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澄清度檢測，作為大多數(shù)藥物活性物質(zhì)或者藥物產(chǎn)品的必檢項目，也是藥品質(zhì)量控制的重要組成部分，可以作為反應(yīng)藥品純度的指標(biāo)，在某些情況下，還可用于藥物含量測定的手段?！吨袊幍洹?025版通則0902雖相較于2020版有提升，但在具體執(zhí)行時可能還是存在有疑惑的地方，故結(jié)合歐洲藥典和美國藥典中對于溶液澄清度或者濁度的相關(guān)規(guī)定，對澄清度的測定進行以下的理解。筆者認(rèn)知有限，如有問題之處，也歡迎各位老師指出。

1.關(guān)于溶液澄清

在測定溶液的澄清度時，需要引入“濁度”的概念。濁度是由于亞顯微粒子或光密度不均勻性導(dǎo)致光被吸收或散射的現(xiàn)象。如果溶液中沒有任何顆?；虿痪鶆蛐?，則我們可以說該溶液是澄清的。當(dāng)采用特定的方法，將目標(biāo)物與水或所用溶劑以及濁度標(biāo)準(zhǔn)液進行比較時，若目標(biāo)物的渾濁程度與水或所用溶劑一致，或者不超過規(guī)定濁度標(biāo)準(zhǔn)液的濁度（中國藥典是0.5號濁度標(biāo)準(zhǔn)液，歐洲藥典是1號濁度標(biāo)準(zhǔn)液），就可以說其是澄清的。

2.澄清度檢測方法

澄清度檢查法主要是對其濁度進行對比，常見的方法有目視法和濁度儀法。目視法是通過將目標(biāo)物和其溶劑或濁度標(biāo)準(zhǔn)液置于配套的同材質(zhì)的容器中，在一定條件下目視進行對比測定。《中國藥典》規(guī)定目視法無法判定兩者之間的澄清度的差別的時候，可以改用濁度儀法或者其他方法測定。

濁度儀法根據(jù)原理不同，可以分為透射比濁分析（Turbidimetry，測量透射光）、散射測渾法（Nephelometry，測量散射光）和透射光－散射光比較測量模式（比率濁度模式）。

當(dāng)從與入射光成直角方向觀察懸浮液時，由于顆粒的散射作用，體系呈混濁態(tài)。進入混濁液體的光束有部分被透射、部分被吸收，其余部分被懸浮顆粒散射。懸浮顆粒的光散射效應(yīng)可通過透射光（透射比濁）或直接測量散射光（散射測渾）進行評估。

上述兩種模式在待測溶液的濁度較低時，測定結(jié)果更準(zhǔn)確。此時濁度值與檢測器信號呈線性關(guān)系。當(dāng)濁度較高，溶液的顆粒物較多時，并非所有顆粒都能被入射光照射，其他顆粒所散射或透射的光在到達探測器的過程中也會受到阻礙。

當(dāng)測定有色溶液時，因溶液顏色會對結(jié)果產(chǎn)生負(fù)干擾，削弱透射光的同時也會削弱散射光，從而降低濁度讀數(shù)，即使是中等程度的顏色，也會對傳統(tǒng)的散射光度計產(chǎn)生顯著的影響，此時，就可以采用比率模式的設(shè)備來測定濁度消除顏色帶來的影響，在比率模式中，通過測定透射光與90°的散射光之比來補償顏色的影響。[顏色的干擾還可以選擇發(fā)射波長為860nm、帶寬為60nm的紅外發(fā)光二極管（IR LED）作為光源來消除]

3.《中國藥典》目視法

ChP中規(guī)定，采用目視法測定溶液的澄清度時，需將其在室溫條件下將樣品與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對的比濁用玻璃管中，在濁度標(biāo)準(zhǔn)液配制5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直置于傘棚燈下，照度為1000lx，從水平方向進行觀察。測定時，直接進行比較，但查閱歐洲藥典，可以發(fā)現(xiàn)其對目視法，也有測定樣品前的系統(tǒng)適用性要求（光的散射應(yīng)足以使1號濁度標(biāo)準(zhǔn)液與水容易區(qū)分，并使1號濁度標(biāo)準(zhǔn)液和2號濁度標(biāo)準(zhǔn)液容易區(qū)分）。為了檢測結(jié)果的可靠性，建議在樣品測定前，先觀察水、1號和2號濁度標(biāo)準(zhǔn)液的渾濁情況。

4.《中國藥典》濁度儀法

ChP中的濁度儀法采用的是散射光模式的濁度儀，比較適用于中和低濁度的無色供試品溶液的測定。

通常情況下，光源的峰值波長約為860nm；當(dāng)測量范圍在0.01~9.99NTU時，分別率應(yīng)該為0.01NTU；當(dāng)測量范圍在10~100NTU時，分辨率應(yīng)該為0.1NTU。當(dāng)測量范圍大于100NTU時，分辨率應(yīng)為1NTU。（其中，NTU為散射濁度單位，基于福爾馬肼濁度標(biāo)準(zhǔn)儲備液的濁度值確定）

