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目前作為藥品B證企業(yè)來(lái)說(shuō)，省局檢查越來(lái)越嚴(yán)格。經(jīng)過(guò)多此的現(xiàn)場(chǎng)檢查，匯總省局老師關(guān)注的重點(diǎn)以及歷次現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)受托生產(chǎn)方現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)中現(xiàn)場(chǎng)需關(guān)注的重點(diǎn)進(jìn)行詳述。本文僅代表個(gè)人經(jīng)驗(yàn)及觀點(diǎn)，不足之處還望指正。

首先，現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)時(shí)，相關(guān)人員可以先索要相關(guān)區(qū)域的平面布局圖，對(duì)整個(gè)現(xiàn)場(chǎng)的環(huán)境先形成初步的了解，比如質(zhì)量控制區(qū)微生物和無(wú)菌的布局是怎樣的，生產(chǎn)車間的布局，倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)原輔料、成品庫(kù)、不合格品庫(kù)等有幾個(gè)等基礎(chǔ)信息。

01 關(guān)于質(zhì)量控制區(qū)的審計(jì)內(nèi)容

（一）從質(zhì)量控制區(qū)整體概況進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)需關(guān)注的重點(diǎn)

實(shí)驗(yàn)室的布局：實(shí)驗(yàn)室通常應(yīng)與生產(chǎn)區(qū)分開(kāi)，微生物限度、無(wú)菌、陽(yáng)性等實(shí)驗(yàn)室應(yīng)該彼此分開(kāi)，以防止交叉污染?？梢粤私庖幌乱还灿卸嗌賯€(gè)房間，微生物的相關(guān)布局，簡(jiǎn)述一下。

實(shí)驗(yàn)室的空調(diào)系統(tǒng)：是否有空調(diào)系統(tǒng)進(jìn)行控制溫濕度；有幾套空調(diào)系統(tǒng)；尤其針對(duì)微生物室有幾套空調(diào)系統(tǒng)，空調(diào)系統(tǒng)的驗(yàn)證周期及驗(yàn)證項(xiàng)目；微生物限度室的環(huán)境級(jí)別及實(shí)驗(yàn)設(shè)備（凈化工作臺(tái)？），無(wú)菌室的環(huán)境級(jí)別及實(shí)驗(yàn)設(shè)備（無(wú)菌隔離器？），內(nèi)毒素的環(huán)境級(jí)別及實(shí)驗(yàn)設(shè)備；無(wú)菌是否進(jìn)行相關(guān)的更衣確認(rèn)，確認(rèn)周期，確認(rèn)項(xiàng)目等內(nèi)容。

實(shí)驗(yàn)室的工作站情況：了解實(shí)驗(yàn)室目前使用的工作站的名稱，計(jì)算機(jī)權(quán)限的管理等相關(guān)信息;了解實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)備份的信息，關(guān)注備份的方式及管理等相關(guān)信息。

實(shí)驗(yàn)室的溫濕度要求：對(duì)于結(jié)果易受溫濕度影響的檢驗(yàn)項(xiàng)目，是否空調(diào)系統(tǒng)或其他系統(tǒng)來(lái)控制實(shí)驗(yàn)室溫濕度。檢查溫濕度計(jì)是否經(jīng)過(guò)校準(zhǔn)，所有的溫濕度記錄是否按時(shí)填寫(xiě)。

