您當(dāng)前的位置：檢測(cè)資訊 > 科研開發(fā)
嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2025-08-11 21:09
官方問(wèn)答
問(wèn)：變更制劑所用原料藥的供應(yīng)商，需提供變更后新供應(yīng)商原料藥的哪些證明性文件？
答：需提供變更后新供應(yīng)商原料藥有效期內(nèi)的批準(zhǔn)證明性文件（如化學(xué)原料藥上市申請(qǐng)批準(zhǔn)通知書、登記信息、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等）、《原料藥授權(quán)使用書》、供應(yīng)商審計(jì)報(bào)告、制劑廠家的原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、出入廠檢驗(yàn)報(bào)告等。
問(wèn)：某化藥變更制劑所用原料藥的供應(yīng)商，若該制劑有多個(gè)規(guī)格，是否應(yīng)對(duì)每個(gè)規(guī)格均進(jìn)行研究？
答：對(duì)于多規(guī)格且處方工藝相同的制劑，可選擇對(duì)原料藥的變更最敏感的規(guī)格進(jìn)行研究，其余規(guī)格可適當(dāng)減少研究批次，一般來(lái)說(shuō)對(duì)低劑量藥物使用最低規(guī)格，其它藥物使用最高規(guī)格，應(yīng)提供充分的選擇依據(jù)。
復(fù)雜劑型因風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較大，不建議減少批次。對(duì)于多規(guī)格且處方工藝不相同的制劑，原則上應(yīng)對(duì)每個(gè)規(guī)格進(jìn)行研究。
問(wèn)：某化藥變更制劑所用原料藥的供應(yīng)商，若新供應(yīng)商原料藥的制劑廠家內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)和含量等檢測(cè)方法，與其執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)存在差異，是否需要進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證？
答：若新供應(yīng)商原料藥的制劑廠家內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)和含量等檢測(cè)方法，與其執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)存在差異，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)采用的新分析方法需與執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行檢測(cè)能力比對(duì)，檢出能力不得降低；以及按照現(xiàn)行版《中國(guó)藥典》要求進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。
問(wèn)：某化藥變更制劑所用原料藥的供應(yīng)商，變更前原料藥存在基因毒性雜質(zhì)，變更后原料藥執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)該基因毒性雜質(zhì)的控制，是否還需要對(duì)該雜質(zhì)進(jìn)行研究？
答：根據(jù)ICH M7指導(dǎo)原則要求，基因毒性雜質(zhì)需基于風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行控制，若變更前原料藥存在基因毒性雜質(zhì)，即使變更后原料藥執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)中未涵蓋，申請(qǐng)人仍需開展相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，如分析該雜質(zhì)在合成路線中引入的方式、強(qiáng)制降解中產(chǎn)生的可能性、多批次原料藥的檢測(cè)結(jié)果等。必要時(shí)，應(yīng)在內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中增加該雜質(zhì)的控制。
問(wèn)：某化藥注射劑品種擬變更制劑所用原料藥的供應(yīng)商，變更后的原料藥是否符合原料藥供應(yīng)商執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)即可？
答：注射劑中的原料藥供應(yīng)商發(fā)生變更時(shí)，應(yīng)關(guān)注新供應(yīng)商的原料藥質(zhì)量應(yīng)滿足注射劑工藝和質(zhì)量的控制要求。持有人應(yīng)對(duì)變更前后原料藥的質(zhì)量（如雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等）進(jìn)行對(duì)比研究，確保變更后原料藥質(zhì)量不低于變更前。
必要時(shí)制劑的原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)增加可能影響無(wú)菌制劑關(guān)鍵理化性質(zhì)的項(xiàng)目（如溶液澄清度與顏色、溶劑殘留、細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物限度等），并關(guān)注對(duì)元素雜質(zhì)和致突變雜質(zhì)的研究和評(píng)估。
問(wèn)：某化藥注射劑變更制劑所用原料藥的供應(yīng)商，是否需要對(duì)粒度和晶型進(jìn)行研究？
答：建議參考2024年6月國(guó)家藥審中心發(fā)布的《<已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)>;原料藥變更的問(wèn)答》，考慮原料藥的晶型和粒度對(duì)不同制劑的影響可能不同，若該化藥注射劑為生產(chǎn)過(guò)程或給藥時(shí)原料藥完全溶解/熔融的第一類制劑，原料藥的粒度和晶型對(duì)制劑的質(zhì)量和工藝影響較小，故一般不要求進(jìn)行研究；但若該化藥注射劑為給藥時(shí)原料藥為混懸狀態(tài)的第二類制劑，原料藥的晶型和粒度可能是關(guān)鍵理化性質(zhì)，故應(yīng)進(jìn)行研究并進(jìn)行合理控制。
