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納米藥物，是指使用納米技術(shù)生產(chǎn)納米級顆粒形式的活性藥物成分，或?qū)⒒钚运幬锍煞峙c合適的納米材料相結(jié)合以進一步配制成多功能劑型的納米級顆粒。其發(fā)展過程分為3 個階段：初級研究階段（第1 階段，1964 — 1995 年），始于1964 年發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)，1995年美國食品和藥物管理局（FDA）批準了首個基于脂質(zhì)體阿霉素（DOX）遞送系統(tǒng)的納米藥物Doxil®［1］；第2階段（1995 — 2007年），相關(guān)研究開始邁向臨床驗證和商業(yè)化；第3階段（2007年至今），納米醫(yī)學(xué)迅速發(fā)展，出現(xiàn)多種創(chuàng)新的納米藥物［2］。納米藥物的優(yōu)點有：易進入細胞，更高效；比表面積大，可承載的功能基團或活性中心多；性能優(yōu)越，便于生物降解或吸收，因有多孔、多層、中空等結(jié)構(gòu)特性，易于實現(xiàn)藥物的緩釋、控釋等功能。2021年8月國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）發(fā)布的《納米藥物質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》［3］指出，與普通藥物相比，納米藥物具有基于納米結(jié)構(gòu)的尺度效應(yīng)。納米藥物特殊的納米尺寸、納米結(jié)構(gòu)和表面性質(zhì)等可能導(dǎo)致藥物體內(nèi)外行為的明顯變化，從而實現(xiàn)臨床獲益；但納米尺度效應(yīng)帶來的安全性風(fēng)險可能會相應(yīng)增加。本研究中參考《納米藥物質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，并檢索藥智網(wǎng)及FDA、國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）官方網(wǎng)站，總結(jié)了納米藥物的分類、上市情況、質(zhì)量控制指導(dǎo)，并提出針對性建議，為保障納米藥物的有效性和安全性提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 分類

1. 1 藥物納米粒

無需載體材料，利用納米制備技術(shù)可將活性成分通過高強度機械力直接粉碎成納米級的納米晶體藥物。通常以結(jié)晶態(tài)分散粒子存在，當(dāng)以液體形式存在時，又常被稱為納米混懸劑。具有粒徑小、比表面積大的特點，可顯著提高藥物溶解性和生物利用度。與其他納米給藥系統(tǒng)相比載藥量大，適合大劑量給藥，同時高載藥量可減少給藥體積，多為口服制劑，是發(fā)展最早的納米藥物類型，如1996年獲批于美國上市的鹽酸替扎尼定片。

1. 2 載體類納米藥物

是利用各種材料（包括脂質(zhì)、聚合物、蛋白質(zhì)、金屬和無機材料）制備的納米載體負載藥物，借助適當(dāng)?shù)妮d體材料與藥物結(jié)合，對疾病進行靶向治療。可利用各種納米載體進行體內(nèi)藥物遞送，通過主動靶向或被動靶向等多種機制實現(xiàn)跨生物屏障運輸，將藥物遞送至腫瘤等病變部位，實現(xiàn)靶向治療。目前研究較多的納米載體主要有脂質(zhì)體、納米乳、聚合物膠束、聚合物納米粒、無機納米粒等。

脂質(zhì)體：是由磷脂雙分子層包裹形成的封閉囊狀體系，其水性內(nèi)腔可用于水溶性肽類藥物的運載，磷脂雙分子層則起到阻滯藥物泄漏的作用，同時可在表面進行功能化修飾以提高吸收效率。脂質(zhì)體具有細胞膜樣脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)，可同時負載疏水和親水藥物，具有穩(wěn)定性好、生物相容性高、無毒性等優(yōu)點［4］。但由于其復(fù)雜和異質(zhì)的結(jié)構(gòu)，需克服囊泡系統(tǒng)的物理和化學(xué)不穩(wěn)定性相關(guān)的特定問題。目前已批準上市的脂質(zhì)體藥物主要集中于腫瘤治療，同時也涉及感染、麻醉、疫苗、肺部疾病等領(lǐng)域。劑型主要為無菌混懸液和凍干粉，多用于靜脈輸注、肌內(nèi)注射和鞘內(nèi)注射。Doxil®脂質(zhì)體的治療范圍已擴展到各種疾病，可有效負載一系列小分子和生物大分子藥物（如肽、單克隆抗體等）［5 - 6］。

