度更寬泛; 未評(píng)估輔料中可能引入雜質(zhì)( 如二甘醇)的安全性風(fēng)險(xiǎn); ③生產(chǎn)工藝: 生產(chǎn)工藝描述未包含關(guān)鍵參數(shù)信息; 未結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估開展生產(chǎn)組件相容性研究; ④包材與量取裝置: 含醇處方的制劑未開展包材相容性研究; 瓶蓋內(nèi)部可能有直接接觸藥液的墊片但未明確其材質(zhì)并開展相容性研究; 未明確是否配備量取裝置; 未針對(duì)量取裝置開展給藥劑量準(zhǔn)確性研究;⑤質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究與控制: 制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)缺少重要項(xiàng)目或限度不合理; 有關(guān)物質(zhì)分析方法開發(fā)及驗(yàn)證內(nèi)容不完善( 如輔料干擾雜質(zhì)檢測(cè)) ; 未對(duì)原輔料發(fā)生相互作用可能產(chǎn)生的雜質(zhì)進(jìn)行充分研究; 未結(jié)合原料的工藝路線、制劑的生產(chǎn)工藝對(duì)可能引入的潛在致突變雜質(zhì)進(jìn)行分析研究; ⑥穩(wěn)定性研究: 未評(píng)估是否需開展低溫或凍融試驗(yàn); 未采用穩(wěn)定性末期或最后一個(gè)時(shí)間點(diǎn)的樣品進(jìn)行使用中穩(wěn)定性研究; 采用半滲透性包材的水性基質(zhì)的口服溶液劑，未在低相對(duì)濕度條件下進(jìn)行穩(wěn)定性考察( 失水率) 。
參考文獻(xiàn)
［1］ 國家藥典委員會(huì)．中華人民共和國藥典 2020 年版( 四部) ［S］．北京: 中國醫(yī)藥科技出版社，2020: 22－23．
［2］ 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心．化學(xué)藥品仿制藥口服溶液劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則［EB/OL］．( 2024－07－08) ［2025－03－20］．https: / /www．cde．org．cn /main /news/viewInfoCommon /2ae4d8b9cc009acc4096f5e7b61f652b．
［3］ 國家藥品監(jiān)督管理局．國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布化學(xué)仿制藥參比制劑遴選與確定程序的公告( 2019 年第 25 號(hào)) ［EB/OL］．( 2019－03－28) ［2025－03－20］．https: / /www．nmpa．gov．cn/xxgk/ggtg /ypggtg /ypqtggtg /20190328162401710．html．
［4］ 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心．化學(xué)藥品及生物制品說明書通用格式和撰寫指南［EB/OL］．( 2022－05－23)［2025－03－20］．https: / /www．cde．org．cn/main/news/viewInfoCommon/f181ed96619e3bef4ce8154bb66d91bbpendent hyperalgesia and analgesia，and hyperalgesicpriming in the rat［J］．Neuroscience，2018( 394) : 60－71．
［5］ 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心．化學(xué)藥品說明書標(biāo)簽藥學(xué)相關(guān)信息撰寫指導(dǎo)原則( 試行) ［EB/OL］．( 2023－ 03 － 21) ［2025 － 03 － 20］． https: / /www． cde． org．cn /main /news/viewInfoCommon /defca6a1f3ba33d0bad6f309e5a0b816．
［6］ 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心．兒童用藥( 化學(xué)藥品) 藥學(xué)開發(fā)指導(dǎo)原則( 試行) ［EB/OL］．( 2020－12－31)［2025－03－20］．https: / /www．cde．org．cn/main/news/viewInfoCommon/35fa15bba5721b0c653262d14792f3b6．
［7］ 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心．兒童用藥口感設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)的技術(shù)指導(dǎo)原則( 試行) ［EB/OL］．( 2022－11－02)［2025－03－20］．https: / /www．cde．org．cn/main/news/viewIn fo Common/35fa15bba5721b0c653262d14792f3b6．
［8］ FDA．Testing of glycerin，propylene glycol，maltitol solution，hydrogenated starch hydrolysate，sorbitol solution，and otherhigh － risk drug components for diethylene glycol and ethylene glycol［EB/OL］．( 2023－05－19) ［2025－03－20］．https: / /www． fda． gov /regulatory － information/search － fda －guidance－documents/testing － glycerin － propylene － glycol －maltitol－solution－h(huán)ydrogenated－starch－h(huán)ydrolysate－sorbitol．
［9］ WHO．關(guān)于確實(shí)或疑似被高濃度二甘醇和乙二醇污染的兒童非處方糖漿事件的最新情況［EB/OL］．( 2023－10－24) ［2025－03－20］．https: / /apps．who．int /gb /sf /pdffiles/MSM12 /A_MSM12_3－ch．pdf．
［10］ 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心．化學(xué)仿制藥注冊(cè)批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求( 試行) ［EB/OL］．( 2018－06－22)［2025－03－20］．https: / /www．cde．org．cn/main/news/viewInfoCommon/ed6b8e3c5c36edb40b1e19965092cfd7．
［11］ FDA．Container closure system for packaging human drugsand biologics［EB/OL］．( 1999－05) ［2025－ 03－ 20］． https: / /www．fda． gov /regulatory － information /search － fda －guidance － documents/container － closure － systems －packaging－h(huán)uman－drugs－and－biologics．
［12］ EMA．Guideline on plastic immediate packaging materials［EB/OL］．( 2005－12－01) ［2025－03－20］．https: / /www．ema．europa． eu/en/documents/scientific － guideline /guideline －plastic－immediate－packaging－materials_en．pdf．
［13］ 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心．化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則( 試行) ［EB/OL］．( 2012－09－07) ［2025－03－20］．https: / /www．cde．org．cn/zdyz/domesticinfopage? zdyzIdCODE=fbc01fac96fd70010b5d5002f544cc01．
［14］ 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心．非無菌化學(xué)藥品及原輔料微生物限度研究技術(shù)指導(dǎo)原則( 試行) ［EB/OL］．( 2023－02－17) ［2025－03－ 20］． https: / /www． cde． org． cn/main/news/viewInfoCommon/b522b0ea49412b5edc52f002a1d1036a．
［15］ 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心．化學(xué)藥物( 原料藥和制劑) 穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則( 修訂) ［EB/OL］．( 2015－02－05) ［2025－03－20］．https: / /www．cde．org．cn/zdyz/domesticinfopage? zdyzIdCODE=6b9ad2450b24b5190bdc3156c341d3f3．
來源：王功富/湯佳
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