問(wèn)：某化藥片劑變更前原料藥已停產(chǎn)，擬新增制劑所用原料藥的供應(yīng)商，但變更前制劑已過(guò)期，且僅做過(guò)溶出度研究，未進(jìn)行溶出曲線研究，變更前后質(zhì)量研究中是否可與參比制劑或市售制劑對(duì)比？是否需要進(jìn)行溶出曲線對(duì)比？
答：依據(jù)《浙江省藥品上市后變更管理實(shí)施細(xì)則（試行）》要求，如變更前的藥品質(zhì)量數(shù)據(jù)缺失或不具有代表性、可比性，應(yīng)首選以法定參比制劑或原研藥品為比照對(duì)象開展比對(duì)研究；無(wú)法定參比制劑和原研藥品的，可選擇有代表性的市售產(chǎn)品為比照對(duì)象開展比對(duì)研究。上市較早的口服固體制劑未進(jìn)行過(guò)溶出曲線研究的，應(yīng)按照《<已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)>;溶出曲線研究的問(wèn)答》要求，選擇合適的溶出條件（溶出介質(zhì)、裝置及轉(zhuǎn)速等）、樣品數(shù)量、取樣時(shí)間、檢測(cè)方法及溶出曲線相似性評(píng)估方法，進(jìn)行不少于三條溶出曲線對(duì)比研究，以充分評(píng)估變更后制劑的質(zhì)量。
問(wèn)：變更口服溶液、玻璃瓶和膠塞，是中等變更嗎？變更包裝的供應(yīng)商是哪種變更？
答：指導(dǎo)原則有一個(gè)兜底的話，大家可以去看一下：本指導(dǎo)原則未規(guī)定的包裝材料和容器的變更，其實(shí)是所有的情形都包含在指導(dǎo)原則里，大家可以仔細(xì)研讀。
問(wèn)：對(duì)于境外生產(chǎn)的化學(xué)原料藥，境外供應(yīng)商發(fā)生變更的，如何在我國(guó)申報(bào)登記人變更？如在我國(guó)申報(bào)變更時(shí)，化學(xué)原料藥恰逢再注冊(cè)，兩項(xiàng)注冊(cè)申請(qǐng)如何銜接？
答：對(duì)于境外已上市的境外生產(chǎn)化學(xué)原料藥，境外監(jiān)管機(jī)構(gòu)已批準(zhǔn)其持證商變更，實(shí)際生產(chǎn)場(chǎng)地、處方、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等均不變的，為確保在我國(guó)的注冊(cè)信息與境外監(jiān)管信息一致，企業(yè)應(yīng)當(dāng)向我局提出登記人變更的補(bǔ)充申請(qǐng)，按照《已上市化學(xué)藥品變更事項(xiàng)及申報(bào)資料要求》“一、國(guó)家藥品監(jiān)管部門審批的補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)”之（五）“國(guó)家藥品監(jiān)管部門規(guī)定需要審批的其他事項(xiàng)”申報(bào)。如同時(shí)還發(fā)生生產(chǎn)場(chǎng)地、處方、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等技術(shù)變更的，另行按照《藥品上市后變更管理辦法》（試行）及相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則研究申報(bào)。 登記人變更申請(qǐng)應(yīng)盡可能在再注冊(cè)前完成。如申報(bào)變更時(shí)，恰逢該化學(xué)原料藥再注冊(cè)，可由擬變更后的登記人提出再注冊(cè)申請(qǐng)及登記人變更補(bǔ)充申請(qǐng)，該兩項(xiàng)注冊(cè)申請(qǐng)將關(guān)聯(lián)審評(píng)，合并出具審批文件。
問(wèn)：變更制劑原料藥供應(yīng)商申請(qǐng)事項(xiàng)，需提供新產(chǎn)地原料藥的哪些證明性文件？
答：需提供新產(chǎn)地原料藥效期內(nèi)的批準(zhǔn)證明性文件（如注冊(cè)批件、再注冊(cè)批準(zhǔn)通知書、與制劑共同審評(píng)審批結(jié)果截圖等）、生產(chǎn)證明性文件（營(yíng)業(yè)執(zhí)照、藥品生產(chǎn)許可證）、質(zhì)量保證協(xié)議、購(gòu)進(jìn)憑證（如發(fā)票等）及出入廠檢驗(yàn)報(bào)告等。
問(wèn)：變更制劑原料藥供應(yīng)商申請(qǐng)事項(xiàng)，若制劑有多個(gè)規(guī)格，是否對(duì)每個(gè)規(guī)格均進(jìn)行研究？
答：參照ICH Q12相關(guān)要求，同品種多規(guī)格產(chǎn)品，若處方等比，可選擇有代表性的規(guī)格進(jìn)行研究，并提供選擇的依據(jù)；若原輔料比例不一致，應(yīng)對(duì)每個(gè)規(guī)格進(jìn)行研究，或者進(jìn)行充分的分析與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，基于評(píng)估結(jié)果，選擇有代表性的規(guī)格進(jìn)行研究。
問(wèn)：變更制劑原料藥供應(yīng)商申請(qǐng)事項(xiàng)，若制劑有多種內(nèi)包材，是否對(duì)每種內(nèi)包材產(chǎn)品均進(jìn)行研究？
答：同品種多包材產(chǎn)品，應(yīng)對(duì)每種包材進(jìn)行研究。若僅對(duì)一種包材的產(chǎn)品進(jìn)行研究，則應(yīng)提供充分的分析與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估資料，證明所研究包材具有代表性；若無(wú)法提供評(píng)估資料，則應(yīng)在備案表中備案的內(nèi)容明確包材種類，表明本次變更原料藥供應(yīng)商僅涉及該種包材產(chǎn)品。
問(wèn)：化學(xué)藥品制劑增加原料藥供應(yīng)商是否需要省藥檢所報(bào)告？
答：根據(jù)《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，對(duì)采用變更后原料藥連續(xù)生產(chǎn)的三批制劑進(jìn)行檢驗(yàn)，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。未明確要求需省所抽樣或企業(yè)送樣，可以提供企業(yè)自檢報(bào)告。
