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分析方法驗證是確保實驗結(jié)果可靠性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，中國藥典2025年版通則9101進一步與ICH指南接軌，對準(zhǔn)確度和精密度的聯(lián)合驗證進行了指導(dǎo)性的規(guī)定：“評價準(zhǔn)確度和精密度的可選方法是通過建立一個綜合性能標(biāo)準(zhǔn)來考慮它們的總體影響......可采用預(yù)測區(qū)間、容忍區(qū)間或置信區(qū)間來評價聯(lián)合的準(zhǔn)確度和精密度”。有讀者留言希望寫一篇關(guān)于準(zhǔn)確度驗證中置信區(qū)間計算的文章，希望本文可以解答疑問。預(yù)測區(qū)間和置信區(qū)間作為兩類核心統(tǒng)計學(xué)工具，分別從單次觀測值波動范圍和總體參數(shù)估計角度提供量化依據(jù)。本文以通則9101提出的評價方式的實施為出發(fā)點，以案例探討如何進行準(zhǔn)確度和精密度的聯(lián)合評價。

一、基本概念

1.預(yù)測區(qū)間（Prediction Interval, PI）

預(yù)測區(qū)間也稱為期望容忍區(qū)間，可以被解釋為下一個或幾個可報告值以一定概率水平落在給定的區(qū)間，簡單說就是在給定置信水平下，未來單次觀測值的預(yù)期波動范圍，它需要同時考慮預(yù)期值估計的不確定性和個體值的隨機波動。

95%的預(yù)測區(qū)間意味著，在總體中隨機抽取100個樣本，大約有95個樣本的觀測值會落在這個區(qū)間內(nèi)，換句話說，這個區(qū)間包含了大多數(shù)可能的觀測值。以某樣品含量測定為例，假設(shè)該樣品的95%預(yù)測區(qū)間為98.5%~101.5%，這表明未來再檢測100次會有95次落在該區(qū)間內(nèi)。

2.置信區(qū)間（Confidence Interval, CI）

一般指平均值的置信區(qū)間，選定一個置信水平（如95%）（注：也有文獻中將置信區(qū)間稱為置信度、置信概率等，意思都是一樣的），并在總體平均值的估計值的兩端各定出一個界限，稱為置信限，兩個置信限之間的區(qū)間，稱為置信區(qū)間，這種用置信區(qū)間和置信水平來表達分析結(jié)果稱為區(qū)間估計，它是表達分析結(jié)果的較好方法。

95%的置信區(qū)間則表示，從總體中隨機抽取若干樣本，這些樣本的平均值有95%的概率落在該范圍內(nèi)。置信區(qū)間關(guān)注的是樣本平均值，而不是單個觀測值。仍以某樣品含量測定為例，假設(shè)我們得到的95%置信區(qū)間為98.5%~101.5%，這意味著如果我們對該批樣品進行大量采樣，其總體均值有95%會在該區(qū)間內(nèi)。

從實際意義來看，置信區(qū)間更為重要，因為它提供了關(guān)于總體參數(shù)的可靠估計。而預(yù)測區(qū)間則是個別值的參考范圍，他比置信區(qū)間更寬，雖然對實際預(yù)測有一定幫助，但并不具備代表性。因此本文以置信區(qū)間進行進一步舉例分析。而容忍區(qū)間則關(guān)注數(shù)據(jù)值在特定區(qū)間內(nèi)的分布情況，常用于質(zhì)量控制和可靠性的分析，本文不作介紹。

二、如何選擇置信水平

在進行統(tǒng)計判斷時，置信水平越高，置信區(qū)間就越寬；相反，置信水平越低，置信區(qū)間就越窄。但置信水平定得過高，判斷失誤的可能性雖然很小，卻往往因為置信區(qū)間過寬而實用價值不大。經(jīng)典分析化學(xué)中作統(tǒng)計推斷時通常取95%的置信水平，有時根據(jù)情況也采用90%、99%等置信水平，但極不常用。取95%置信水平進行準(zhǔn)確度與重復(fù)性的評價是較為合適的。

三、聯(lián)合評價的基礎(chǔ)