納米乳：是一種由2 種不混溶液體組成的各向同性、透明/ 半透明、異質(zhì)系統(tǒng)，由藥物在納米液滴中的精細分散組成［7］，是熱力學(xué)和動力學(xué)穩(wěn)定的系統(tǒng)（長期儲存期間無任何明顯的絮凝或聚結(jié)），具有極小的液滴尺寸（20～400 nm）、均勻的尺寸分布及與其他乳液（ > 500 nm）不同的物理、化學(xué)和生物學(xué)特性［8］。且對親水性和親脂性物質(zhì)的溶解度較高，載藥量百分比高，以及作用于賦形劑（與特定組織相互作用中起重要作用）的能力。納米乳作為藥物遞送載體已被廣泛用于注射、口服、經(jīng)皮滲透等多種給藥途徑，由于透皮吸收效率較高，其已被證明是用于各種藥物的皮膚和透皮遞送的多功能載體［9］，如負載司來吉蘭的納米乳液，可用于鼻內(nèi)遞送司來吉蘭治療帕金森病。

聚合物膠束：是在液體基質(zhì)中形成的自組裝聚合物，其特征在于核殼結(jié)構(gòu)是由兩親性嵌段共聚物形成的納米尺寸的球狀膠束，具有疏水性核心和親水性外殼，疏水性核心可包封水溶性差的藥物，親水性外殼可負載親水性藥物并使其維持穩(wěn)定狀態(tài)。在與高于其臨界膠束濃度的水性介質(zhì)接觸時，通過共聚物的自組裝形成載藥聚合物膠束［9］。膠束分子特征靈活，可用于封裝復(fù)雜、水溶性差的藥物，將不同的兩親體組合在一個單一的聚集體中并產(chǎn)生能利用不同組分特征的混合膠束，從而大幅擴展了納米載體的治療潛力。聚合物膠束藥物已達到癌癥治療評估和監(jiān)管批準的臨床階段，如Genexol - PM®是由甲氧基聚乙二醇-聚DL - 丙交酯組成的共聚膠束，用于增加紫杉醇的水溶性和治療效果［10］；其已獲批應(yīng)用于臨床，作為癌癥治療藥物。聚合物納米粒：是一種基于聚合物的控釋技術(shù)，核心包封活性藥物組成的納米級別的球形聚合物顆粒［11］。聚合物外殼可增加所負載蛋白質(zhì)和核酸的穩(wěn)定性，使其免受蛋白酶和核酸酶的降解，可通過篩選不同功能單體或交聯(lián)劑來調(diào)控納米粒的性質(zhì)。與其他遞送系統(tǒng)相比，聚合物納米顆粒在儲存期間具有更高的保質(zhì)期穩(wěn)定性、結(jié)構(gòu)完整性；且其可使治療劑持續(xù)釋放，具有改進的特異性生物分布及易于通過靜脈內(nèi)途徑給藥［12］。常用的聚合物包括天然聚合物（白蛋白和殼聚糖等）及合成聚合物（聚乙二醇等），目前，已獲批上市的有用于治療胰腺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌的白蛋白- 紫杉醇納米顆粒Abraxnae®和用于治療肝細胞性肝癌的阿霉素納米顆粒Transdrug®［13］。

聚合物- 藥物偶聯(lián)物（PDC）：是指一個或多個藥物分子的藥理活性部分（小分子蛋白質(zhì)、肽等）與聚合物通過共價偶聯(lián)形成的納米藥物［14］。由聚合物骨架、接頭、靶向配體、藥物等模塊組成，具有改善藥物溶解度、增強藥物生物利用度、延長半衰期、提高治療效果、控制藥物遞送的優(yōu)點［15］，但其聚合物異質(zhì)性、偶聯(lián)物變異性、聚合物的免疫原性、安全性、穩(wěn)定性是其應(yīng)用于臨床的主要障礙。合成聚合物、多糖等各種大分子被用于PDC充當(dāng)著藥物遞送和靶向的載體。

