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ICH S1B《藥物致癌性試驗(yàn)》指導(dǎo)原則的主要目的是提供一種科學(xué)合理的方法來評(píng)估藥物的潛在致癌性。傳統(tǒng)上，歐盟、日本、美國(guó)、中國(guó)等監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求藥物致癌性評(píng)估通常需要在兩種嚙齒類動(dòng)物進(jìn)行致癌性試驗(yàn)，其中包括可能需要進(jìn)行的2年大鼠致癌性研究。

2022年，ICH S1B指南增加了附錄（ICH S1B(R1)），引入了“證據(jù)權(quán)重（Weight of Evidence, WoE）”方法。這種方法通過評(píng)估WoE因素來判斷2年大鼠致癌性研究是否對(duì)人類致癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估有價(jià)值。這一方案的提出，部分基于2013-2020年期間進(jìn)行的前瞻性評(píng)估研究（PES）的結(jié)果。

更新指南的主要依據(jù)是回顧性分析了來自13家PhRMA公司的182種化合物數(shù)據(jù)集（盲法），以及76種國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）1類和2A類化合物的數(shù)據(jù)集。研究發(fā)現(xiàn)，在對(duì)2年大鼠致癌性研究結(jié)果分析后，如果以下三種情況均不存在：1）慢性毒性研究中大鼠腫瘤形成的組織病理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)；2）激素干擾或內(nèi)分泌藥理學(xué)的證據(jù)（某些藥物可能通過影響激素水平或激素受體的活性，進(jìn)而影響細(xì)胞增殖和分化，從而增加致癌風(fēng)險(xiǎn)）；3）遺傳毒理學(xué)陽(yáng)性結(jié)果，則82%的研究結(jié)果預(yù)測(cè)為致癌陰性。而剩余18%的化合物中，大鼠的致癌陽(yáng)性結(jié)果被認(rèn)為與人類的相關(guān)性存疑。因此，滿足這些標(biāo)準(zhǔn)的化合物被認(rèn)為不太可能是大鼠致癌物?；谶@些標(biāo)準(zhǔn)，已經(jīng)可以對(duì)人體致癌風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行充分評(píng)估，而無需依賴2年大鼠研究的結(jié)果。

此外，對(duì)255種化合物的數(shù)據(jù)集（非盲法）進(jìn)行回顧性分析顯示，藥物的藥理活性與6個(gè)月治療后大鼠的組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)以及隨后的2年大鼠研究致癌性結(jié)果之間存在關(guān)聯(lián)。說明，更全面的藥物靶點(diǎn)藥理學(xué)的理解有助于提高對(duì)2年大鼠致癌性結(jié)果的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。另一項(xiàng)對(duì)289種人用藥數(shù)據(jù)分析表明，基于藥理學(xué)和組織病理學(xué)預(yù)測(cè)大鼠非致癌物的成功率為92%，而預(yù)測(cè)大鼠致癌物的成功率為98%。

這些回顧性分析支持了ICH S1B(R1)專家工作組（EWG）在2013年“Proposed change to rodent carcinogenicity testing of pharmaceuticals- Regulatory Notice Document”文件中提出的假設(shè)，藥物的靶點(diǎn)相關(guān)藥理學(xué)和信號(hào)通路的知識(shí)，結(jié)合毒理學(xué)數(shù)據(jù)，足以表征其致癌潛力，因此也足以判斷是否開展2年大鼠致癌性研究對(duì)評(píng)估人類致癌風(fēng)險(xiǎn)增加額外價(jià)值。然而，此前尚未開展前瞻性研究來驗(yàn)證WoE方法的預(yù)測(cè)2年大鼠研究的結(jié)果與人類致癌風(fēng)險(xiǎn)的能力。此外，也沒有信息表明藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)（DRAs）和行業(yè)是否能夠基于WoE評(píng)估的結(jié)論達(dá)成一致。

因此，F(xiàn)DA（美國(guó)）、PMDA（日本）、EMA（歐洲）、HC（加拿大）、SMC（瑞士）組織開展了一項(xiàng)前瞻性評(píng)估研究，在沒有獲得2年大鼠致癌性研究結(jié)果的前提下，確定這種WoE方法的監(jiān)管可行性（Bourcier et al.2024）。這項(xiàng)研究的主要目標(biāo)包括：1）確定WoE方法是否足夠穩(wěn)健，能夠預(yù)測(cè)2年大鼠致癌性研究的結(jié)果和價(jià)值；2）定義哪些因素有助于WoE評(píng)估，從而得出2年大鼠研究是否對(duì)人類致癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估有價(jià)值的結(jié)論；3）評(píng)估DRAs之間以及DRAs與制藥企業(yè)之間在預(yù)測(cè)方面的一致性。研究對(duì)45份致癌性評(píng)估文件（CAD，WoE評(píng)估報(bào)告）和22份完整大鼠2年致癌試驗(yàn)報(bào)告進(jìn)行了分析，涵蓋18種不同靶點(diǎn)，11種不同治療領(lǐng)域或適應(yīng)癥。

下表羅列了藥物致癌風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)，后續(xù)根據(jù)具體分級(jí)展開討論。