根據(jù)通則9101對重復(fù)性的規(guī)定“取同一濃度的供試品，用至少平行6份的測定結(jié)果進行評價；或設(shè)計至少3個不同濃度水平，每個濃度水平分別平行制備至少3份供試品溶液進行測定，用至少9個測定結(jié)果進行評價。”同時規(guī)定了重復(fù)性評價的濃度水平選擇和設(shè)計原則，即根據(jù)待測成分的含量或濃度可能的變化范圍即報告范圍來確定，這與準(zhǔn)確度的驗證要求的濃度范圍是一致的，報告范圍在9101中也有明確的推薦范圍，如原料藥和制劑含量可報告范圍的上下限分別為120%和80%。也就是說當(dāng)我們選擇了設(shè)計至少3個不同濃度水平，每個濃度水平分別平行制備至少3份供試品溶液進行測定，用至少9個測定結(jié)果進行重復(fù)性評價時，則可以與準(zhǔn)確度進行聯(lián)合驗證，可以提高方法學(xué)研究效率，減少重復(fù)的驗證實驗。

四、案例分析

案例1

以下為某化藥制劑進行含量測定方法學(xué)研究時進行的準(zhǔn)確度方法學(xué)驗證數(shù)據(jù)，按照3×3進行了設(shè)計，回收率可接受范圍為98.0%~102.0%，相對標(biāo)準(zhǔn)偏差可接受范圍為≤2.0%，其設(shè)計符合9101規(guī)定的準(zhǔn)確度與重復(fù)性的聯(lián)合驗證的情形。

95%置信水平的置信區(qū)間（μ）計算：

公式：μ= x?±t0.05,8×S/√n

式中：

x?：數(shù)據(jù)平均值；

t：少量樣本采用t分布進行處理，查t檢驗臨界值（tα,f）表可得，本例中雙側(cè)檢驗t為2.306；

S：樣本標(biāo)準(zhǔn)偏差；

n：本例中為9。

根據(jù)公式算得上述數(shù)據(jù)95%置信水平的置信區(qū)間為[98.13%，98.95%]，表示有95%的置信度認為總體均值落在此區(qū)間內(nèi)，滿足方法回收率應(yīng)為98.0%~102.0%的要求。

我們注意到即便有一個數(shù)據(jù)97.9%落在范圍外，但當(dāng)n=9時方法學(xué)驗證仍能通過。

本例聯(lián)合驗證報告如下：

a.3個濃度共9份測定結(jié)果的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差為0.53%，小于2.0%，方法精密度良好。

b.平均回收率為98.54%，95%置信水平的置信區(qū)間為[98.13%，98.95%]，在98.0%~102.2%范圍內(nèi)，方法準(zhǔn)確度良好。

案例2

設(shè)計同上，數(shù)據(jù)如下：

同法算得上述數(shù)據(jù)95%置信水平的置信區(qū)間為[97.91%，100.40%]，表示有95%的置信度認為總體均值落在此區(qū)間內(nèi)，不能滿足方法回收率應(yīng)為98.0%~102.0%的要求。

我們看到表中有一個“異常”數(shù)據(jù)96.20%，檢查整個實驗過程沒發(fā)現(xiàn)問題，但確實又像是由這個數(shù)據(jù)引起的結(jié)果異常，那么該數(shù)據(jù)真的異常嗎？是方法問題還是數(shù)據(jù)本身異常的問題呢？當(dāng)測量次數(shù)n在3~10次時，可以采用舍棄商法（Q檢驗法）對數(shù)據(jù)進行判斷。

1.將數(shù)據(jù)按照升序或降序排列

96.20% 98.00% 98.50%  98.50%  98.80%  99.80%  100.30% 100.80% 101.50%

2.計算Q值

Q=∣X可疑-X臨近∣/（X最大-X最?。?/span>

本例算得Q=0.34

3.與臨界值比較

Q值比較時置信水平可以根據(jù)需要選擇90%、95%或99%，一般選擇90%即可，以下為Q臨界值表：

本例中Q=0.34＜0.44，所以數(shù)據(jù)不應(yīng)被作為異常數(shù)據(jù)。

4.處理方式：a.該案例我們需要考慮分析方法本身的問題，在80%濃度水平下回收率偏低，需要解決偏低的問題（如優(yōu)化提取方式等）。b.進一步增加樣本量，藥典規(guī)定至少三個濃度，每個濃度至少三份，我們可以增加濃度水平和（或）增加每個濃度水平下的份數(shù)，增加樣本量再次進行統(tǒng)計學(xué)分析，進一步鎖定原因。

五、總結(jié)
通則9101提出的聯(lián)合驗證無疑使得方法學(xué)驗證更加科學(xué)，置信區(qū)間從總體參數(shù)估計角度識別準(zhǔn)確度風(fēng)險，相對標(biāo)準(zhǔn)偏差實現(xiàn)對精密度的總體把控，這種方式能夠建立起衡量準(zhǔn)確度和精密度的綜合性能標(biāo)準(zhǔn)。