無機納米粒：是一類具有多種形態(tài)、粒徑1～100 nm的納米粒，不僅可進行表面修飾，還可通過不同方式（如疏水相互作用、靜電相互作用等）與藥物分子結(jié)合。主要以碳納米材料、磁性納米粒、二氧化硅納米粒、鈣納米材料等形式存在。其具有良好的生物相容性及光熱和光動力效應(yīng)，與各種配體和生物分子可較好兼容，但體內(nèi)消除率低，可能存在長期的潛在毒性。

1. 3 其他

隨著納米醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，越來越多先進的天然材料（蛋白質(zhì)、多糖等）和合成材料（聚乳酸- 羥基乙酸共聚物、聚乙二醇等）作為納米藥物載體，還有一些新型納米載體，如細胞外囊泡［16］、仿生和仿生納米載體［17］、金屬有機骨架［18］等也不斷涌現(xiàn)。

2 上市情況

目前，全球范圍內(nèi)已有100 余種納米藥物獲批上市，主要集中于腫瘤和感染的治療，美國占據(jù)主要市場。在市場或臨床轉(zhuǎn)換的各個階段可獲得的納米藥物中，脂質(zhì)體或脂質(zhì)基納米顆粒較普遍，其次為抗體- 藥物偶聯(lián)物、聚合物- 藥物偶聯(lián)物和聚合物納米粒。其他類型的納米藥物包括病毒載體、細胞衍生載體、無機納米粒、納米乳、蛋白質(zhì)納米粒、聚合物膠束、納米晶體、樹枝狀聚合物、膠體鐵等［19］。國外已上市部分納米藥物見表1。

相較于國外，我國納米藥物市場發(fā)展起步晚，但發(fā)展迅速，我國已上市納米藥物（部分）見表2。

可知，注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）已有7家生產(chǎn)企業(yè)，截至2024 年12 月26 日，取得批準文號的脂質(zhì)體注射液有16個。2020年上市的注射用紫杉醇脂質(zhì)體為南京綠葉制藥有限公司自主研發(fā)的創(chuàng)新制劑，是全球首個獲批上市的紫杉醇脂質(zhì)體產(chǎn)品；2021年，上海誼眾藥業(yè)股份有限公司研制的首個紫杉醇膠束獲批國家2. 2類新藥上市；2022年批準的國家2. 2類新藥鹽酸米托蒽醌脂質(zhì)體注射液是石藥集團自主研發(fā)的抗腫瘤納米藥物，也是全球首個上市的米托蒽醌納米藥物。

3 質(zhì)量控制方法

納米藥物的性質(zhì)有別于傳統(tǒng)藥物，其相關(guān)性能分為制劑基本特性和納米相關(guān)特性兩大類。前者相關(guān)的質(zhì)量控制指標包括鑒別、含量測定、有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑等；后者主要包括粒徑大小及分布、結(jié)構(gòu)及形態(tài)、Zeta電位、藥物載體的包封率與載藥量、藥物體外溶出和釋放等。不同納米藥物的質(zhì)量研究重點和內(nèi)容可能不同，應(yīng)設(shè)置具有針對性、科學(xué)合理的評價指標。

粒徑大小及分布：納米藥物的粒徑大小及分布影響活性成分的載藥量和釋放行為，并影響其質(zhì)量和藥效作用。通常采用動態(tài)光散射法、顯微成像技術(shù)、納米顆粒跟蹤分析系統(tǒng)等進行分析。朱曉亮等［20］通過馬爾文激光粒度儀對利多卡因納米乳的粒徑大小及分布進行測定；LU等［21］采用馬爾文激光粒度儀、粒度電位儀和顯微鏡對布比卡因脂質(zhì)體的粒度進行分析。結(jié)構(gòu)及形態(tài)：納米藥物的結(jié)構(gòu)和形態(tài)可能影響其在體內(nèi)與蛋白質(zhì)和細胞膜的相互作用、藥物的釋放、納米顆粒的降解和轉(zhuǎn)運等。NMPA發(fā)布的《鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》和《注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》均將藥物形態(tài)作為關(guān)鍵質(zhì)量屬性進行要求，可采用電鏡法、X 射線衍射法和偏振光顯微鏡法進行分析。