首先看下根據(jù)45份CAD文件進(jìn)行致癌性風(fēng)險(xiǎn)分類，制藥企業(yè)和DRAs對(duì)于1級(jí)致癌物的分類是一致的，對(duì)于2、3a和3b分級(jí)不完全一致。這點(diǎn)也容易理解，2類需要開展致癌試驗(yàn)，制藥企業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)所持的立場(chǎng)不同，前者傾向于合理減少，后者則更傾向于合理控制風(fēng)險(xiǎn)，故前少后多。

不僅藥企和監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間有分歧，F(xiàn)DA、EMA、PMDA、HC、SMC不同監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間的理解也有差異。如下表所示，1、2、3a、3b分級(jí)中，監(jiān)管機(jī)構(gòu)達(dá)成一致的比例分別為1/3、15/18、7/12、5/12。提示，基于WoE路徑進(jìn)行藥物致癌風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)，有一定的主觀因素在里面，制藥企業(yè)、不同監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間的意見和結(jié)論并不總是一致的。

WoE畢竟是從靶點(diǎn)生物學(xué)、次要藥效學(xué)、慢性毒性試驗(yàn)病理學(xué)、遺傳毒性等角度進(jìn)行理論分析，那么這種理論分析得出的結(jié)果與實(shí)際開展的試驗(yàn)結(jié)果一致性如何呢？如下表所示，陽(yáng)性、陰性和結(jié)果不確定的數(shù)量分別是13、24和8例。以2級(jí)為例，監(jiān)管機(jī)構(gòu)按照CAD分級(jí)是18例，實(shí)際大鼠2年致癌試驗(yàn)結(jié)果顯示，陽(yáng)性6例、陰性9例、結(jié)果不確定占3例，所以這類化合物確實(shí)有很高的致癌風(fēng)險(xiǎn)，開展大鼠致癌性研究是有必要的。陰性率最高的是3b這個(gè)級(jí)別。

3b類

當(dāng)預(yù)測(cè)的致癌風(fēng)險(xiǎn)對(duì)大鼠和人類均較低或不存在時(shí)，基于WoE評(píng)估的結(jié)果，將這類情況的化合物歸類為3b類。在這種情況下，進(jìn)行2年大鼠致癌性研究被認(rèn)為不會(huì)增加額外價(jià)值。藥企將17/45個(gè)案例歸類為3b類，其中12個(gè)案例得到了監(jiān)管機(jī)構(gòu)的完全或部分同意。在這12個(gè)3b類案例中，11個(gè)案例的大鼠2年致癌試驗(yàn)結(jié)果為陰性，1個(gè)案例報(bào)告為陽(yáng)性。不過，DRAs將兩個(gè)藥企指定為陰性的案例評(píng)估為不確定。特別講一下3b中這個(gè)陽(yáng)性案例，為什么會(huì)出現(xiàn)這個(gè)漏網(wǎng)之魚呢？該案例中，藥企和DRAs均認(rèn)為腫瘤結(jié)果為陽(yáng)性且與供試品相關(guān)，表現(xiàn)為子宮癌。對(duì)6個(gè)月的毒理學(xué)研究結(jié)果進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，在與2年致癌試驗(yàn)出現(xiàn)子宮腫瘤相近的劑量下，6個(gè)月毒理結(jié)果也顯示子宮重量顯著增加，且有異常內(nèi)容物。不過，在進(jìn)行CAD評(píng)估時(shí)，藥企和DRAs均未將6個(gè)月研究中的子宮異常發(fā)現(xiàn)作為子宮腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素，故歸類為3b。這也提示我們，6個(gè)月慢性毒性研究中觀察到的生殖器官重量增加（無論是否伴有組織學(xué)相關(guān)性）可能是長(zhǎng)期給藥后腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素?？傮w看，被藥企和DRAs同時(shí)歸為3b類的化合物，致癌風(fēng)險(xiǎn)確實(shí)很低。

3a類

經(jīng)WoE分析，認(rèn)為化合物高度可能在大鼠中致癌，但通過已知且被廣泛認(rèn)可的機(jī)制證明在人體中不致癌，歸為3a類。藥企將14個(gè)案例劃為3a這一檔，DRAs則對(duì)其中12個(gè)案例完全或部分同意。在DRAs認(rèn)定為3a類別的12個(gè)案例中，4個(gè)案例在2年大鼠致癌試驗(yàn)中顯示為陽(yáng)性，5例陰性，3例不確定。當(dāng)然，這3例藥企給出的結(jié)論是陰性，DRAs則認(rèn)定為不確定。然而，所有陽(yáng)性研究中觀察到的腫瘤類型均不認(rèn)為對(duì)人體具有致癌風(fēng)險(xiǎn)，原因在于這些腫瘤的發(fā)生機(jī)制被認(rèn)為與人類無關(guān)，或者腫瘤是在高暴露量情況下出現(xiàn)的，故認(rèn)為與人體不具相關(guān)性。