問(wèn)：變更制劑原料藥供應(yīng)商申請(qǐng)事項(xiàng)（原料藥登記為A狀態(tài)），新的原料藥供應(yīng)商的標(biāo)準(zhǔn)不同于當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)，按照什么變更類別進(jìn)行申報(bào)？
答：新的原料藥供應(yīng)商的標(biāo)準(zhǔn)變更可能對(duì)制劑產(chǎn)生影響，藥品上市許可持有人根據(jù)原料藥標(biāo)準(zhǔn)變更對(duì)制劑的影響大小確定變更類別。考慮到關(guān)聯(lián)變更研究工作的基本原則，研究工作總體上應(yīng)按照技術(shù)要求較高的變更類別進(jìn)行，同時(shí)建議關(guān)注多項(xiàng)關(guān)聯(lián)變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生的疊加影響。
問(wèn)：某化藥注射劑變更輔料的供應(yīng)商，屬于哪種變更？
答：《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》對(duì)于注射劑變更輔料的供應(yīng)商未明確規(guī)定，僅列舉了普通口服固體制劑、口服緩釋/控釋制劑和腸溶制劑、非無(wú)菌半固體制劑，并規(guī)定其他劑型可參考列舉的三種劑型進(jìn)行管理。持有人應(yīng)基于對(duì)藥品的深刻理解，結(jié)合輔料的化學(xué)結(jié)構(gòu)、純度以及在制劑中的用途等因素，參考指導(dǎo)原則列舉的三種劑型進(jìn)行綜合評(píng)估研判，確定變更類別。在充分研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證基礎(chǔ)上無(wú)法確定變更管理類別的，可按要求與省局進(jìn)行溝通交流。
問(wèn)：變更制劑所用原料藥供應(yīng)商，變更后的原料藥為已獲得批準(zhǔn)的原料藥，該變更前后的原料藥雜質(zhì)譜不一致，但變更前后的制劑質(zhì)量一致。此種變更是否可以按中等變更進(jìn)行研究？應(yīng)當(dāng)進(jìn)行哪些研究工作？該品種為處方工藝相同的多規(guī)格品種，可否只進(jìn)行某一規(guī)格的研究？
答：此種情形按中等變更管理并備案，可參照《<已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）>原料藥變更的問(wèn)答》中四、2的要求進(jìn)行研究。《<已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）>原料藥變更的問(wèn)答》四、2規(guī)定：對(duì)于多規(guī)格且處方工藝相同的制劑，可選擇對(duì)原料藥的變更最敏感的規(guī)格進(jìn)行研究，其余規(guī)格可適當(dāng)減少研究批次，一般來(lái)說(shuō)對(duì)低劑量藥物使用最低規(guī)格，其它藥物使用最高規(guī)格，應(yīng)提供充分的選擇依據(jù)。復(fù)雜劑型因風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較大，不建議減少批次。
問(wèn)：變更化學(xué)藥品原料藥供應(yīng)商需要提交哪些資料？
答：需提供新供應(yīng)商原料藥效期內(nèi)的批準(zhǔn)證明性文件（如注冊(cè)批件、再注冊(cè)批準(zhǔn)通知書、與制劑共同審評(píng)審批結(jié)果截圖等）、生產(chǎn)證明性文件（營(yíng)業(yè)執(zhí)照、藥品生產(chǎn)許可證）、出入廠檢驗(yàn)報(bào)告等。
問(wèn)：因持有人變更、藥品批準(zhǔn)上市后長(zhǎng)期未生產(chǎn)或生產(chǎn)地址已廢止等因素，導(dǎo)致變更前的藥品質(zhì)量數(shù)據(jù)缺失或不具有代表性、可比性，持有人如何開展藥品品種場(chǎng)地及制劑原料藥供應(yīng)商變更前后質(zhì)量對(duì)比研究？
答：藥品上市許可持有人開展質(zhì)量對(duì)比研究的目的是為了評(píng)估變更前后產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性是否具有一致性。若無(wú)變更前產(chǎn)品，首選采用原研產(chǎn)品或參比制劑，其次采用通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品種，最后可選擇市售主流產(chǎn)品3批進(jìn)行對(duì)比研究，并撰寫選擇過(guò)程情況說(shuō)明，經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門認(rèn)可。若無(wú)法開展對(duì)比研究，則應(yīng)參考新產(chǎn)品的要求進(jìn)行研究申報(bào)。
問(wèn)：變更制劑所用原料藥供應(yīng)商，變更后的原料藥為已獲得批準(zhǔn)的原料藥，在進(jìn)行驗(yàn)證工作時(shí)，使用的三批樣品是否必須是連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品？
答：《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》六、5規(guī)定：須對(duì)采用變更后原料藥連續(xù)生產(chǎn)的三批制劑進(jìn)行檢驗(yàn)。
問(wèn)：化學(xué)藥品中等變更的穩(wěn)定性研究需提供幾批樣品的研究資料？
答：《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》對(duì)中等變更后樣品穩(wěn)定性研究批次有較明確要求，多數(shù)變更情形要求1批，變更原料藥供應(yīng)商則需3批，變更制劑生產(chǎn)場(chǎng)地的第二種情況則需1～3批?？筛鶕?jù)產(chǎn)品特點(diǎn)進(jìn)行確定，但應(yīng)不低于指導(dǎo)原則要求。指導(dǎo)原則對(duì)變更前樣品穩(wěn)定性研究批次未明確要求，企業(yè)可根據(jù)研究情況酌情提供。
問(wèn)：變更生產(chǎn)場(chǎng)地同時(shí)新增關(guān)鍵原料藥起始物料供應(yīng)商是否備案？
答：變更制劑所用原料藥的供應(yīng)商不應(yīng)對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生負(fù)面影響。減少原料藥供應(yīng)商或變更原料藥供應(yīng)商名稱（主體不變），按微小變更管理，不需研究驗(yàn)證。變更后的原料藥為已獲得批的原料藥，一般按照中等變更管理。變更后的原料藥如尚未獲得批準(zhǔn)，按照重大變更管理。
