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摘  要  Abstract 

黨的二十大報(bào)告將積極應(yīng)對(duì)人口老齡化提升至國(guó)家戰(zhàn)略高度，并明確提出推進(jìn)養(yǎng)老事業(yè)與養(yǎng)老產(chǎn)業(yè)協(xié)同發(fā)展的路徑。老年人群對(duì)藥品的需求，特別是針對(duì)其常見疾病的用藥需求日益增長(zhǎng)。為推動(dòng)創(chuàng)新藥研發(fā)中更科學(xué)、合理的適老化設(shè)計(jì)，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心依托藥品監(jiān)管科學(xué)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目，啟動(dòng)了老年人群用藥臨床研究與評(píng)價(jià)專項(xiàng)課題。本文基于該課題成果，從保障更廣泛人群用藥需求的角度，嘗試提出關(guān)于藥物研發(fā)中適老化設(shè)計(jì)的思考，以期為更好地滿足老年患者對(duì)藥品有效、安全且便利的需求提供參考依據(jù)。

The Report to the 20th National Congress of the Communist Party of China elevated the response to population aging to a national strategic priority and explicitly called for the coordinated development of elderly care services and the elderly care industry. As the elderly population grows, so does the demand for medications, particularly those targeting diseases prevalent among older adults. To promote more scientific and rational age-friendly approaches in innovative drug development, the Center for Drug Evaluation (CDE) of the National Medical Products Administration (NMPA), under the framework of the State Key Laboratory of Drug Regulatory Science, has initiated a dedicated research project on the clinical study and evaluation of medication use in older adults. Based on the findings of this initiative, this paper explores key reflections on age-friendly design in drug development from the perspective of meeting broader patient needs, aiming to support the creation of pharmaceutical products that are more effective, safer, and more convenient for the elderly.

關(guān)鍵詞  Key words 

老年人群；適老化設(shè)計(jì)；創(chuàng)新藥研發(fā)；臨床試驗(yàn)；監(jiān)管科學(xué)

older adults; age-friendly design; innovative drug development; clinical trials; regulatory science

根據(jù)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局發(fā)布的《中華人民共和國(guó)2024 年國(guó)民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展統(tǒng)計(jì)公報(bào)》，2024年末我國(guó)65 歲及以上人口已占總?cè)丝诘?5.6%，標(biāo)志著我國(guó)已進(jìn)入老齡化社會(huì)[1]。該占比仍在持續(xù)增長(zhǎng)中，預(yù)計(jì)到2030 年，我國(guó)65 歲及以上人口將超過總?cè)丝诘?0%[2]。老年人群是藥品的重要使用群體，近年來其用藥需求呈現(xiàn)增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，特別是老年人群高發(fā)疾病的用藥需求日益凸顯。在創(chuàng)新藥研發(fā)中，如何考慮適老化設(shè)計(jì)，制定科學(xué)、合理、可行的策略，以順利獲得藥物在老年患者群體中獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的證據(jù)，更好地滿足老年患者對(duì)藥品有效、安全且便利的需求，已成為藥品研發(fā)企業(yè)和研究機(jī)構(gòu)廣泛關(guān)注的問題，圍繞藥物研發(fā)全流程中適老化設(shè)計(jì)的討論也較為活躍。為此，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心在藥品監(jiān)管科學(xué)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目中啟動(dòng)了老年人群用藥臨床研究與評(píng)價(jià)專項(xiàng)課題，調(diào)研我國(guó)老年人群用藥需求現(xiàn)狀及變化趨勢(shì)，對(duì)照現(xiàn)階段創(chuàng)新藥研發(fā)動(dòng)態(tài)，剖析可能影響我國(guó)老年人群用藥可及性及藥品適老化的因素，并嘗試提出具有針對(duì)性的優(yōu)化建議。同時(shí)，以發(fā)布技術(shù)指導(dǎo)原則的方式，以適老化設(shè)計(jì)為切入點(diǎn)，提出藥物整體研發(fā)策略及試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的相關(guān)考慮，為業(yè)界提供可參考的指導(dǎo)性意見。本文的主要內(nèi)容來自此課題的研究成果，從保障更廣泛人群用藥需求的角度，提出關(guān)于藥物研發(fā)中適老化設(shè)計(jì)的思考。

1 藥物研發(fā)中適老化設(shè)計(jì)面臨的挑戰(zhàn)