Zeta電位：納米藥物的表面電荷可維持納米粒子的穩(wěn)定性，其取決于納米藥物的粒徑大小、組成及分散介質(zhì)。納米藥物的表面電荷一般基于Zeta電位進行評估，應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)姆椒ê徒橘|(zhì)進行研究。張淼等［22］采用動態(tài)光散射儀對卡巴他賽納米混懸劑進行Zeta電位測定以篩選穩(wěn)定劑濃度，同時Zeta電位測定還可用于表征卡巴他賽納米混懸劑。

藥物載體的包封率和載藥量：包封率是指包封的藥量與納米藥物中總藥量的比值，是納米藥物實現(xiàn)高效、低毒的關(guān)鍵。分離方法包括葡聚糖凝膠柱法、超速離心法和超濾法；載藥量是指裝載的藥量與載體類納米藥物量的比值，是納米粒作為藥物載體可行性的一個重要指標。二者一般經(jīng)樣品前處理后根據(jù)藥物性質(zhì)采用適宜的測定方法進行測定。馬福旺等［23］采用葡聚糖凝膠柱分離固脂納米粒與游離馬錢子堿，并采用高效液相色譜法測定載藥量和包封率；李亞男等［24］采用薄膜分散法制備多西他賽他莫昔芬復(fù)方脂質(zhì)體，采用葡聚糖凝膠柱層析法分離脂質(zhì)體和游離藥物，采用高效液相色譜法測定脂質(zhì)體中多西他賽和他莫昔芬包封率。

藥物體外溶出與釋放：納米藥物的體外溶出與釋放是其重要質(zhì)量屬性，也在一定程度上反映納米藥物的體內(nèi)行為，從而確保藥物臨床使用的有效性和安全性。納米藥物的尺度效應(yīng)導(dǎo)致影響藥物釋放的因素更復(fù)雜，納米給藥系統(tǒng)粒徑的多樣性和不均勻性、體內(nèi)釋放過程的多樣性、納米載體材料的自身降解、納米載體孔徑大小、外部環(huán)境刺激、內(nèi)部構(gòu)象、滲透性等均可影響藥物釋放［25］。測定納米藥物體外釋放度的方法主要有透析法、離心法、流通池法等。前2種方法報道較多，但不具有代表性的流體動力學(xué)特性且各有其局限性；流通池法能更好地模擬體內(nèi)流體力學(xué)且維持漏槽條件，SIEVENS - FIGUEROA 等［26］分別采用轉(zhuǎn)籃法和流通池法測定灰黃霉素納米混懸液體外釋放度，結(jié)果顯示，流通池法具有更好的粒徑區(qū)分能力。

4 結(jié)語

納米藥物能改善藥物遞送、提升藥物穩(wěn)定性、延長體內(nèi)循環(huán)時間、增加藥物安全性，目前已被用于遞送難溶性藥物、抗腫瘤藥物、基因藥物及需要突破血腦屏障的藥物等。隨著越來越多納米藥物的上市，其安全性問題和質(zhì)量研究的相關(guān)問題也應(yīng)得到更多的重視。研發(fā)企業(yè)應(yīng)結(jié)合納米藥物的載藥量和包封率及藥物體外溶出與釋放行為，設(shè)計合理的粒徑大小與分布、結(jié)構(gòu)及形態(tài)、Zata電位等關(guān)鍵性能，降低納米尺寸效應(yīng)帶來的安全性風(fēng)險，提升納米藥物有效性和安全性。CDE發(fā)布了《納米藥物質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《納米藥物非臨床藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《納米藥物非臨床安全性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，為納米藥物關(guān)鍵質(zhì)量屬性的探索提供了指導(dǎo)意見，標志著國內(nèi)納米藥物的監(jiān)管邁出重要一步；但由于納米藥物傳遞體系的多樣性，提高其靶向性、有效性和安全性應(yīng)引起重點關(guān)注，監(jiān)管部門應(yīng)建立納米藥物質(zhì)量控制體系，進一步完善納米藥物監(jiān)管機制。

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