問(wèn)：原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)變更原合格原料藥供應(yīng)商是否需重新申報(bào)？我公司有兩個(gè)品種使用的原料藥為同一種，為方便倉(cāng)庫(kù)管理使用，當(dāng)時(shí)使用了一個(gè)物料編碼未按照項(xiàng)目分開進(jìn)行管理。后來(lái)為提升藥品質(zhì)量?jī)蓚€(gè)品種分別進(jìn)行了重大變更補(bǔ)充申請(qǐng)，對(duì)于原料藥的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修改，兩個(gè)品種的原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)不再相同。我公司修改了物料編碼一個(gè)品種對(duì)應(yīng)一個(gè)原料藥，因兩個(gè)品種原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)有所變更，我公司原批準(zhǔn)的合格原料藥供應(yīng)商是否需按照補(bǔ)充申請(qǐng)重新進(jìn)行申報(bào)？如需要應(yīng)該分類為哪一項(xiàng)變更？
答：已上市藥品變更類別應(yīng)在充分研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證基礎(chǔ)上確定。為強(qiáng)化藥品上市后變更的指導(dǎo)和服務(wù)，我局鼓勵(lì)支持持有人在充分研究驗(yàn)證的基礎(chǔ)上與省局開展溝通交流，針對(duì)咨詢內(nèi)容提及的變更情況，建議持有人結(jié)合產(chǎn)品具體特點(diǎn)，參照《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）原料藥變更的問(wèn)答》等技術(shù)指南開展評(píng)估，并與省局進(jìn)行溝通交流，溝通流程可按照我局官網(wǎng)發(fā)布的《北京市藥品監(jiān)督管理局關(guān)于藥品上市后變更管理溝通有關(guān)事項(xiàng)的通知》相關(guān)要求。
問(wèn)：按生物制品管理的體外診斷試劑，當(dāng)原料或輔料發(fā)生供應(yīng)商變更時(shí)，需進(jìn)行三批變更后試劑的性能驗(yàn)證，請(qǐng)問(wèn)對(duì)驗(yàn)證批次的生產(chǎn)批量是否有要求？中試規(guī)模批量？商業(yè)化規(guī)模批量？我們沒(méi)有查到有明確規(guī)定的相關(guān)法規(guī)。不同級(jí)別的原材料（核心反應(yīng)原材料或普通原材料）發(fā)生變化時(shí)，驗(yàn)證批次的批量是否要求不同？
答：生物制品上市后藥學(xué)變更因生物制品自身特點(diǎn)不同，變更事項(xiàng)不同、變更程度不同，帶來(lái)的潛在風(fēng)險(xiǎn)會(huì)有所差別。對(duì)于研究用樣品，《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中明確了為支持藥學(xué)重大變更，可比性研究樣品一般應(yīng)包括至少聯(lián)系三批變更后商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)產(chǎn)品。若減少研究批次或縮小研究規(guī)模，應(yīng)在科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)上，提供充分依據(jù)。持有人可結(jié)合變更產(chǎn)品的特點(diǎn)，參考上述要求，制定科學(xué)合理的研究驗(yàn)證計(jì)劃。
問(wèn)：無(wú)菌制劑中更換API的第二供應(yīng)商，更換API后的制劑用原來(lái)的無(wú)菌方法進(jìn)行檢驗(yàn)，是否需要做無(wú)菌檢查法的方法適用性試驗(yàn)，做幾次，是否可以做一次？2023版GMP指南中要求若檢驗(yàn)程序、生產(chǎn)場(chǎng)地等可能影響檢驗(yàn)結(jié)果時(shí)，應(yīng)重新進(jìn)行方法適用性試驗(yàn),從哪些因素去評(píng)價(jià)是否對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果有影響
答：新頒布的《中國(guó)藥典》2025年版1101規(guī)定，若檢驗(yàn)程序或產(chǎn)品發(fā)生變化可能影響檢驗(yàn)結(jié)果時(shí)，應(yīng)重新進(jìn)行方法適用性試驗(yàn)，未規(guī)定試驗(yàn)次數(shù)?！端幤稧MP指南》2023年版質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室與物料系統(tǒng)12.7.1微生物計(jì)數(shù)法D方法適用性試驗(yàn)規(guī)定，試驗(yàn)至少應(yīng)進(jìn)行3次獨(dú)立平行試驗(yàn)。《中國(guó)藥品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范》2019年版操作規(guī)程中微生物計(jì)數(shù)法同樣推薦使用至少3個(gè)不同批次樣品進(jìn)行試驗(yàn)。為保障被測(cè)產(chǎn)品質(zhì)量可控、方法可行，防止未察覺(jué)的影響因素干擾無(wú)菌檢查結(jié)果，建議企業(yè)結(jié)合產(chǎn)品特性，基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的理念，綜合評(píng)估更換API產(chǎn)地對(duì)無(wú)菌檢查方法的影響程度，確定是否進(jìn)行無(wú)菌方法適用性試驗(yàn)及是否做至少3次獨(dú)立試驗(yàn)。
問(wèn)：某化藥口服固體制劑品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)過(guò)低，申請(qǐng)變更原料藥供應(yīng)商，在制劑質(zhì)量對(duì)比中是否必須做變更前后溶出曲線的對(duì)比？