1.1 老年人群用藥需求增加，但藥物研發(fā)中有關(guān)適老化設(shè)計(jì)的思考較為有限

現(xiàn)階段，藥物研發(fā)主要圍繞各?？萍膊≌归_，不強(qiáng)調(diào)人群的全面覆蓋，這一研發(fā)模式有利于藥品的高效入市，但與此同時(shí)可能導(dǎo)致不同人群藥品可及性方面的差異，老年人群的用藥需求尚未得到全面的重視。在臨床實(shí)踐中，老年醫(yī)學(xué)專業(yè)與各專科的協(xié)作日益加強(qiáng)。但在藥物研發(fā)領(lǐng)域，老年醫(yī)學(xué)專業(yè)的參與度仍偏低，使得在研發(fā)立項(xiàng)、研究設(shè)計(jì)及療效與安全性評(píng)估等關(guān)鍵環(huán)節(jié)，難以充分考慮老年人群特有的生理變化、認(rèn)知功能差異、多病共存與多重用藥等因素帶來的復(fù)雜性問題[3]，導(dǎo)致在構(gòu)建藥物研發(fā)整體策略及設(shè)計(jì)具體試驗(yàn)方案時(shí)，或是忽視老年人群參與試驗(yàn)的必要性，或是所得試驗(yàn)結(jié)果難以支持老年人群使用的獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，即使藥品獲得上市批準(zhǔn)，在充分契合老年人群的實(shí)際治療需求方面也仍顯不足。

1.2 老年人群隱性需求識(shí)別不足，構(gòu)建適老化設(shè)計(jì)框架面臨挑戰(zhàn)

創(chuàng)新藥研發(fā)中的適老化設(shè)計(jì)是在以患者為中心的研發(fā)理念指導(dǎo)下，基于老年人群特征及其用藥需求，開展藥物開發(fā)、設(shè)計(jì)、實(shí)施和決策的過程[4-5]。推進(jìn)適老化設(shè)計(jì)面臨諸多挑戰(zhàn)，其中一個(gè)值得關(guān)注的問題是老年人群用藥需求的隱性特征，其難以通過現(xiàn)有評(píng)估工具被有效量化，也難以直接轉(zhuǎn)化為系統(tǒng)化、標(biāo)準(zhǔn)化的設(shè)計(jì)規(guī)范。雖然在長(zhǎng)期臨床實(shí)踐中醫(yī)生積累了有關(guān)適老化用藥的寶貴經(jīng)驗(yàn)，例如，在藥品管理策略、給藥方式、劑型選擇等方面進(jìn)行的有針對(duì)性的優(yōu)化，但其大多以“經(jīng)驗(yàn)性”方式存在，沒有形成系統(tǒng)化和量化的總結(jié)與分析，難以直接應(yīng)用于藥物研發(fā)全流程的適老化設(shè)計(jì)中。另外，對(duì)于適老化概念的充分理解與應(yīng)用尚需時(shí)間，片面地追求藥物某一方面特征的適老化并不利于藥物整體研發(fā)策略的推進(jìn)，也不利于實(shí)現(xiàn)為老年人群提供真正有臨床價(jià)值藥品的目標(biāo)。如何在達(dá)到藥品安全性和有效性標(biāo)準(zhǔn)的前提下，構(gòu)建相對(duì)系統(tǒng)的藥物適老化設(shè)計(jì)與研發(fā)框架，形成通用性原則，并兼顧特殊性擴(kuò)展的研究與評(píng)價(jià)策略，值得深入研究。

1.3 藥物研發(fā)中適老化設(shè)計(jì)的配套技術(shù)指導(dǎo)原則體系有待完善

自2017 年6 月原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局正式加入國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）以來，我國(guó)積極參與國(guó)際技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)制定。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局于2019 年11 月發(fā)布公告，明確15 個(gè)ICH E 系列三級(jí)指導(dǎo)原則的適用要求[6]。其中，《E7 ：特殊人群的研究：老年醫(yī)學(xué)》及其問答文件于2020 年5月正式實(shí)施，為老年人群藥物臨床試驗(yàn)提供了重要指導(dǎo)依據(jù)[6-8]。在ICH E7 指導(dǎo)原則框架內(nèi)，我國(guó)在后續(xù)發(fā)布的多項(xiàng)技術(shù)指導(dǎo)原則中細(xì)化了對(duì)于老年人群參與臨床試驗(yàn)的建議。例如，《藥物臨床試驗(yàn)亞組分析指導(dǎo)原則（試行）》[9]、《罕見疾病藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》[10]、《以患者為中心的藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[5]、《慢性淋巴細(xì)胞白血病新藥臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》[11]中分別提到在臨床試驗(yàn)中收集老年人群數(shù)據(jù)并進(jìn)行分析的重要性，以及如何利用早期研究數(shù)據(jù)支持在臨床試驗(yàn)中合理納入老年參與者等。然而與研發(fā)實(shí)際需求相比，目前已發(fā)布的技術(shù)指導(dǎo)原則還不能充分滿足相關(guān)要求，有待進(jìn)一步結(jié)合臨床需求與創(chuàng)新藥研發(fā)現(xiàn)實(shí)基礎(chǔ)，從規(guī)范適老化設(shè)計(jì)思路及保障老年人群參與藥物臨床試驗(yàn)的必要性與科學(xué)性角度，提出全面系統(tǒng)的技術(shù)指導(dǎo)意見。

