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對(duì)于凍干制品的性狀本人經(jīng)歷了三重階段，每重階段都有著不一樣的體會(huì)。第一重階段：追求自制制劑與參比制劑性狀的絕對(duì)一致，如參比制劑為白色疏松塊狀物，自制制劑同樣為白色疏松塊狀物，這一階段只注重于形似而忽略了神，導(dǎo)致有些產(chǎn)品形似而神不似；第二重階段：不再追求自制制劑與參比制劑性狀的絕對(duì)一致，轉(zhuǎn)而保證自制制劑符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，卻忽略了如有些產(chǎn)品萎縮、塌陷，但是并不影響其符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但是產(chǎn)品萎縮、塌陷又屬于不可控的處方工藝因素，可能設(shè)備性能的降低、設(shè)備變更、場(chǎng)地轉(zhuǎn)移、批量擴(kuò)大等變化都會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品不再符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；第三重階段：更加注重神似，讓質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念深入處方工藝的每一處，把握好產(chǎn)品凍干工藝的設(shè)計(jì)空間，執(zhí)行好產(chǎn)品凍干工藝的內(nèi)控空間。

1、藥餅萎縮、塌陷

藥餅萎縮、塌陷是指凍干后的藥餅出現(xiàn)了較明顯的收縮，產(chǎn)品失去了原有的支撐結(jié)構(gòu)，同樣也會(huì)失去良好的外觀(guān)，藥餅萎縮可能會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品的復(fù)溶時(shí)間增加、水分增大、穩(wěn)定性變差，藥餅萎縮、塌陷有時(shí)侯可能并不會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品的理化性質(zhì)發(fā)生顯著改變，但是藥餅萎縮、塌陷表明了產(chǎn)品處方工藝的不可控性，在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)過(guò)程中需要盡可能避免藥餅萎縮、塌陷的出現(xiàn)。

（1）藥餅萎縮、塌陷發(fā)生的階段

藥餅萎縮多發(fā)生在一次干燥階段和二次干燥階段，較少發(fā)生在產(chǎn)品貯存階段。一次干燥階段，當(dāng)產(chǎn)品的溫度高于塌陷溫度，升華通道被融化封閉，熱量在固-冰交界面大量聚集，這時(shí)的藥餅可能會(huì)發(fā)生萎縮。二次干燥階段當(dāng)產(chǎn)品的溫度高于其玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度，這時(shí)的藥餅也可能會(huì)發(fā)生萎縮。產(chǎn)品貯存階段，貯存溫度高于產(chǎn)品的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度也可能會(huì)發(fā)生萎縮。

（2）如何避免藥餅萎縮、塌陷的發(fā)生

凍干產(chǎn)品的水分其實(shí)是個(gè)神奇的物質(zhì)，產(chǎn)品的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變溫度與產(chǎn)品的水分密不可分，當(dāng)產(chǎn)品水分高時(shí)，產(chǎn)品的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變溫度會(huì)變低，產(chǎn)品水分低時(shí)，產(chǎn)品的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變溫度會(huì)變高。

一次干燥階段的前中期，由于產(chǎn)品的水分含量高，需要大量熱能用于水汽升華，這時(shí)板層給予的熱能不會(huì)聚集。一次干燥階段的后期，隨著水汽的不斷升華，這時(shí)產(chǎn)品上部的干燥層逐漸變厚、產(chǎn)品的水分含量變低，水汽升華速度變慢，如果這時(shí)板層給予的熱能來(lái)不及被水汽升華所完全吸收，熱量會(huì)在固-冰交界面大量聚集，使固-冰交界面產(chǎn)品的溫度高于塌陷溫度，升華通道被融化封閉，熱量進(jìn)一步大量聚集，藥餅可能會(huì)發(fā)生萎縮。

二次干燥階段前中期，由于產(chǎn)品的水分含量高，產(chǎn)品的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變溫度低，這時(shí)如果給與產(chǎn)品大量熱能，熱能來(lái)不及被水汽升華所完全吸收，熱量蓄積導(dǎo)致產(chǎn)品的溫度高于玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變溫度，藥餅可能會(huì)發(fā)生萎縮。

貯存階段出現(xiàn)產(chǎn)品萎縮極為少見(jiàn)，可能是由于產(chǎn)品初始水分過(guò)高、膠塞含水量同樣過(guò)高，拉低了產(chǎn)品的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度，導(dǎo)致了貯存溫度高于產(chǎn)品的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度。

（3）實(shí)例解析

產(chǎn)品：藥物類(lèi)型：小分子化藥，西林瓶：15ml，藥液：5ml；

凍干工藝1：

產(chǎn)品普遍都發(fā)生了明顯的萎縮，外觀(guān)成型性較差，萎縮、塌陷嚴(yán)重的藥物不易溶解，懷疑藥餅萎縮可能發(fā)生在一次干燥階段，決定優(yōu)化凍干工藝。

