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案例概述

克林霉素和利福平聯(lián)用是治療骨關(guān)節(jié)感染的常見(jiàn)方案，但利福平作為強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑（克林霉素主要經(jīng)CYP3A4酶代謝清除），可能會(huì)顯著降低克林霉素的血藥濃度。本案例采用兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)的124例患者、518份血漿樣本數(shù)據(jù)建立克林霉素與利福平聯(lián)用的群體藥代動(dòng)力學(xué)（PopPK）模型，量化利福平對(duì)克林霉素清除率和生物利用度的影響；并進(jìn)一步模擬和評(píng)估不同給藥途徑（口服、間歇輸注、持續(xù)輸注）和給藥劑量下克林霉素的PK/PD目標(biāo)達(dá)成率。以探索克林霉素與利福平聯(lián)合用藥時(shí)，合適的給藥劑量和給藥途徑。

 

案例研究流程

 

案例研究流程圖

研究方法示意圖

 

1研究背景

由于利福平可增強(qiáng)對(duì)生物膜內(nèi)細(xì)菌的滲透，而克林霉素抑制蛋白合成，因此兩者常聯(lián)合用于治療革蘭氏陽(yáng)性菌（如金黃色葡萄球菌）引起的骨關(guān)節(jié)感染。但克林霉素會(huì)由于利福平誘導(dǎo)CYP3A4活性而過(guò)多代謝，導(dǎo)致克林霉素的血藥濃度顯著下降，兩者聯(lián)用時(shí)會(huì)表現(xiàn)出藥代動(dòng)力學(xué)（PK）間的相互作用（DDI）。既往研究表明口服克林霉素與利福平聯(lián)用時(shí)會(huì)存在療效不足的現(xiàn)象，但靜脈給藥（尤其是持續(xù)輸注，ci）可能克服這一問(wèn)題，而間歇輸注（ii）的可行性尚不明確。

由于目前還沒(méi)有充足的臨床研究數(shù)據(jù)支持克林霉素給藥方案的調(diào)整，因此本研究使用前瞻性臨床研究所獲得的數(shù)據(jù)建立克林霉素和利福平聯(lián)用時(shí)的PopPK相互作用模型，以揭示利福平對(duì)克林霉素PK參數(shù)的影響情況，并進(jìn)一步用于評(píng)價(jià)不同的劑量方案、給藥途徑能否達(dá)到合適的克林霉素血藥濃度。

 

2材料與方法

2.1 臨床數(shù)據(jù)

納入兩項(xiàng)前瞻性臨床研究數(shù)據(jù)（CLILIFA和CLINDA-RIFAM）進(jìn)行建模分析，其中CLIRIFA共納入39名患者（20例為單藥治療，19例為聯(lián)合治療），CLINDA-RIFAM 納入85名患者，總計(jì)124名受試者。共收集了518個(gè)血漿濃度樣本，其中248個(gè)樣本為靜脈給藥研究結(jié)果，270個(gè)是在口服給藥后收集的；265個(gè)為克林霉素單藥治療的數(shù)據(jù)，253個(gè)為聯(lián)合給藥的數(shù)據(jù)；有22個(gè)樣本為低于定量限（BLOQ），均為口服給藥且聯(lián)合用藥期間的采集數(shù)據(jù)。入組患者的信息、臨床研究的給藥和治療方案、血漿樣本的采集與處理等細(xì)節(jié)，可參考原文描述。

2.2 PopPK建模與模擬

本研究使用Monolix® 2023R1軟件（MonolixSuite，Simulations Plus公司，法國(guó)）的隨機(jī)近似最大期望值法（SAEM）進(jìn)行群體PK分析，使用M4方法處理BLOQ的濃度（該方法將BLOQ納入似然計(jì)算中）；使用Simulx® 2023R1軟件（MonolixSuite，Simulations Plus公司，法國(guó)）進(jìn)行蒙特卡洛模擬；使用R軟件繪制目標(biāo)達(dá)成率（PTA）圖。