答：根據(jù)《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，變更制劑所用原料藥的供應(yīng)商屬于中等變更事項(xiàng)，并要求變更前后制劑溶出曲線應(yīng)符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求，如品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)過(guò)低，未包含溶出度檢查，建議建立檢驗(yàn)方法，并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，對(duì)變更前后的制劑做溶出曲線的對(duì)比，以確保變更前后制劑質(zhì)量保持一致。
問(wèn)：通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品種如果需進(jìn)行原輔料供應(yīng)商的變更，企業(yè)需采取哪些變更控制措施？目前有無(wú)相應(yīng)的法規(guī)政策或指導(dǎo)原則指導(dǎo)企業(yè)開展相應(yīng)的變更控制工作？
答：藥品GMP對(duì)變更控制有明確的要求，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照藥品GMP執(zhí)行。企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立變更控制系統(tǒng)，對(duì)所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進(jìn)行評(píng)估和管理。需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更應(yīng)當(dāng)在得到批準(zhǔn)后方可實(shí)施。 另外，為規(guī)范和指導(dǎo)已上市化學(xué)藥品的生產(chǎn)工藝變更研究，原食藥監(jiān)總局2017年發(fā)布了《已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，該原則中未涉及的變更事項(xiàng)，仍按照2008年《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》開展變更研究。
問(wèn)：①同一物料（原輔料）不同供應(yīng)商，采用相同的檢驗(yàn)方法，是否需要針對(duì)不同供應(yīng)商的物料（原輔料）分別進(jìn)行檢驗(yàn)方法確認(rèn)？②對(duì)于固體制劑產(chǎn)品，如果變更生產(chǎn)工藝，檢驗(yàn)方法沒(méi)有改變，是否需要重新進(jìn)行檢驗(yàn)方法確認(rèn)？
答：①同一物料（原輔料）不同供應(yīng)商，若起始物料及試劑存在差異，可能導(dǎo)致有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑等不一致，需對(duì)專屬性、有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑等進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。 ②生產(chǎn)工藝變更，應(yīng)對(duì)檢驗(yàn)方法重新進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。 涉及的具體品種問(wèn)題建議您進(jìn)一步咨詢藥品審評(píng)部門。
問(wèn)：變更化學(xué)藥品原料藥供應(yīng)商需要提交哪些資料？答：需提供新供應(yīng)商原料藥效期內(nèi)的批準(zhǔn)證明性文件（如注冊(cè)批件、再注冊(cè)批準(zhǔn)通知書、與制劑共同審評(píng)審批結(jié)果截圖等）、生產(chǎn)證明性文件（營(yíng)業(yè)執(zhí)照、藥品生產(chǎn)許可證）、出入廠檢驗(yàn)報(bào)告等。
問(wèn)：變更生產(chǎn)場(chǎng)地涉同一集團(tuán)公司下的A、B兩家公司共用一種原料，如果A公司對(duì)該供應(yīng)商進(jìn)行了現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)，那么B公司可以直接采用A公司的審計(jì)結(jié)果嗎？答：不可以。縱然同一個(gè)集團(tuán)，質(zhì)量體系建立人為同一人，體系運(yùn)行過(guò)程中由于場(chǎng)地、設(shè)備、人員水平高低、工藝等的不同會(huì)逐步產(chǎn)生不一樣，因?yàn)槌绦蛞笫欠ㄒ?guī)為前提再結(jié)合實(shí)際情況進(jìn)行規(guī)定。同一種物料對(duì)于兩個(gè)公司工藝的重要程度、需求不盡相同，需要按照自己的體系要求進(jìn)行管理及審計(jì)。
問(wèn)：變更制劑原料藥供應(yīng)商申請(qǐng)事項(xiàng)，若制劑有多個(gè)規(guī)格，是否對(duì)每個(gè)規(guī)格均進(jìn)行研究?
答：同品種多規(guī)格產(chǎn)品，若不同規(guī)格的原輔料比例基本一致，可選擇某個(gè)有代表性的規(guī)格進(jìn)行研究， 需同時(shí)提供選擇的依據(jù)；若原輔料比例不一致，可以對(duì)每個(gè)規(guī)格均進(jìn)行研究，或者進(jìn)行充分的分析與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，基于評(píng)估結(jié)果，選擇有代表性的規(guī)格進(jìn)行研究。
問(wèn)：變更制劑原料藥供應(yīng)商申請(qǐng)事項(xiàng)，制劑有關(guān)物質(zhì)和含量等關(guān)鍵質(zhì)量屬性的檢測(cè)方法是否需要進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證或確認(rèn)?
答：若檢測(cè)方法適用于變更后產(chǎn)品，檢測(cè)方法無(wú)變更，可不進(jìn)行方法學(xué)確認(rèn)或驗(yàn)證；若不適用，則建議參考相關(guān)指導(dǎo)原則建立新的檢測(cè)方法，進(jìn)行研究驗(yàn)證，開展對(duì)比研究。
問(wèn)：變更制劑原料藥供應(yīng)商申請(qǐng)事項(xiàng)，某制劑長(zhǎng)期未生產(chǎn)，無(wú)變更前產(chǎn)品，無(wú)法對(duì)變更前后原料藥/制劑進(jìn)行質(zhì)量和穩(wěn)定性對(duì)比，如何進(jìn)行備案?