凍干工藝2：

產(chǎn)品未再發(fā)生萎縮，外觀(guān)成型性良好。

理化性質(zhì)檢測(cè)：

2、碎瓶

之前做過(guò)一個(gè)項(xiàng)目，小試階段凍干出箱后發(fā)現(xiàn)部分制品出現(xiàn)了碎瓶現(xiàn)象，凍了大概有四五十瓶，碎瓶的有七八瓶，剛開(kāi)始懷疑可能是瓶子在生產(chǎn)、運(yùn)輸途中受了內(nèi)傷，隨即更換了不同廠(chǎng)家相同規(guī)格的瓶子重新試驗(yàn)，結(jié)果碎瓶情況并未有所改善。又懷疑可能是清洗過(guò)程中冷熱交替使瓶子受到了損傷，為了驗(yàn)證這一猜想，將瓶子放入100℃烘箱2個(gè)小時(shí)，隨即放入室溫水中，也未出現(xiàn)碎瓶現(xiàn)象。最終猜測(cè)碎瓶現(xiàn)象的出現(xiàn)最大可能還是在凍干工藝，預(yù)凍階段由于應(yīng)力的增大導(dǎo)致了瓶子破碎。

（1）碎瓶發(fā)生的階段

凍干工藝的預(yù)凍階段由于應(yīng)力的增大可能導(dǎo)致瓶子破碎。

（2）如何避免碎瓶的發(fā)生

①：通過(guò)降低結(jié)晶性輔料的濃度從而降低預(yù)凍階段應(yīng)力的變化對(duì)瓶子的影響。

②：通過(guò)降低瓶裝藥液的高度從而降低預(yù)凍階段應(yīng)力的變化對(duì)瓶子的影響。

（3）實(shí)例解析

產(chǎn)品：藥物類(lèi)型：小分子化藥，西林瓶：20ml，瓶身直徑28mm：藥液：10ml；

凍干工藝1：

由于藥液體積多、藥液高度高，凍干工藝1為了提高凍干效率、縮短凍干周期，在預(yù)凍階段采用了退火工藝，凍干結(jié)束出箱時(shí)約有五分之一的制品出現(xiàn)了碎瓶，懷疑可能是藥液中結(jié)晶性輔料的濃度較高，加之藥液的高度同樣較高，預(yù)凍階段退火過(guò)程中結(jié)晶性輔料得以充分的結(jié)晶，對(duì)瓶子產(chǎn)生了較大的應(yīng)力，導(dǎo)致出現(xiàn)了碎瓶。

產(chǎn)品：藥物類(lèi)型：小分子化藥，西林瓶：20ml，瓶身直徑28mm：藥液：10ml；　　　

凍干工藝2：

凍干工藝2采用了常規(guī)凍干工藝，凍干結(jié)束出箱時(shí)還是偶爾可以見(jiàn)到碎瓶，即使放棄采用退火工藝，碎瓶現(xiàn)象仍然無(wú)法杜絕，由瓶子破碎的位置可以看出應(yīng)力對(duì)瓶底、瓶身有較大影響，懷疑可能是由于藥液的高度較高，預(yù)凍時(shí)應(yīng)力對(duì)瓶底、瓶身集中釋放，造成一些位置的小瓶出現(xiàn)了破損。

產(chǎn)品：藥物類(lèi)型：小分子化藥，西林瓶：30ml，瓶身直徑32mm：藥液：10ml；

凍干工藝3：

凍干工藝3雖然同樣采用了常規(guī)凍干工藝，但是將西林瓶：20ml，瓶身直徑28mm更換成了西林瓶：30ml，瓶身直徑32mm，有效的降低了藥液的高度，凍干出箱時(shí)未出現(xiàn)碎瓶，通過(guò)降低藥液的高度有效的降低了預(yù)凍時(shí)應(yīng)力對(duì)瓶底、瓶身的影響，解決了碎瓶這一問(wèn)題。

理化性質(zhì)檢測(cè)：

3、總結(jié)：

產(chǎn)品出現(xiàn)萎縮、塌陷顯示出了處方工藝的不可控性，除非是一些成型性不好的物料，否則產(chǎn)品一旦出現(xiàn)萎縮、塌陷等問(wèn)題要引起我們的重視，可能檢測(cè)時(shí)即使萎縮、塌陷的產(chǎn)品仍然符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但是隨著設(shè)備性能的下降、設(shè)備變更、場(chǎng)地轉(zhuǎn)移、批量擴(kuò)大等變化可能會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品不再符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。產(chǎn)品出現(xiàn)碎瓶更顯示出了處方工藝的不可控性，碎瓶的出現(xiàn)可能會(huì)導(dǎo)致玻屑飛濺入周?chē)a(chǎn)品中，影響輸注使用的安全性。

我們應(yīng)該在設(shè)計(jì)處方工藝之初就遵循質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念，把握好產(chǎn)品的設(shè)計(jì)空間，執(zhí)行好產(chǎn)品的內(nèi)控空間，保證產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)＞設(shè)計(jì)空間＞工藝空間＞內(nèi)控空間，讓質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念深入處方工藝的每一處。

4、參考文獻(xiàn)

1.李娜, 桂江洋, 史宣宇. 一種注射用硼替佐米凍干粉針的凍干工藝:, CN109453125A[P]. 2019.

2.真空冷凍干燥-預(yù)凍方式的選擇，大3B教主.

3.真空冷凍干燥-預(yù)凍番外篇2-應(yīng)力的影響，，大3B教主.

4.周新麗,翁宇,陳光明.藥品冷凍干燥過(guò)程的退火機(jī)理分析[J].化學(xué)工程,2005(06):4-7.