實(shí)驗(yàn)室的設(shè)備管理：明確設(shè)備（包括玻璃儀器）的外部校準(zhǔn)周期為多久，第三方校準(zhǔn)機(jī)構(gòu)的名稱；儀器（尤其玻璃儀器）如為內(nèi)部校準(zhǔn)，需了解人員是否經(jīng)過(guò)培訓(xùn)，是否有計(jì)量證書(shū)及計(jì)量培訓(xùn)的記錄；檢查實(shí)驗(yàn)室所有的儀器（包括玻璃儀器）是否在校準(zhǔn)周期內(nèi)，所有的標(biāo)簽是否完整有效；明確設(shè)備的驗(yàn)證情況，哪些設(shè)備需進(jìn)行驗(yàn)證，驗(yàn)證有效期多長(zhǎng)時(shí)間等內(nèi)容；明確設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)方式，維護(hù)保養(yǎng)的周期，現(xiàn)場(chǎng)查看對(duì)應(yīng)的維護(hù)保養(yǎng)記錄是否正常填寫(xiě)；現(xiàn)場(chǎng)查看所有的儀器使用記錄是否正常填寫(xiě)。查看電子天平是否定期校準(zhǔn)？砝碼是否有校準(zhǔn)標(biāo)簽？電子天平的使用記錄及校準(zhǔn)記錄是否及時(shí)填寫(xiě)？是否可以打印稱量數(shù)據(jù)？重點(diǎn)了解一下無(wú)菌隔離器的清潔及消毒方式，了解在進(jìn)行無(wú)菌操作前的準(zhǔn)備工作，如樣品清潔消毒如何傳遞等。

實(shí)驗(yàn)室的物料、試劑、對(duì)照品、菌種的管理情況：物料的管理，尤其是品種相關(guān)的物料到達(dá)QC實(shí)驗(yàn)室后的檢驗(yàn)的流程，規(guī)定多長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)行檢驗(yàn)等相關(guān)內(nèi)容需了解清楚；試劑、流動(dòng)相等的日常和發(fā)放管理，標(biāo)簽的管理，固體和液體有效期的管理（開(kāi)封前、開(kāi)封后）；對(duì)照品的管理方式（是否雙人、上鎖等的管理），標(biāo)簽是否完整，工作對(duì)照品的批號(hào)原則等內(nèi)容；菌種，尤其是無(wú)菌制劑，目前有的菌種類型，購(gòu)買的原始菌種是第幾代，多久傳代一次，傳代后有效期多長(zhǎng)時(shí)間；培養(yǎng)基的適用性檢查多久做一次，有效期多長(zhǎng)時(shí)間。

物料及產(chǎn)品的留樣室管理情況：留樣室的管理是否規(guī)范；留樣的原則，留樣量；留樣檢驗(yàn)項(xiàng)目和周期；動(dòng)用留樣的要求，留樣多久觀察一次等內(nèi)容，查看留樣臺(tái)賬，現(xiàn)場(chǎng)抽查原料、成品的實(shí)際留樣。

穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)室的管理情況：穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)室有幾臺(tái)實(shí)驗(yàn)箱，是否有步入式的穩(wěn)定性試驗(yàn)箱，分別用來(lái)進(jìn)行什么條件的穩(wěn)定性研究；是否有報(bào)警裝置，報(bào)警連接幾個(gè)人的手機(jī)號(hào)；查看報(bào)警記錄及處理措施；斷電如何進(jìn)行處理，是否有UPS設(shè)備；

（二）從產(chǎn)品的角度進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)需關(guān)注的重點(diǎn)

產(chǎn)品所用的儀器方面：了解受托生產(chǎn)方是否具有所有檢驗(yàn)項(xiàng)目的儀器，是否能夠?qū)Ξa(chǎn)品原輔料包材等所有項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)，是否需要進(jìn)行委托檢驗(yàn)等相關(guān)信息。

理化檢驗(yàn)項(xiàng)目：了解產(chǎn)品的檢驗(yàn)所用到的儀器，檢驗(yàn)的基本流程，檢驗(yàn)的限度標(biāo)準(zhǔn)等需了解清楚。