答：此種情況在實(shí)際中確實(shí)存在。指導(dǎo)原則中規(guī)定進(jìn)行質(zhì)量和穩(wěn)定性對(duì)比的主要目的是為了評(píng)價(jià)變更 前后產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性是否具有一致性。一般應(yīng)采用產(chǎn)品，對(duì)變更前后原料藥和制劑進(jìn)行對(duì)比研究； 若因各種原因無(wú)變更前產(chǎn)品，也可采用變更前產(chǎn)品的歷史數(shù)據(jù)與變更后產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比研究，但要求數(shù) 據(jù)完整準(zhǔn)確，且與變更后產(chǎn)品有可比性；若無(wú)變更前數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)不符合要求，首選采用參比制劑或原 研品進(jìn)行對(duì)比研究；若無(wú)參比制劑或原研品，也可與市售主流產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比研究，但需提供充足的理由和依據(jù)；若上述條件均不能滿足，則應(yīng)參考對(duì)新產(chǎn)品的要求進(jìn)行研究申報(bào)。
問(wèn)：注射劑輔料供應(yīng)商的變更應(yīng)如何處理？
答：根據(jù)《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，注射劑變更輔料供應(yīng)商未有明確規(guī)定。持有人應(yīng)基于對(duì)注射劑品種的深刻理解，結(jié)合所用輔料的化學(xué)結(jié)構(gòu)、純度以及在制劑中的用途等因素，參考《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》及《化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行）》開展研究驗(yàn)證，綜合評(píng)估研判確定變更級(jí)別。
問(wèn)：變更制劑原料藥供應(yīng)商涉及多個(gè)規(guī)格，是否要對(duì)每個(gè)規(guī)格都進(jìn)行研究？
答：參照ICHQ12相關(guān)要求，同品種多規(guī)格產(chǎn)品，若處方等比，可選擇有代表性的規(guī)格進(jìn)行研究，并提供選擇的依據(jù)；若原輔料比例不一致，應(yīng)對(duì)每個(gè)規(guī)格進(jìn)行研究，或者進(jìn)行充分的分析與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，基于評(píng)估結(jié)果，選擇有代表性的規(guī)格進(jìn)行研究。
問(wèn)：注射液擬增加內(nèi)包材供應(yīng)商，能否按照中等變更申報(bào)備案？如有多品種或多個(gè)規(guī)格增加同一內(nèi)包材供應(yīng)商，是否均需要進(jìn)行研究？
答：《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》規(guī)定，變更注射劑包裝材料和容器的供應(yīng)商且變更后的包裝材料和容器登記狀態(tài)為A屬于中等變更，可以按照備案進(jìn)行申報(bào)。由于不同制劑品種其特性不可能完全相同，即使增加使用的是相同供應(yīng)商的內(nèi)包材，對(duì)藥品的影響也不可能完全相同，故每個(gè)制劑品種均需進(jìn)行充分的研究驗(yàn)證。對(duì)于同一制劑品種多個(gè)規(guī)格，若不同規(guī)格的原輔料比例基本一致且藥液濃度相同，可選擇某個(gè)有代表性的規(guī)格進(jìn)行研究（需同時(shí)提供選擇的依據(jù)和理由）；若原輔料比例不一致或藥液濃度不同，原則上應(yīng)對(duì)每個(gè)規(guī)格均進(jìn)行研究。
問(wèn)：已通過(guò)仿制藥一致性評(píng)價(jià)的品種增加新的原料藥供應(yīng)商，可否僅進(jìn)行內(nèi)部研究驗(yàn)證后按微小變更進(jìn)行報(bào)告？
答：根據(jù)《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，擬增加的原料藥若已通過(guò)關(guān)聯(lián)審評(píng)審批，一般按照中等變更管理；擬增加的原料藥若尚未通過(guò)關(guān)聯(lián)審評(píng)審批，則應(yīng)按照重大變更管理。
問(wèn)：大意就是說(shuō)那個(gè)制劑輔料（人血白蛋白）的供應(yīng)商發(fā)生變更？然后他對(duì)兩個(gè)人白的檢驗(yàn)報(bào)告進(jìn)行對(duì)比了，認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)很小，然后問(wèn)可不可以在臨床期間直接實(shí)施？
答：輔料供應(yīng)商的更是這樣的，它是分開等級(jí)的，分成多種情況，可以從非常微小到重大的變更。我舉個(gè)例子，最小的情況可能是類似于無(wú)機(jī)鹽、糖這些輔料，然后如果它的標(biāo)準(zhǔn)是沒(méi)有低于之前變更的標(biāo)準(zhǔn)，或者說(shuō)那檢定COA結(jié)果，就報(bào)告它檢定的結(jié)果也是沒(méi)有低于之前的話，然后同時(shí)它又是一個(gè)已在備案系統(tǒng)里是個(gè)A，就是已用于上市的這種輔料，那這種是風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)是最低的。然后這個(gè)問(wèn)題問(wèn)的是人白肯定是風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)比無(wú)機(jī)鹽這些是要高一些的，而且人白也分成很多種情況，就是血源的人白，重組的人白，我們還見(jiàn)過(guò)一些比較罕見(jiàn)的，就是類似于植物表達(dá)體系的人白，那這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)是是完全不同的，而且也考慮到他換這個(gè)輔料是比如說(shuō)從一個(gè)血源的人白，換到一個(gè)重組的人白，那他的就是兩個(gè)對(duì)的。哪些質(zhì)量屬性方面，其實(shí)關(guān)鍵點(diǎn)就是關(guān)鍵質(zhì)量屬性是不一樣的。如果他這個(gè)例子就是我如果再給他做一些假設(shè)，就比如他這個(gè)人白是一個(gè)已經(jīng)上市的那個(gè)品種。然后同時(shí)就是也是血源人白，換一個(gè)已上市的血源人白，然后人白的質(zhì)量也不低于之前的話，我認(rèn)為這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)其實(shí)還是沒(méi)有那么大的，當(dāng)然是基于個(gè)人自己的評(píng)估，然后看是不是不會(huì)對(duì)臨床受試者有安全性的影響，如果認(rèn)為沒(méi)有這個(gè)安全性的影響，就是在臨床期間變更，我覺(jué)得是沒(méi)有問(wèn)題的，這還是基于申請(qǐng)人的評(píng)估。
問(wèn)：變更制劑原料藥供應(yīng)商申請(qǐng)事項(xiàng)，需提供的新原料藥供應(yīng)商證明性文件有哪些？
答：需提供新原料藥供應(yīng)商有效期內(nèi)的藥品批準(zhǔn)證明性文件（如藥品注冊(cè)批準(zhǔn)通知書、藥品再注冊(cè)批準(zhǔn)通知書、原料藥關(guān)聯(lián)審評(píng)審批結(jié)果等）、證明性文件（營(yíng)業(yè)執(zhí)照、藥品生產(chǎn)許可證等）、質(zhì)量保證協(xié)議、購(gòu)進(jìn)憑證（發(fā)票等）及出入廠檢驗(yàn)報(bào)告等。
問(wèn)：原料藥發(fā)生上市后變更時(shí)，相關(guān)制劑持有人應(yīng)進(jìn)行哪些研究工作？
答：（一）制劑持有人應(yīng)結(jié)合原料藥的變更情況，評(píng)估原料藥變更前后的一致性。