2.3 結(jié)構(gòu)模型

對(duì)于結(jié)構(gòu)模型，本研究考察了具有一級(jí)吸收、消除的一室和二室模型；殘差模型考察了加和型、比例型以及混合型的模型。

每個(gè)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)均采用指數(shù)型隨機(jī)效應(yīng)模型，并假設(shè)其服從正態(tài)分布，其中個(gè)體間和場(chǎng)合間變異分別以均值為0，方差為ω2和γ2的形式呈現(xiàn)。對(duì)于生物利用度，采用了對(duì)數(shù)正態(tài)分布，以確保該參數(shù)值介于0和1之間。

2.4 模型選擇

模型的選擇是基于似然性進(jìn)行的，所采用的數(shù)值標(biāo)準(zhǔn)包括-2對(duì)數(shù)似然目標(biāo)函數(shù)值（OFV）、赤池信息準(zhǔn)則和貝葉斯信息準(zhǔn)則（這些標(biāo)準(zhǔn)是針對(duì)每個(gè)模型通過(guò)重要性抽樣計(jì)算出似然性而得出的），以及擬合優(yōu)度圖（例如觀測(cè)值與預(yù)測(cè)值散點(diǎn)圖、群體和個(gè)體殘差圖等）。

2.5 協(xié)變量分析

采用逐步法（包括前向納入和逆向剔除）對(duì)年齡、體重、性別、腎功能和肝藥酶水平進(jìn)行了檢驗(yàn)。如果某個(gè)協(xié)變量導(dǎo)致前向納入過(guò)程中OFV至少下降3.84個(gè)百分點(diǎn)（p < 0.05），或?qū)е履嫦蛱蕹^(guò)程中OFV至少增加6.63個(gè)百分點(diǎn)（p < 0.01），則認(rèn)為該協(xié)變量具有顯著性影響。

利福平對(duì)克林霉素PK參數(shù)的影響是以分類協(xié)變量進(jìn)行研究的，相應(yīng)的模型公式如下：

θi和θpop分別是參數(shù)θ的個(gè)體值和群體典型值，β_RIF是相應(yīng)的影響因子（R=1是克林霉素與利福平聯(lián)合用藥，R=0則是克林霉素單獨(dú)給藥的場(chǎng)景）

利福平劑量依賴性因素對(duì)克林霉素PK的影響也進(jìn)行了研究，采用的模型公式為：

β_RIF和dose_R分別表示利福平給藥劑量和利福平每次給藥間隔的效應(yīng)。

為了研究利福平對(duì)克林霉素生物利用度的影響，使用了以下的方程：

Fi和Fpop分別是生物利用度的個(gè)體值和群體典型值。

2.6 模型評(píng)估

最終模型的評(píng)估是通過(guò)圖形方法進(jìn)行的，例如隨著時(shí)間推移的歸一化預(yù)測(cè)分布誤差以及預(yù)測(cè)校正的可視化預(yù)測(cè)檢驗(yàn)。歸一化預(yù)測(cè)分布誤差和預(yù)測(cè)校正的可視化預(yù)測(cè)檢驗(yàn)通過(guò)1000次蒙特卡羅模擬生成的。

采用非參數(shù)化的自舉法來(lái)檢驗(yàn)最終模型參數(shù)的穩(wěn)健性。通過(guò)從原始數(shù)據(jù)集中進(jìn)行重采樣，生成了200個(gè)自舉數(shù)據(jù)集，將自舉估計(jì)值的中位數(shù)值以及2.5至97.5百分位數(shù)與最終模型的估計(jì)值進(jìn)行了比較。

最后，還對(duì)模型進(jìn)行了外部驗(yàn)證。該驗(yàn)證采用了另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，此試驗(yàn)旨在研究利福平對(duì)口服克林霉素在類似患者中的PK影響（文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果）。

2.7 目標(biāo)達(dá)成率

通過(guò)蒙特卡羅模擬法（使用最終模型）并結(jié)合最低抑菌濃度（MIC）值，確定克林霉素不同給藥方案的 PTA（每日劑量范圍從1800 mg到4800 mg，口服、間歇輸注（1小時(shí)，q8h或q6h）或持續(xù)輸注）。每種給藥方案與MIC 組合，均模擬了500名患者。計(jì)算了研究方案中每個(gè)藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)目標(biāo)的累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)（CFR），并考慮了對(duì)克林霉素敏感的金黃色葡萄球菌的MIC分布情況（MIC為0.25 mg/L）。