微生物等檢驗(yàn)項(xiàng)目：無(wú)菌和微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素需重點(diǎn)關(guān)注。尤其作為無(wú)菌制劑來(lái)講，需清楚設(shè)備、器具、培養(yǎng)基的滅菌要求；實(shí)驗(yàn)室環(huán)境消毒滅菌方式（紫外時(shí)長(zhǎng)、消毒劑種類等）；需詳細(xì)了解無(wú)菌的檢驗(yàn)過(guò)程，微生物的檢驗(yàn)過(guò)程，內(nèi)毒素的檢驗(yàn)過(guò)程；對(duì)于原料、輔料、包材、成品的無(wú)菌檢驗(yàn)方式均需了解。

02 關(guān)于倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)的審計(jì)內(nèi)容

（一）從倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)整體概況進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)需關(guān)注的重點(diǎn)

倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)的布局：需明確倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)的面積，具體分為哪幾個(gè)區(qū)，是否有單獨(dú)的退貨區(qū)、不合格存放區(qū)域，退貨區(qū)域和不合格品存檔區(qū)域如何管理，是否設(shè)置單獨(dú)的取樣間，取樣間的潔凈級(jí)別，取樣間的空調(diào)系統(tǒng)是否獨(dú)立，取樣間的空調(diào)系統(tǒng)驗(yàn)證周期，基礎(chǔ)的驗(yàn)證項(xiàng)目；各區(qū)域的溫濕度的要求，溫濕度的布點(diǎn)要求，溫濕度分布驗(yàn)證的有效期，溫濕度儀器是否經(jīng)過(guò)校準(zhǔn)，記錄是否按時(shí)填寫(xiě)。

倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)的管理系統(tǒng)：是否采用電子系統(tǒng)，電子系統(tǒng)的名稱，權(quán)限管理的信息。

倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)的標(biāo)簽、貨位卡等的管理：標(biāo)簽是否明確，貨位卡是否賬物卡一致，是否填寫(xiě)及時(shí)等信息，待檢區(qū)、放行區(qū)等是否明確標(biāo)識(shí)。

（二）從產(chǎn)品的角度進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)需關(guān)注的重點(diǎn)

產(chǎn)品物料入庫(kù)、取樣管理的整個(gè)流程：制劑相關(guān)產(chǎn)品的所有物料、包材的入庫(kù)、出庫(kù)的整個(gè)流程，最好了解清楚，這個(gè)地方也可以了解一下生產(chǎn)之前從倉(cāng)儲(chǔ)到生產(chǎn)區(qū)域的流程。物料及包材的取樣要求等內(nèi)容。

03 關(guān)于生產(chǎn)車間的審計(jì)內(nèi)容

（一）從生產(chǎn)車間整體情況進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)需關(guān)注的重點(diǎn)

生產(chǎn)區(qū)的布局：清楚生產(chǎn)車間的名稱，生產(chǎn)線的名稱；車間人流、物流的方向；整體的車間潔凈區(qū)劃分為幾個(gè)區(qū)域，各區(qū)域均包含哪幾個(gè)房間等信息；各個(gè)房間包含什么關(guān)鍵設(shè)備，關(guān)鍵設(shè)備的生產(chǎn)能力和數(shù)量，氣鎖設(shè)計(jì)（正壓，壓差等情況）；高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域有哪些措施保證無(wú)菌環(huán)境等內(nèi)容。

車間水系統(tǒng)及空調(diào)系統(tǒng)等公用系統(tǒng)情況：明確車間的純化水、注射用水、空調(diào)系統(tǒng)、壓縮空氣等各有幾套；如涉及充氮產(chǎn)品，還需要了解氮?dú)馐欠駷橥赓?gòu)或者自制，氮?dú)獾臋z測(cè)頻次等情況；除此以外還需要明確濾芯的類型，使用情況，完整性測(cè)試的方法如何做？濾芯使用什么浸潤(rùn)？完整性測(cè)試合格的標(biāo)準(zhǔn)？等情況、濾芯更換的周期等內(nèi)容。了解公用系統(tǒng)的驗(yàn)證或確認(rèn)周期及基礎(chǔ)的驗(yàn)證/確認(rèn)項(xiàng)目等情況，重點(diǎn)關(guān)注氣流方向檢測(cè)采用哪種檢測(cè)方法；是否做了氣流流型的驗(yàn)證，如有需查看視頻，盡量拷貝一份；自凈時(shí)間的標(biāo)準(zhǔn)，其他與公用系統(tǒng)相關(guān)的內(nèi)容。

