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藥審中心（CDE）于2020年10月22日發(fā)布了《化學仿制藥口服片劑功能性刻痕設計和研究技術指導原則（試行）》，對刻痕片的相關研究進行了說明。對于分割方式（手工和機械兩種）、研究用樣品（中試及以上規(guī)模樣品至少一批）、質(zhì)量要求（與整片相同）等均有明確規(guī)定。但是，對于不同硬度片劑如何進行脆碎度檢查，并沒有明確具體方法，因此，研究人員在實際操作過程中可能會遇到相關疑問。是否可以使用未包衣片進行脆碎度檢驗？作者基于風險的角度，與各位同仁分享一下觀點。

一、設計要求

功能性刻痕是指帶有一道或多道刻痕，以便于進行劑量分割的片劑。研究顯示刻痕線的存在與否及其形狀、深度，刻痕片的形狀、大小、厚薄、曲率均可能影響片劑分劑量的準確性，進而影響患者臨床使用時的安全性和便利性。為了充分保證臨床使用中的可替換性，仿制片劑的具有可分割特性的功能性刻痕應該與參比制劑保持一致。所以，為了減小藥品開發(fā)過程的質(zhì)量風險和臨床使用的安全風險，具有功能性刻痕的仿制藥，在模具定制階段最好選擇與參比制劑形狀和大小相同的模具。

二、常規(guī)檢測項目

無論是速釋片，還是骨架緩釋片、微丸壓片品種，分割后重量差異、分割后含量均勻度、分割后溶出度、使用中穩(wěn)定性考察均應采用最終成品（包衣片）進行。以上四個檢測項目與片劑擬定的硬度范圍相關性較小。

分割后重量差異僅需要檢測其中一個部分即可，不需要把所有分割部分都進行測定。因為其中一個部分能滿足要求，則剩余部分也能滿足要求。

分割后含量均勻度僅針對理論劑量小于25mg或主藥含量占比小于25%時，才需要進行分割后部分的含量均勻度檢查。這一條也充分體現(xiàn)了風險評估的理念。與文章“預混的混合均勻度應該如何考察？”提到了理念一致。

分割后溶出度測試應符合成品放行標準，緩控釋制劑溶出曲線一般僅測定質(zhì)量標準中規(guī)定的介質(zhì)。

使用中穩(wěn)定性需要考慮分割后不能及時服用時，是否仍能夠符合產(chǎn)品質(zhì)量標準，如是否會因吸潮影響藥物溶出。

三、“特殊檢測項目”

分割重量損失與分割后脆碎度檢查要求一致，均要求在擬定硬度范圍的上限和下限處分別檢查。此外，骨架緩釋片也要求在擬定硬度范圍的上限和下限處考察分割后的溶出曲線。以上三個檢測項目結果會受到片劑硬度范圍的影響，所以需要對硬度范圍上、下限進行考察。

對于這種需要在硬度范圍上限和下限處考察的項目，我們暫且稱為“特殊檢測項目”，這是因為無論中試批生產(chǎn)還是工藝驗證生產(chǎn)，我們很少按照硬度的上限或者硬度的下限生產(chǎn)一整批。大家通常的做法是，在壓片過程中，僅取一部分硬度高限的樣品和硬度低限的樣品做質(zhì)量研究，剩余物料按照中間硬度直到壓片結束。如果成品是包衣片，受包衣鍋批量的限制，這就導致了無法在中試規(guī)模下獲得硬度范圍上限和下限的包衣片。

那么應該如何考察刻痕片硬度范圍上限和下限的質(zhì)量呢？有兩種方式可以選擇。讀者可以根據(jù)實際情況自主選擇。

第一種方式，將中試車間生產(chǎn)的高硬度和低硬度未包衣片帶回實驗室，采用小型包衣機進行包衣，將包衣后的片劑進行相關質(zhì)量考察。因為需要分兩次包衣，高硬度的包衣和低硬度的包衣厚度可能會存在一些差異，所以需要注意盡可能減少兩批包衣的差異。

第二種方式，直接考察高硬度和低硬度未包衣片的分割脆碎度、分割重量損失、骨架緩釋片的溶出曲線。對于脆碎度檢查法來講，首先是《中國藥典》脆碎度檢驗針對未包衣片，其次是未包衣片的脆碎度風險比包衣片更高，畢竟包衣會有保護功能，測定未包衣片分割后的脆碎度能夠代表最差條件。分割后脆碎度測定合格，擬定的硬度范圍才合理，如果根據(jù)整片脆碎度擬定硬度范圍去中試，包衣后測定分割脆碎度有不合格的風險。對于分割重量損失來講，同樣是未包衣片的風險更大，因為包衣膜有韌性，在掰開時會黏附一些顆粒。對于骨架緩釋片的溶出曲線來講，一般普通薄膜包衣對溶出影響較小，所以也可以采用未包衣片進行高低硬度對比研究。

結語

指導原則在我們開發(fā)藥品時起到了舉足輕重的作用，能給我們打開思路和指引方向。緊跟指導原則的思路，能夠節(jié)省一些研究，也能規(guī)避一些研究不充分的風險。但是，對于一些指導原則不是特別明確的方法，我們可以基于風險評估的思路決定研究策略，真正做到質(zhì)量源于設計。理解風險評估和質(zhì)量源于設計兩個理念，能夠幫助我們藥品研發(fā)從業(yè)人員提高技能和把控風險的能力。