原料藥批準(zhǔn)上市后可能發(fā)生多種變更，如變更生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)場(chǎng)地、生產(chǎn)批量、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、包裝材料和容器等。當(dāng)原料藥發(fā)生變更時(shí)，制劑持有人應(yīng)根據(jù)原料藥的變更情況，評(píng)估變更前后原料藥質(zhì)量（如雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等）的一致性。
1、雜質(zhì)譜的一致性
雜質(zhì)譜的一致性是指：①新增雜質(zhì)未高于《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》及 ICH Q3A 等規(guī)定的鑒定限度；②已有雜質(zhì)（包含立體異構(gòu)體）及雜質(zhì)總量均在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的限度內(nèi)，如標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)規(guī)定，應(yīng)在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn)品測(cè)定范圍內(nèi)；③新使用的溶劑殘留量符合《化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》及 ICH Q3C 等的有關(guān)規(guī)定；④新的元素雜質(zhì)符合《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》及ICH Q3D 等的有關(guān)要求。⑤應(yīng)參考 ICH M7 對(duì)致突變雜質(zhì)進(jìn)行考察，必要時(shí)進(jìn)行控制。
用于評(píng)估雜質(zhì)譜一致性的分析方法應(yīng)當(dāng)對(duì)已有雜質(zhì)和新增雜質(zhì)有足夠的檢測(cè)能力。一般來(lái)說(shuō)，建議使用相同的分析方法檢測(cè)變更前后批次樣品的雜質(zhì)水平，當(dāng)原分析方法不適用而開發(fā)了新的分析方法用于對(duì)比雜質(zhì)譜時(shí)，應(yīng)該提供新方法的方法驗(yàn)證資料。
2、關(guān)鍵理化性質(zhì)的一致性
原料藥關(guān)鍵理化性質(zhì)的一致性主要指晶型和粒度等的一致性。當(dāng)原料藥的理化性質(zhì)可能影響制劑的性能（如溶出曲線、穩(wěn)定性、生物利用度等）和生產(chǎn)過(guò)程的可行性（如混合均勻性、流動(dòng)性、可壓性等）時(shí)，應(yīng)特別關(guān)注原料藥變更前后理化性質(zhì)的一致性。原料藥的晶型和粒度與制劑的相關(guān)性見(jiàn)表 1。
表 1 原料藥的晶型和粒度與制劑的相關(guān)性
表 1 中第一類制劑因晶型、粒度對(duì)制劑的影響較小，晶型、粒度通常不作為原料藥的關(guān)鍵理化性質(zhì)，建議重點(diǎn)關(guān)注第二類制劑所用原料藥晶型和粒度的變更。
當(dāng)原料藥變更前后的粒度不一致，但是已批準(zhǔn)的制劑生產(chǎn)工藝中的原料藥粉碎工藝能夠達(dá)到原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的粒度時(shí)，可視為變更前后原料藥的粒度一致。
問(wèn)：原料藥的生產(chǎn)工藝發(fā)生變更時(shí)，制劑持有人應(yīng)進(jìn)行哪些研究工作？
答：1、當(dāng)變更前后原料藥的質(zhì)量（如雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等）一致時(shí)，建議制劑持有人進(jìn)行以下研究驗(yàn)證工作，在年報(bào)中報(bào)告。
（1）簡(jiǎn)要說(shuō)明原料藥的變更情況，提供相關(guān)證明性文件。
（2）對(duì)變更前后的原料藥進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究，原料藥的雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)（晶型、粒度等）等應(yīng)保持一致。如為變更原料藥的過(guò)程控制、起始原料及中間體內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)等，對(duì)制劑質(zhì)量的潛在影響較小，制劑持有人也可根據(jù)原料藥供應(yīng)商提供的信息進(jìn)行評(píng)估，不進(jìn)行額外的研究。
2、變更前后原料藥的質(zhì)量（如雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等）不一致，但變更前后制劑的質(zhì)量（如溶出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等）保持一致時(shí)，建議制劑持有人進(jìn)行以下研究驗(yàn)證工作，按照中等變更進(jìn)行管理并備案。
（1）簡(jiǎn)要說(shuō)明原料藥的變更情況，提供相關(guān)證明性文件。
（2）對(duì)變更前后的原料藥進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究。
（3）提供變更后 1 批制劑的批生產(chǎn)記錄。
（4）對(duì)采用變更前和變更后原料藥制備的制劑進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比研究，變更前后樣品的溶出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等應(yīng)保持一致，并符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。
（5）對(duì)采用變更后原料藥連續(xù)生產(chǎn)的三批制劑進(jìn)行檢
驗(yàn)。
（6）對(duì)采用變更后原料藥生產(chǎn)的 1 批制劑進(jìn)行加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察，提供不少于3 個(gè)月的穩(wěn)定性研究資料，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較，變更后產(chǎn)品的穩(wěn)定性不低于變更前。
3、當(dāng)原料藥的變更導(dǎo)致相關(guān)制劑的質(zhì)量（如溶出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等）不一致時(shí)，建議制劑持有人進(jìn)行以下研究驗(yàn)證工作，按照重大變更進(jìn)行管理并申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)。
（1）簡(jiǎn)要說(shuō)明原料藥的變更情況，提供相關(guān)證明性文件。
（2）對(duì)變更前后的原料藥進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究。
（3）提供變更后 1 批制劑的批生產(chǎn)記錄。
（4）對(duì)采用變更前和變更后原料藥制備的制劑進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比研究，應(yīng)符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。
（5）對(duì)采用變更后原料藥連續(xù)生產(chǎn)的三批制劑進(jìn)行檢驗(yàn)。
（6）對(duì)采用變更后原料藥生產(chǎn)的三批制劑進(jìn)行加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察，提供 3-6 個(gè)月的穩(wěn)定性研究資料，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較，變更后產(chǎn)品的穩(wěn)定性不低于變更前。
（7）必要時(shí)進(jìn)行生物等效性研究。如申請(qǐng)豁免生物等效性研究，應(yīng)提供充分的依據(jù)。