車間環(huán)境監(jiān)控情況：沉降菌、浮游菌、表面微生物、懸浮粒子靜態(tài)及動(dòng)態(tài)生產(chǎn)的檢驗(yàn)周期要求，如生產(chǎn)時(shí)沉降菌幾小時(shí)更換一次測(cè)試碟？表面微生物取樣接觸時(shí)間不得少于多少秒？浮游菌的采樣量是多少？采樣時(shí)間是多少？懸浮粒子從什么時(shí)候開(kāi)始監(jiān)測(cè)？是否從分裝組件安裝前就開(kāi)始檢測(cè)直至分裝完？房間的布點(diǎn)要求；糾偏限警戒限標(biāo)準(zhǔn)限的設(shè)置要求，趨勢(shì)分析的周期等環(huán)境監(jiān)控相關(guān)內(nèi)容。重點(diǎn)關(guān)注模擬灌裝期間進(jìn)入人員的表面微生物情況，建議查看原始記錄。每個(gè)班次出來(lái)的無(wú)菌分裝人員是否都取樣進(jìn)行表面微生物檢測(cè)？環(huán)境監(jiān)測(cè)碟的培養(yǎng)時(shí)間及培養(yǎng)溫度等。

車間設(shè)備情況： 了解車間的設(shè)備情況，確認(rèn)受托生產(chǎn)企業(yè)設(shè)備實(shí)施及生產(chǎn)線與委托生產(chǎn)的產(chǎn)品工藝及批量相匹配；查看設(shè)備的標(biāo)簽等情況，查看管道的流向標(biāo)識(shí)等情況；設(shè)備的現(xiàn)場(chǎng)使用、維護(hù)保養(yǎng)記錄等的情況；設(shè)備的驗(yàn)證情況；重點(diǎn)關(guān)注與產(chǎn)品相關(guān)的關(guān)鍵設(shè)備的驗(yàn)證情況，例如滅菌柜需清楚滅菌柜中的產(chǎn)品的排放方式，探頭的擺放方式等內(nèi)容；燈檢機(jī)（人工還是機(jī)器，機(jī)器的話有無(wú)人工復(fù)檢的情況）；洗烘灌聯(lián)動(dòng)線的具體情況等?？傊?，就是與產(chǎn)品相關(guān)的關(guān)鍵設(shè)備需了解清楚驗(yàn)證情況，物料的傳遞情況，基礎(chǔ)的原理等信息，需了解全面仔細(xì)。

車間人員進(jìn)出及控制情況：進(jìn)出人員是否經(jīng)過(guò)培訓(xùn)，培訓(xùn)的周期；人員進(jìn)出的限制。是否有醒目的標(biāo)識(shí)欄，動(dòng)態(tài)掌握人員的進(jìn)出情況；每個(gè)房間尤其是關(guān)鍵房間（分裝間等）人員的限制人數(shù)；檢查人員的限制人數(shù)；其他與人員進(jìn)出及控制相關(guān)的內(nèi)容。

潔凈區(qū)的消毒情況：清潔消毒的頻次，使用的清潔劑、消毒劑名稱，消毒劑的輪換周期，空氣消毒是采用臭氧還是紫外，多長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)行一次；A級(jí)區(qū)域消毒劑是否經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾；消毒劑的配制及有效期情況；潔凈服的清洗消毒滅菌的流程、頻次、滅菌的方式及滅菌后的有效期；器具的清洗消毒滅菌方式，滅菌的方式及有效期等內(nèi)容。了解相關(guān)包材的滅菌溫度及滅菌方式，了解器具、無(wú)菌潔凈服等滅菌方式，如干熱滅菌的時(shí)間及溫度，濕熱滅菌的時(shí)間及溫度，需了解與生產(chǎn)相關(guān)的生產(chǎn)組件或者潔凈服的滅菌方式。

