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通過現(xiàn)場梳理無菌制劑灌裝區(qū)清潔消毒程序,將理論與實際操作相結(jié)合形成清潔消毒策略并開展培訓(xùn)。有效改善灌裝區(qū)清潔消毒操作不明晰的現(xiàn)象,減少清潔消毒不徹底對灌裝區(qū)環(huán)境的影響,更好地保障無菌制劑分裝生產(chǎn)環(huán)境,進(jìn)而保障無菌制劑質(zhì)量安全。利用視頻監(jiān)控系統(tǒng)持續(xù)跟蹤清潔消毒執(zhí)行情況,持續(xù)優(yōu)化清潔消毒程序。通過實施無菌制劑灌裝區(qū)清潔消毒策略,實現(xiàn)有效有序全面地開展灌裝區(qū)清潔消毒,保障灌裝區(qū)環(huán)境衛(wèi)生安全。無菌制劑灌裝區(qū)清潔消毒策略能有效改善灌裝區(qū)清潔消毒操作不明晰的問題,能更進(jìn)一步保障無菌制劑分裝生產(chǎn)環(huán)境。該策略的運行和完善是一個長久持續(xù)的過程,應(yīng)以GMP為導(dǎo)向,動態(tài)、持續(xù)改進(jìn)。

無菌制劑灌裝區(qū)是對無菌制劑進(jìn)行灌裝和容器密封的高風(fēng)險操作潔凈區(qū)[1]。根據(jù)GMP對無菌制劑生產(chǎn)區(qū)域潔凈級別的劃分,灌裝區(qū)分為A級潔凈區(qū)和B級潔凈區(qū)。無菌制劑在灌裝區(qū)的A級潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行灌裝和容器密封,其環(huán)境狀態(tài)與無菌制劑生產(chǎn)質(zhì)量安全密切相關(guān)[2]。調(diào)查分析發(fā)現(xiàn),無菌藥品生產(chǎn)的A級潔凈區(qū)存在微生物污染情況,對無菌藥品安全生產(chǎn)造成嚴(yán)重隱患[3]。無菌制劑灌裝區(qū)環(huán)境關(guān)系到無菌制劑整個生產(chǎn)過程,成為影響無菌制劑無菌水平的重要因素。嚴(yán)格控制灌裝區(qū)環(huán)境[4],避免微生物破壞生產(chǎn)環(huán)境,是所有無菌制劑生產(chǎn)企業(yè)都應(yīng)密切關(guān)注的重點[5]。其次,灌裝區(qū)每批次生產(chǎn)結(jié)束后的清潔消毒狀態(tài),也直接影響無菌制劑灌裝和容器密封安全[6]。通過控制無菌制劑生產(chǎn)環(huán)境微生物,保障無菌制劑生產(chǎn)安全[7]。我國申請加入PIC/S,在GMP檢查中對無菌制劑的生產(chǎn)環(huán)境也提出了更高要求[8]。因此,無菌制劑灌裝區(qū)全面、有序的清潔消毒程序在風(fēng)險控制和法規(guī)要求上面臨著越來越多的挑戰(zhàn)。

對灌裝區(qū)的清潔消毒操作存在細(xì)節(jié)不明晰的問題,主要表現(xiàn)為:清潔消毒程序規(guī)定不詳細(xì),清潔消毒不全面、清潔消毒未遵循先上后下原則等。本文通過對本公司制劑分裝車間灌裝區(qū)開展現(xiàn)場清潔消毒程序梳理,使操作人員掌握全面清潔消毒理念及實際操作技能;利用視頻監(jiān)控系統(tǒng)持續(xù)跟蹤清潔消毒程序執(zhí)行情況,持續(xù)優(yōu)化清潔消毒程序。旨在有效控制制劑分裝車間無菌制劑灌裝環(huán)境,保證灌裝設(shè)備穩(wěn)定運行,確保無菌制劑生產(chǎn)質(zhì)量安全。

Part.01材料

無菌注射用水、1%84消毒液、0.1%新潔爾滅溶液及75%乙醇、殺孢子劑、一次性無塵布(用于A級)、粉色潔凈抹布(用于B級)、預(yù)浸漬清潔消毒工具。

Part.02灌裝區(qū)清潔消毒策略

1實施原則

依據(jù)首過空氣(first air)氣流方向[9],清潔消毒從最先接觸初始?xì)饬鞯谋砻骈_始,避免在已清潔消毒后的表面上方進(jìn)行,避免氣流將污染帶向已清潔消毒過的表面。清潔消毒指導(dǎo)順序總體遵循從低污染風(fēng)險區(qū)域到高污染風(fēng)險區(qū)域的原則。

2實施方法

使用抹布清潔消毒:先用經(jīng)無菌注射用水浸潤的抹布進(jìn)行表面清潔,去除表面殘留物、顆粒等,再用消毒劑對抹布充分浸潤后進(jìn)行表面消毒,待消毒劑充分作用后,最后用無菌注射用水進(jìn)行表面擦拭去除消毒劑殘留。