1.4 在實(shí)施高效藥物研發(fā)模式的同時(shí)不易兼顧臨床試驗(yàn)中老年人群的代表性

老年人與年輕成人在器官生理功能、藥物吸收代謝、用藥習(xí)慣及認(rèn)知理解等方面可能存在差異。ICH 在《E7 ：特殊人群的研究：老年醫(yī)學(xué)》（E7: Studies in Support of Special Populations:Geriatrics）指導(dǎo)原則中明確指出，臨床試驗(yàn)的參與者要能夠充分代表即將接受該藥物治療的參與者；對(duì)于在老年人群中廣泛應(yīng)用的藥物，臨床試驗(yàn)需要納入老年參與者；預(yù)期用藥人群的年齡越大，越有必要在臨床試驗(yàn)中包含高齡老年患者[7]。然而，無論是全球范圍還是我國(guó)本土實(shí)踐，臨床試驗(yàn)中老年人群代表性不足的問題依然突出[12-14]。一項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，2009~2021 年的3485 項(xiàng)抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)中，56.5%明確將入組年齡上限設(shè)為75 歲，18.8% 明確將入組年齡上限設(shè)為65 歲[15]?，F(xiàn)階段的藥物研發(fā)模式傾向于在高度同質(zhì)化的“理想?yún)⑴c者”群體中進(jìn)行試驗(yàn)，以利于提升研究效率及規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)。老年人群常見的生理和認(rèn)知功能變化、多病共存及多重用藥等特征習(xí)慣性被視為潛在的“干擾變量”，可能會(huì)增加數(shù)據(jù)的異質(zhì)性，引發(fā)數(shù)據(jù)評(píng)估的復(fù)雜性，因而通常在臨床研究設(shè)計(jì)階段被系統(tǒng)性地排除[16-18]。另外，高度競(jìng)爭(zhēng)與研發(fā)成本持續(xù)攀升的現(xiàn)實(shí)環(huán)境也易導(dǎo)致老年人群代表性不足。在臨床試驗(yàn)中納入老年人群往往意味著需要面對(duì)更復(fù)雜的試驗(yàn)設(shè)計(jì)、更嚴(yán)格的倫理審查要求、更完善細(xì)致的風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃，從而付出更高的研發(fā)成本，以及可能需要更長(zhǎng)的研發(fā)周期。

2 思考與討論

近年來，我國(guó)相繼頒布了《健康中國(guó)行動(dòng)（2019—2030 年）》（包括老年健康促進(jìn)行動(dòng)等重大行動(dòng)）[19]、《國(guó)家積極應(yīng)對(duì)人口老齡化中長(zhǎng)期規(guī)劃》[20]、《中共中央國(guó)務(wù)院關(guān)于加強(qiáng)新時(shí)代老齡工作的意見》[21] 等多項(xiàng)政策文件，初步形成了系統(tǒng)應(yīng)對(duì)人口老齡化挑戰(zhàn)的總體框架與方向。作為推進(jìn)適老化工作的重要舉措之一，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局依據(jù)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》和《中華人民共和國(guó)無障礙環(huán)境建設(shè)法》，于2023 年發(fā)布了《藥品說明書適老化及無障礙改革試點(diǎn)工作方案》（以下簡(jiǎn)稱《方案》），引導(dǎo)藥品上市許可持有人（以下簡(jiǎn)稱持有人）在藥品說明書設(shè)計(jì)中充分考慮老年人的實(shí)際需求，優(yōu)化藥品說明書管理，解決藥品說明書“看不清”問題[22]。首先，《方案》明確在常用的口服、外用等藥品制劑中開展試點(diǎn)工作，試點(diǎn)內(nèi)容涵蓋紙質(zhì)藥品說明書（大字版、簡(jiǎn)化版）、電子藥品說明書（完整版），同時(shí)鼓勵(lì)持有人提供藥品說明書與標(biāo)簽的語音播報(bào)服務(wù)等。其中，簡(jiǎn)化版藥品說明書的實(shí)施標(biāo)志著我國(guó)藥品說明書體系在滿足老年患者特殊需求方面的完善與進(jìn)步，實(shí)現(xiàn)了專業(yè)版（完整版）與患者版（簡(jiǎn)化版）的功能區(qū)分。其次，《方案》為持有人提供了3 種選擇方式，即紙質(zhì)說明書（大字版）和電子說明書（完整版，鼓勵(lì)提供）、紙質(zhì)說明書（完整版）和電子說明書（完整版）、紙質(zhì)說明書（簡(jiǎn)化版）和電子說明書（完整版），以兼顧藥品信息的科學(xué)性、全面性、可及性與便捷性。最后，首批試點(diǎn)在上海、江蘇、浙江、江西、山東、湖南、廣東、陜西等省（市）開展，同時(shí)鼓勵(lì)其他省級(jí)藥品監(jiān)管部門參照開展探索性研究，推動(dòng)形成藥品說明書適老化的長(zhǎng)效機(jī)制與可推廣經(jīng)驗(yàn)。在上述政策和試點(diǎn)工作實(shí)施開展的基礎(chǔ)上，相關(guān)部門應(yīng)當(dāng)充分認(rèn)識(shí)人口老齡化進(jìn)程對(duì)臨床用藥需求的影響，前瞻性地考慮藥物研發(fā)趨勢(shì)的潛在變化，借鑒國(guó)際監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)并因地制宜，充分發(fā)揮現(xiàn)有政策在提升老年人群用藥可及性與合理性方面的支撐作用，強(qiáng)化藥物研發(fā)全流程中適老化設(shè)計(jì)指導(dǎo)。在不影響藥物研發(fā)效率的同時(shí)，鼓勵(lì)獲取老年患者用藥信息，切實(shí)保障我國(guó)老年人群用藥需求，提升整體健康水平。

