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EMA（2013年）和FDA（2009年）關(guān)于溶劑殘留的指導(dǎo)文件，均是以ICH Q3C為基礎(chǔ)，這里不再進(jìn)行詳細(xì)介紹。

EMA中，有些細(xì)節(jié)地方，ICH Q3C中沒有，這里和大家一起了解一下

1類溶劑

1類溶劑作為原料使用

• 例如，苯可用于傅克反應(yīng)，這種情況一般發(fā)生在注冊(cè)起始原料之前，如果起始原料的合成路線中有苯的應(yīng)用，需要常規(guī)控制。

1類溶劑作為雜質(zhì)

例1，苯基格氏試劑水解產(chǎn)物就是苯

例2，甲苯，丙酮中可能有苯污染殘留。

對(duì)于例2，溶劑中可能有1類溶劑污染殘留問題，EMA提出滿足如下三個(gè)控制策略，可以不需要對(duì)API進(jìn)行常規(guī)檢測(cè)：

• 源溶劑中有1類溶劑的限度，在考慮最大可能污染下，該限度可以保證原料藥中1類溶劑低于ICH Q3C限度，該控制策略的關(guān)鍵是對(duì)工藝的理解，例如干燥過程，如果源溶劑的揮發(fā)性低于1類溶劑的揮發(fā)性，那么1類溶劑殘留風(fēng)險(xiǎn)就很低。

• 驗(yàn)證過的分析方法證明，中間體中或者原料藥中1類溶劑低于限度的30%，提供支持?jǐn)?shù)據(jù)，6批中試或者3批商業(yè)批。

• 源溶劑中包含對(duì)1類溶劑的檢測(cè)和控制。

2類溶劑

• 最后合成步驟引入的2類溶劑，原料藥中常規(guī)控制。

• 最后一步之前用到的2類溶劑，可以不在原料藥中訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但是需要中間體中或者原料藥中，2類溶劑低于限度的10%，同時(shí)提供連續(xù)6批中試或者3批商業(yè)批的的數(shù)據(jù)。

3類溶劑

• 只有3類溶劑，可以采用干燥失重法，控制不得過0.5%，和ICH Q3C一致。

• 很少有工藝能滿足只有三類溶劑。

哪些溶劑可能被苯污染

EMA殘留溶劑指南（丙酮和甲苯）

EDQM對(duì)CEP申請(qǐng)的缺陷，“沒有對(duì)一類溶劑污染其他溶劑的情況進(jìn)行討論”。

• 根據(jù)以上信息，丙酮、甲苯，乙醇，甲醇，異丙醇， 二甲苯， 正己烷和石油醚，這些溶劑可以被一類溶劑（如苯）污染。

• 因此，當(dāng)原料藥工藝中使用過這些溶劑，需要對(duì)可能的苯殘留進(jìn)行篩查，研究和合理的控制。

參考文獻(xiàn)

EMA和FDA殘留溶劑指南