評(píng)估了兩個(gè)PD指標(biāo)：克林霉素的最低濃度（即谷濃度Cmin）＞2 MIC（假設(shè)骨穿透率為50%）和克林霉素游離部分的24小時(shí)曲線下面積與MIC比值（fAUC0-24h/MIC）＞60（考慮克林霉素的血漿蛋白結(jié)合率為85%）。

 

3結(jié)果

3.1 PopPK模型

采用一級(jí)吸收和消除，并結(jié)合混合型殘差的一室模型最能準(zhǔn)確描述臨床觀測(cè)數(shù)據(jù)。吸收速率常數(shù)（ka）僅通過(guò)口服數(shù)據(jù)估算得到，并在模型中進(jìn)行固定。下表 1列出了藥代參數(shù)的平均值及其相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)誤差。

表1 群體藥代參數(shù)的平均值及其相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差估算結(jié)果

結(jié)果顯示，與利福平同時(shí)使用可使克林霉素的清除率平均增加3倍。利福平對(duì)克林霉素生物利用度的影響也相當(dāng)顯著，并且具有劑量依賴性：當(dāng)同服利福平600mg q12h和900mg q12h時(shí)，克林霉素的生物利用度將從單獨(dú)給藥的0.56分別將至0.11和0.04。

表1中的自舉法分析結(jié)果也顯示，通過(guò)自舉法分析獲得的PK參數(shù)中位數(shù)值與最終模型確認(rèn)的估計(jì)值基本相似。

下圖1的擬合優(yōu)度圖表明所建立的模型沒(méi)有明顯偏差：

圖1 克林霉素PopPK最終模型的擬合優(yōu)度圖（a為因變量與個(gè)體預(yù)測(cè)值散點(diǎn)圖；b為因變量與群體預(yù)測(cè)值散點(diǎn)圖；c為群體加權(quán)殘差-群體預(yù)測(cè)值散點(diǎn)圖；d為群體加權(quán)殘差vs.時(shí)間散點(diǎn)圖；e為個(gè)體加權(quán)殘差直方圖；f為正態(tài)預(yù)測(cè)分布誤差直方圖）

圖2的外部驗(yàn)證結(jié)果表明，口服給藥后的預(yù)測(cè)效果與此前文獻(xiàn)報(bào)道的臨床研究結(jié)果基本一致。

圖2 通過(guò)VPC圖對(duì)最終模型進(jìn)行了外部驗(yàn)證，該驗(yàn)證使用了文獻(xiàn)報(bào)道的口服給藥PK數(shù)據(jù)（藍(lán)色點(diǎn)表示克林霉素750mg q8h單藥治療(A)或與利福平聯(lián)合治療(B)時(shí)的克林霉素血漿濃度；黑色曲線和灰色區(qū)域分別代表預(yù)測(cè)值的中位數(shù)和90%置信區(qū)間）

3.2 CFR和PTA

克林霉素不同給藥方案和給藥途徑的CFR和PTA，以及MIC值列于表2和圖3中。這些結(jié)果表明，當(dāng)克拉霉素以口服方式與利福平聯(lián)合使用時(shí)，無(wú)法實(shí)現(xiàn)設(shè)定的PD目標(biāo)。

對(duì)于通過(guò)間歇靜脈輸注的方式以及在與利福平聯(lián)合使用的情況下，只有在使用fAUC/MIC標(biāo)準(zhǔn)，并且每日最少給予3600 mg（分三次或四次輸注）的情況下，才能達(dá)到 CFR≥95%。當(dāng)考慮MIC值時(shí)，該給藥方案僅適用于MIC≤0.125mg/L；當(dāng)MIC達(dá)到臨床檢測(cè)界限值0.25mg/L時(shí)，需要使用更高劑量方案（4800 mg, 1200 mg q6h）才能使得PTA為81%。對(duì)于Cmin＞2MIC的標(biāo)準(zhǔn)，1200 mg q6h的劑量方案可以使得CFR為85%，PTA分別為83%（MIC為0.125 mg/L）和71%（MIC為0.25 mg/L）。