擦拭時遵循以下規(guī)則:平整面擦拭采用單向長直線方式擦拭、不易清潔間隙采用止血鉗夾住抹布擦拭、擦拭過程不斷折疊無塵布。

使用預(yù)浸漬清潔消毒:先用預(yù)潤濕無菌注射用水的拖布清除地面雜質(zhì),再用預(yù)潤濕消毒劑的拖布擦拭,待消毒劑充分作用,最后用預(yù)潤濕無菌注射用水的拖布擦拭,清除地面消毒劑殘留。

地面清潔消毒時遵循以下規(guī)則:采用“S”型擦拭,且需根據(jù)房間布局選擇對地面踩踏最少次數(shù)的方式進(jìn)行清潔消毒。

3實施內(nèi)容

清潔消毒范圍:包含無菌制劑暴露的A級潔凈區(qū)表面、A級送風(fēng)的延展層流區(qū)表面、人員主要活動的B級潔凈區(qū)表面以及灌裝區(qū)地面組成,如圖1所示。

清潔消毒次序:從高級別向低級別進(jìn)行,首先是A級潔凈區(qū)表面,其次是A級送風(fēng)的延展層流區(qū)表面,然后是人員主要活動的B級潔凈區(qū)表面,最后灌裝區(qū)地面,清潔消毒順序如圖2所示。A級潔凈區(qū)為限制進(jìn)入屏障系統(tǒng)(RABS),由進(jìn)瓶區(qū)、灌裝壓塞區(qū)、出瓶區(qū)3個區(qū)段組成。

Part.03持續(xù)優(yōu)化清潔消毒程序

采取持續(xù)視頻監(jiān)控與培訓(xùn)的策略,對清潔消毒程序開展持續(xù)性優(yōu)化。(1)持續(xù)視頻監(jiān)控:監(jiān)控人員依據(jù)清潔消毒策略,通過視頻監(jiān)控系統(tǒng)開展全程生產(chǎn)監(jiān)控,觀察操作人員清潔消毒程序執(zhí)行情況,與操作人員討論分析,優(yōu)化操作程序或?qū)嶋H操作步驟。(2)持續(xù)培訓(xùn):對操作人員開展針對性培訓(xùn)和持續(xù)培訓(xùn)。確保操作人員掌握清潔消毒理論要求及實際操作程序。(3)持續(xù)優(yōu)化:制定好無菌制劑灌裝區(qū)清潔消毒策略,經(jīng)過一段時間執(zhí)行后,對持續(xù)監(jiān)控與持續(xù)培訓(xùn)過程中發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行規(guī)范;對不合理部分進(jìn)行持續(xù)性、可行性、合理性程序優(yōu)化,以增強清潔效果的重現(xiàn)性和有效性。

Part.04結(jié)果

1清潔消毒有序開展

通過對分裝車間灌裝區(qū)清潔消毒程序梳理,實現(xiàn)有效規(guī)范操作人員遵循GMP,從低污染風(fēng)險區(qū)域到高污染風(fēng)險區(qū)域的原則開展全面清潔消毒工作。

2清潔消毒操作效率提升

通過對比梳理前后灌裝間清潔消毒的用時,如圖3所示。梳理完畢后,操作人員逐步熟悉掌握清潔消毒程序,操作順序正確且一致,批清潔消毒用時逐步下降至63 min左右。與梳理前用時相當(dāng),且清潔消毒全覆蓋,操作規(guī)范一致。

3環(huán)境監(jiān)測及設(shè)備運行穩(wěn)定

按照完善后的清潔消毒程序每批次生產(chǎn)結(jié)束后對灌裝間進(jìn)行輕緩有序的清潔消毒,灌裝間環(huán)境監(jiān)測結(jié)果均符合要求,無不良趨勢,表明在此清潔消毒程序和規(guī)范操作下,灌裝間環(huán)境風(fēng)險可控。

Part.05結(jié)語

無菌制劑灌裝區(qū)是無菌制劑分裝和容器密封的高風(fēng)險操作,其環(huán)境狀態(tài)直接影響無菌制劑生產(chǎn)安全。因此無菌制劑灌裝區(qū)生產(chǎn)結(jié)束后,全面徹底的清潔消毒是保障無菌制劑質(zhì)量安全的重要組成部分。本公司制劑分裝車間灌裝區(qū)于2023年12月—2024年11月持續(xù)執(zhí)行良好規(guī)范的清潔消毒程序,實踐表明良好的清潔消毒策略對保障無菌制劑質(zhì)量安全具有積極促進(jìn)作用。

參考文獻(xiàn)

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[ 3 ] 范一靈,馮震,鐘瑋,等. 無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)核心區(qū)微生物污染調(diào)查與分析[ J]. 中國藥事,2014,28( 6):586590. 　

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[ 7 ] 韓峰,劉麗艷,張劍,等. 淺談藥廠設(shè)備的清洗管理方案[J]. 清洗世界,2020,35(12):81 82.

[ 8 ] 李年蘇,梁毅. 從 PIC / S 備忘錄看共用設(shè)施的交叉污染[J]. 中南藥學(xué),2019,17(3):462 464.

[ 9 ] 顏若曦. “ PIC / S 生物技術(shù)檢查備忘錄” 分析與探討[J]. 中國藥物評價,2023,40(6):537 540.