更衣確認(rèn)和培養(yǎng)基模擬灌裝：更衣確認(rèn)和培養(yǎng)基模擬罐裝的周期；更衣確認(rèn)的人員，更衣確認(rèn)的項(xiàng)目；培養(yǎng)基模擬灌裝中所用的培養(yǎng)基的名稱，整個(gè)模擬灌裝的時(shí)長(zhǎng)等相關(guān)信息。

重點(diǎn)關(guān)注模擬灌裝試驗(yàn)報(bào)告是否涵蓋委托的產(chǎn)品，培養(yǎng)基適用性和促生長(zhǎng)試驗(yàn)是否做了，結(jié)果如何。

（二）從產(chǎn)品的角度進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)需關(guān)注的重點(diǎn)

無(wú)菌保障情況：針對(duì)要生產(chǎn)的產(chǎn)品，相關(guān)的無(wú)菌保障措施，不管是從車間整體的情況或者從產(chǎn)品獨(dú)特的無(wú)菌控制情況等方面進(jìn)行匯總，明確相關(guān)的無(wú)菌保證措施。

物料、產(chǎn)品的流轉(zhuǎn)情況：物料進(jìn)出車間的方式，除包裝、消毒、取樣、清洗滅菌（包材）等整個(gè)流程需了解清楚；產(chǎn)品生產(chǎn)完成后的轉(zhuǎn)運(yùn)等情況需了解。

產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程：生產(chǎn)過(guò)程中相關(guān)的取樣的節(jié)點(diǎn)；濾芯的處理方式，濾芯完整性測(cè)試是在什么環(huán)境級(jí)別下進(jìn)行的，如何進(jìn)行完整性測(cè)試；濾芯更換的周期等內(nèi)容。生產(chǎn)過(guò)程中環(huán)境監(jiān)測(cè)的情況，哪些是全程監(jiān)測(cè)的，哪些是周期性監(jiān)測(cè)的；有些還涉及無(wú)菌隔離手套，需了解手套的完整性測(cè)試周期及檢查方式。其他與產(chǎn)品相關(guān)的內(nèi)容需盡可能了解清楚。

停產(chǎn)階段的管理：

需要重點(diǎn)關(guān)注對(duì)于停產(chǎn)期間是如何控制的如：停產(chǎn)期間是不是空調(diào)系統(tǒng)停止運(yùn)行，不再送風(fēng)？停產(chǎn)后開(kāi)產(chǎn)前廠房設(shè)施如何清潔消毒？停產(chǎn)多久會(huì)進(jìn)行再確認(rèn)？ 停產(chǎn)期間環(huán)境監(jiān)測(cè)、水監(jiān)測(cè)怎么做？關(guān)注下上次的最晚停產(chǎn)時(shí)間，相關(guān)內(nèi)容與文件規(guī)定是否一致。

04 關(guān)于空調(diào)系統(tǒng)、水系統(tǒng)的審計(jì)內(nèi)容

需去現(xiàn)場(chǎng)查看一下空調(diào)系統(tǒng)和水系統(tǒng)的具體情況；了解一下驗(yàn)證的周期，驗(yàn)證的項(xiàng)目；例如水系統(tǒng)可以了解水的檢驗(yàn)周期，頻次，多久可以全覆蓋檢驗(yàn)一次全部點(diǎn)位等信息。

以上為現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)時(shí)，現(xiàn)場(chǎng)需關(guān)注的重點(diǎn)，在B證形式越來(lái)越嚴(yán)峻的情況下，需要我們對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)有足夠的了解，才能更好的應(yīng)對(duì)監(jiān)管部門的監(jiān)督檢查，從而更好的控制產(chǎn)品的質(zhì)量。