2類

當(dāng)WoE評(píng)估表明人體致癌風(fēng)險(xiǎn)不確定時(shí)，這類化合物歸為致癌2類。對(duì)于這種情況，2年大鼠致癌研究是有價(jià)值的。藥企將11個(gè)案例歸為2類，其中8例得到了DRAs一致同意。2類化合物的致癌不確定性主要來自其藥理機(jī)制或化合物特異性毒理學(xué)發(fā)現(xiàn)，以及缺乏同類產(chǎn)品在大鼠致癌性研究中的信息。例如，有的化合物僅提交了3個(gè)月大鼠重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)，未提交6個(gè)月更長(zhǎng)給藥周期的數(shù)據(jù)。8例藥企和DRAs意見一致的案例，實(shí)際的2年大鼠致癌試驗(yàn)結(jié)果是3例陽(yáng)性，4例陰性，1例不確定。

另外，還有7例被藥企建議歸為3a或3b的案例，被DRAs歸為2類。雙方爭(zhēng)議包括6個(gè)月大鼠毒理研究中獲得的組織病理學(xué)檢查與潛在人體致癌風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性信息是否充分？對(duì)藥物靶點(diǎn)的認(rèn)識(shí)是否充分？舉個(gè)例子，一款治療炎癥的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶抑制劑，藥企認(rèn)為應(yīng)該作為3b類，原因包括：1）本品屬于免疫調(diào)節(jié)劑；2）相同作用機(jī)制的同類化合物，致癌結(jié)果陰性；3）6個(gè)月大鼠和9個(gè)月猴重復(fù)給藥毒理研究病理結(jié)果未見異常；4）遺傳毒性試驗(yàn)結(jié)果陰性；5）雌性大鼠生殖組織的退行性變化被認(rèn)為與人體無關(guān)。DRAs則不認(rèn)同，觀點(diǎn)如下：1）本品的免疫調(diào)節(jié)特點(diǎn)表征不充分，無法提示人體致癌風(fēng)險(xiǎn)；2）同類化合物觀察到的毒性表現(xiàn)比較多樣，無法外推到本品；3）需要進(jìn)一步的免疫毒性研究數(shù)據(jù)支持；4）雌性大鼠生殖組織的病理學(xué)檢查不充分。故，DRAs建議該化合物歸為2類。

這7例被DRAs歸為2類的化合物中，大鼠2年致癌性研究結(jié)果顯示4例陰性，3例陽(yáng)性或結(jié)果不確定。

1類

當(dāng)WoE評(píng)估認(rèn)為人體致癌風(fēng)險(xiǎn)非常高時(shí)，會(huì)指定為分類1。這種情況下，待測(cè)化合物的致癌風(fēng)險(xiǎn)比較確定，故2年大鼠、小鼠或轉(zhuǎn)基因小鼠致癌性研究不會(huì)提供額外價(jià)值。藥企提供的經(jīng)WoE分析視為1類的化合物共3例，其中1例，所有DRAs均同意歸為1類。另外2例，DRAs之間未達(dá)成一致，部分DRAs認(rèn)為證據(jù)權(quán)重信息不足，仍然需要開展2年大鼠致癌試驗(yàn)。實(shí)際情況是，這1例多方達(dá)成一致的大鼠2年致癌結(jié)果陽(yáng)性。另外2例DRAs有爭(zhēng)議的案例，1例陽(yáng)性，1例陰性。

最后

大部分3b分類化合物，WoE理論分析結(jié)果與大鼠2年致癌試驗(yàn)結(jié)果一致，致癌風(fēng)險(xiǎn)低。3a類化合物，按照WoE分析應(yīng)為大鼠陽(yáng)性，但人體不相關(guān)，實(shí)際大鼠致癌結(jié)果是有些陽(yáng)性，有些陰性，陽(yáng)性的與人體確實(shí)不相關(guān)。1類的則視為有比較高的致癌風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)際結(jié)果是2例陽(yáng)性，1例陰性。所以，對(duì)于1類、3a類和3b類，理論上不需要開展2年大鼠致癌結(jié)果，實(shí)際的試驗(yàn)驗(yàn)證要么與預(yù)期的陰性結(jié)果一致，要么與預(yù)期的陽(yáng)性結(jié)果一致，要么預(yù)期陽(yáng)性實(shí)測(cè)陰性，不開展大鼠2年致癌試驗(yàn)，能夠大致覆蓋風(fēng)險(xiǎn)。但2類的則不同，這類化合物需要開展大鼠2年致癌，實(shí)際結(jié)果是超過半數(shù)是陰性，即開展了本可避免的大鼠2年致癌試驗(yàn)。關(guān)于2類化合物歸屬這點(diǎn)，DRAs明顯比藥企更為保守，也可以理解，畢竟雙方角度不同，前者更重視風(fēng)險(xiǎn)，后者還要平衡成本。最后，WoE是一項(xiàng)多角度多因素的綜合評(píng)估，有些證據(jù)比較清晰、充分，多方容易達(dá)成一致，有些證據(jù)則不夠清楚，主觀因素?fù)诫s其中，就會(huì)產(chǎn)生分歧。這些分歧不僅存在于藥企和監(jiān)管之間，不同國(guó)家監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間的認(rèn)識(shí)也并非完全一致。