如預(yù)期所料，對(duì)于fAUC/MIC標(biāo)準(zhǔn)，采用持續(xù)輸注可獲得相同的CFR和PTA；而對(duì)于Cmin＞2 MIC標(biāo)準(zhǔn)，持續(xù)輸注的表現(xiàn)明顯優(yōu)于間歇輸注。根據(jù)這一標(biāo)準(zhǔn)來(lái)看，即便每日持續(xù)輸注1800 mg的劑量，在與利福平聯(lián)用的情況下，也是可以達(dá)到相應(yīng)指標(biāo)的。

表2 考慮金黃色葡萄球菌MIC分布情況時(shí)，

克林霉素的累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)

圖3 根據(jù)MIC值以及不同給藥方案所計(jì)算的PTA值（圖中垂直虛線為針對(duì)金黃色葡萄球菌的EUCAST參考值，即0.25mg/L）

 

4總結(jié)

本研究通過(guò)整合克林霉素口服和靜脈輸注（聯(lián)合或不聯(lián)合利福平治療）的數(shù)據(jù)搭建了克林霉素的PopPK模型，分別量化了利福平對(duì)克林霉素清除率和生物利用度的影響。模型估算的克林霉素平均生物利用度為56%，低于報(bào)道的原研藥數(shù)值（90%）；血漿清除率較健康志愿者低；而平均分布體積與健康志愿者的結(jié)果相近。經(jīng)模型評(píng)估，在利福平介導(dǎo)的CYP3A4腸道和肝臟誘導(dǎo)作用下，將導(dǎo)致克林霉素清除率增加3倍，生物利用度降低5-15倍（取決于利福平的給藥劑量）。

當(dāng)克林霉素以口服給藥且單藥治療時(shí)，以600 mg q8h給藥即可使90%的患者達(dá)到PK/PD目標(biāo)；但與利福平聯(lián)合口服，則會(huì)顯著降低克林霉素的體內(nèi)暴露，此時(shí)無(wú)論采用哪個(gè)PK/PD目標(biāo)值，CFRs均非常低，也即研究結(jié)果進(jìn)一步支持兩者不能以口服形式聯(lián)合用藥。

在使用fAUC0-24h/MIC＞60的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)持續(xù)輸注和間歇輸注的結(jié)果是相近的。但對(duì)于Cmin＞2MIC的目標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)持續(xù)輸注給藥的PTA更高，也即持續(xù)輸注可視為首選的聯(lián)合用藥時(shí)的給藥途徑。結(jié)合MIC數(shù)值，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)3600mg/d可覆蓋多數(shù)患者（MIC ≤ 0.125mg/L），4800mg/d適用于更高M(jìn)IC（0.25mg/L）。對(duì)于間歇輸注給藥，需要更高的劑量（1200mg q6h），但PTA低于持續(xù)輸注給藥。

由于利福平的誘導(dǎo)作用大約需要在連續(xù)給藥10天后才能展現(xiàn)出來(lái)，因此在聯(lián)用較高劑量的克林霉素時(shí)，治療初期應(yīng)加強(qiáng)治療藥物監(jiān)測(cè)。此外，當(dāng)前研究中沒(méi)有納入肝病或肥胖患者，導(dǎo)致除利福平外未發(fā)現(xiàn)其他相關(guān)協(xié)變量，也可能低估了體重對(duì)克林霉素PK的影響；同時(shí)也尚未評(píng)估患者的臨床療效，因此也無(wú)法得出最佳PK/PD目標(biāo)的結(jié)果，后續(xù)還需進(jìn)行此類研究以確定間歇輸注和持續(xù)輸注給藥是否可以互換。

 

5應(yīng)用軟件與模塊

該案例應(yīng)用的軟件為：Monolix®和Simulx® 2023R1軟件（MonolixSuite，Simulations Plus公司，法國(guó)）

 

參考文獻(xiàn)

Dosing and Route of Administration of Clindamycin Given in Combination with Rifampicin.

Sophie Magreault, et al., Clin Microbiol Infect. 2025 May; 31(5): 832-838.  IF=8.5