ChP中規(guī)定濁度儀的系統(tǒng)適用性需要定期考察儀器的線性和重復(fù)性。線性要求采用0.5號~4號濁度標(biāo)準(zhǔn)液的濃度與測定結(jié)果呈線性關(guān)系（相關(guān)系數(shù)不低于0.999）；重復(fù)性是取0.5號與4號濁度標(biāo)準(zhǔn)液，重復(fù)測定5次后，0.5號和1號的RSD≤5%，2~4號濁度標(biāo)準(zhǔn)液的RSD≤2%。

但除了上述常規(guī)的系統(tǒng)適用性要求，也需要考慮儀器測定的準(zhǔn)確度，參照歐洲藥典，當(dāng)濁度測定值在0~20NTU范圍內(nèi)，測定值應(yīng)該在真實值的±(10% + 0.01 NTU)范圍內(nèi)；在20~1100NTU范圍內(nèi)是，測定值應(yīng)在真實值的±7.5%范圍內(nèi)。

雜散光是到達散射光檢測器的，非樣品散射所產(chǎn)生的干擾光（來源包括比色池缺陷、灰塵或者電子噪音等），其屬于正干擾，也是低濁度測量中的顯著誤差的來源。故，我們在使用濁度儀測量時，也需要考慮對雜散光進行規(guī)定。當(dāng)濁度在0~10NTU范圍內(nèi)，要求小于0.15NTU；在10~1100NTU范圍內(nèi)時，應(yīng)小于0.5NTU。

5.濁度標(biāo)準(zhǔn)液的配制

ChP中提到了聚合物濁度標(biāo)準(zhǔn)液或福爾馬肼濁度標(biāo)準(zhǔn)液，聚合物濁度標(biāo)準(zhǔn)液可以市售買到，配制得到的濁度標(biāo)準(zhǔn)液的保存時間較長[0.5號可在冷藏條件（2~8℃）下保存1個月，其余濃度的標(biāo)準(zhǔn)液可在室溫下保存1個月使用]。但結(jié)合EP和USP，發(fā)現(xiàn)福爾馬肼濁度標(biāo)準(zhǔn)液的認(rèn)可度更高。

福爾馬肼濁度標(biāo)準(zhǔn)液是目前唯一已知的一級（初級）濁度標(biāo)準(zhǔn)。它可以由試劑直接配制得到，但《中國藥典》未對其試劑級別有明確規(guī)定，但采用各種級別的試劑，配制出來的結(jié)果會有一定的區(qū)別，可能無法滿足配制出的濁度標(biāo)準(zhǔn)原液的濁度值為60NTU的要求。故我們查閱USP及相關(guān)文獻[1]，對福爾馬肼濁度標(biāo)準(zhǔn)液的配制進行了相應(yīng)完善。

所有的操作步驟都必須在20℃±2℃的條件下進行。

（1）零濁度水：取水，經(jīng)孔徑為0.1μm（或0.2μm）微孔濾膜過濾2次以上或經(jīng)純水儀處理后，即得。

（2）硫酸肼溶液：取1.000g ACS級的硫酸肼（N?H?·H?SO?），置于100 mL A級容量瓶中，用零濁度水定容至刻度。將該溶液靜置4–6小時。

（3）福爾馬肼濁度標(biāo)準(zhǔn)貯備液：取2.50g的分析純級的六亞甲基四胺（[(CH?)?N?]），溶于25.0ml的零濁度水中，置于100ml量瓶中。再用25mL的A級“定量”移液管加入上述制備好的硫酸肼溶液25ml，充分混合。將混合液在25±1°C下靜置48小時后再使用。所得儲備液在2個月內(nèi)穩(wěn)定可用。

（4）濁度標(biāo)準(zhǔn)原液的制備：用一支15 mL的A級“定量”移液管，取15 mL福爾馬肼濁度標(biāo)準(zhǔn)貯備液至1L容量瓶中，用零濁度水定容并稀釋刻度，充分混勻。所得懸浮液的濁度為60NTU。該溶液應(yīng)在48小時內(nèi)使用。

（5）濁度標(biāo)準(zhǔn)液的制備：按照下表（表1）取規(guī)定量的濁度標(biāo)準(zhǔn)原液，分別置100ml量瓶中，加零濁度水稀釋至刻度，搖勻，即得。應(yīng)臨用新制，使用前充分搖勻。

注：下表（表2）為ACS級硫酸肼的要求。

參考文獻：

[1]Tyner, Tom, and James Francis. Hydrazine Sulfate. ACS Reagent Chemicals, Part 4: Monographs for Reagent Chemicals: General Descriptions, Specifications, and Tests. American Chemical Society, 2017.

[2]《中國藥典》2025版四部通則0902澄清度檢查法

[3]USP<855> NEPHELOMETRY AND TURBIDIMETRY

[4]EP 2.2.1Clarity and Degree of Opalescence of Liquid