值得關(guān)注的是，新方法、新技術(shù)的應(yīng)用可以為應(yīng)對(duì)藥物研發(fā)中適老化設(shè)計(jì)的挑戰(zhàn)提供有力支持。例如，建模與模擬作為一種資源節(jié)約型方法，同樣適用于老年人群藥物安全性和有效性證據(jù)的獲得[23]。同時(shí)， 前瞻性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)與真實(shí)世界數(shù)據(jù)相結(jié)合的方式也有助于評(píng)估老年人群獲益風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)多維度的交叉驗(yàn)證與風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，優(yōu)化臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和決策路徑，擴(kuò)展人群應(yīng)用范圍。此外， 人工智能（artificial intelligence，AI）技術(shù)在此領(lǐng)域的應(yīng)用前景也十分廣闊。AI 能夠整合自然病程數(shù)據(jù)、基因組學(xué)數(shù)據(jù)和既往臨床試驗(yàn)信息等多源異構(gòu)數(shù)據(jù)，助力疾病機(jī)制解析、靶點(diǎn)篩選、終點(diǎn)指標(biāo)構(gòu)建、生物標(biāo)志物識(shí)別等，在融合適老化設(shè)計(jì)理念和思路方面，有其應(yīng)用價(jià)值[24]。在老年人群用藥臨床研究與評(píng)價(jià)專項(xiàng)課題中，課題組成員圍繞創(chuàng)新藥研發(fā)中的適老化設(shè)計(jì)、老年人群參與創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵設(shè)計(jì)要素，以及藥品說明書中老年人群用藥信息的撰寫等進(jìn)行了研究，并撰寫完成相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，于2025 年5 月19 日向社會(huì)公開征求意見[25-27]，待正式發(fā)布后將為我國(guó)藥物研發(fā)中適老化設(shè)計(jì)相關(guān)問題的解決提供參考。

以監(jiān)管科學(xué)為引領(lǐng)推動(dòng)藥物研發(fā)中適老化設(shè)計(jì)，不僅是藥品產(chǎn)業(yè)發(fā)展與技術(shù)革新的內(nèi)在要求，更是實(shí)現(xiàn)國(guó)家公共衛(wèi)生體系可持續(xù)發(fā)展、提升全民健康水平的重要內(nèi)容。從頂層設(shè)計(jì)入手，統(tǒng)籌布局，推動(dòng)政府部門、科研機(jī)構(gòu)、醫(yī)藥企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)及社會(huì)組織等多維度協(xié)作與多主體參與，通過跨學(xué)科溝通，優(yōu)化藥物研發(fā)全流程中適老化設(shè)計(jì)思路，前瞻性構(gòu)建有效應(yīng)對(duì)人口老齡化挑戰(zhàn)的藥物研發(fā)生態(tài)，并通過研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)加速藥品上市進(jìn)程，有助于為臨床提供更多適宜老年人群使用的藥品，在緩解醫(yī)療資源壓力、提升老年人群生活質(zhì)量、促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展等方面將發(fā)揮不可替代的重要作用。