問(wèn)：原料藥的生產(chǎn)場(chǎng)地、生產(chǎn)批量發(fā)生變更時(shí)，制劑持有人應(yīng)進(jìn)行哪些研究工作？
答：變更指導(dǎo)原則規(guī)定變更原料藥的生產(chǎn)場(chǎng)地變更或生產(chǎn)批量變更，原料藥的雜質(zhì)譜和關(guān)鍵理化性質(zhì)等應(yīng)保持一致，在此基礎(chǔ)上，建議制劑持有人進(jìn)行以下研究驗(yàn)證工作，并在年報(bào)中報(bào)告。
1、簡(jiǎn)要說(shuō)明原料藥的變更情況，提供相關(guān)證明性文件。
2、對(duì)變更前后的原料藥進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究，變更前后原料藥的雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等應(yīng)保持一致。
如變更原料藥的生產(chǎn)場(chǎng)地、變更生產(chǎn)批量的同時(shí)還關(guān)聯(lián)其他變更（如工藝參數(shù)、生產(chǎn)設(shè)備變更等），制劑持有人應(yīng)評(píng)估變更對(duì)原料藥及制劑質(zhì)量的影響，參考上文（二）項(xiàng)進(jìn)一步確定制劑的變更類別及相關(guān)研究工作。
問(wèn)：原料藥的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生變更時(shí)，制劑持有人應(yīng)進(jìn)行哪些研究工作？答：當(dāng)原料藥的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生變更時(shí)，制劑持有人應(yīng)評(píng)估變更對(duì)制劑中原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及制劑注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的影響，根據(jù)影響的程度確定制劑變更的分類及研究驗(yàn)證工作。1、當(dāng)原料藥的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)變更已經(jīng)獲得批準(zhǔn)，制劑的原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目（如已批準(zhǔn)的原料藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的變更項(xiàng)目）進(jìn)行相應(yīng)變更，且變更后不降低原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)控能力，也不影響制劑的生產(chǎn)和質(zhì)量控制。建議制劑持有人進(jìn)行以下研究驗(yàn)證工作，按照中等變更進(jìn)行管理并備案。如僅為收緊原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的限度，一般可按照微小變更進(jìn)行管理并在年報(bào)中報(bào)告。
（1）說(shuō)明原料藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的變更情況，提供相關(guān)證明性文件及原料藥供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告。
（2）說(shuō)明制劑的原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的變更情況，論述變更的合理性，提供變更前后的原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)報(bào)告，如分析方法進(jìn)行了變更，還需提供相關(guān)的方法學(xué)驗(yàn)證資料，更后不降低原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)控能力。
（3）評(píng)估原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的變更對(duì)制劑的影響，變更后不影響制劑的生產(chǎn)和質(zhì)量控制，必要時(shí)進(jìn)行穩(wěn)定性考察。
2、如原料藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的變更導(dǎo)致制劑的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)變更，建議參考變更指導(dǎo)原則中“八、變更注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行研究。
問(wèn)：原料藥的包裝材料和容器發(fā)生變更時(shí)，制劑持有人應(yīng)進(jìn)行哪些研究工作？答：當(dāng)原料藥的包裝材料和容器發(fā)生變更時(shí)，如該變更可能引發(fā)其他的變更，制劑持有人應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的研究，反之，制劑持有人一般不需要提交信息。
問(wèn)：變更制劑所用原料藥的供應(yīng)商，制劑持有人應(yīng)進(jìn)行哪些研究工作？答：1、當(dāng)變更前后原料藥的質(zhì)量（如雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等）保持一致時(shí)，建議制劑持有人進(jìn)行以下研究驗(yàn)證工作，按照中等變更進(jìn)行管理并備案。（1）說(shuō)明變更的具體情況和原因。
（2）提供變更前后原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
（3）對(duì)變更前后的原料藥進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比研究，原料藥的雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)（晶型、粒度等）等應(yīng)保持一致。
（4）對(duì)采用變更前和變更后原料藥制備的制劑進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究，變更前后樣品的溶出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)應(yīng)保持一致，并符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。
（5）對(duì)采用變更后原料藥生產(chǎn)的一批制劑進(jìn)行檢驗(yàn)，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。
（6）對(duì)采用變更后原料藥生產(chǎn)的一批制劑進(jìn)行加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察，申請(qǐng)時(shí)提供不少于 3 個(gè)月的穩(wěn)定性研究資料，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較，變更后產(chǎn)品的穩(wěn)定性不低于變更前。
2、當(dāng)變更前后原料藥的質(zhì)量（如雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等）不一致，但變更前后制劑的質(zhì)量（如溶出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等）保持一致時(shí)，建議制劑持有人進(jìn)行以下研究驗(yàn)證工作，按照中等變更進(jìn)行管理并備案。
（1）說(shuō)明變更的具體情況和原因。
（2）提供變更前后原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
（3）對(duì)變更前后的原料藥進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比研究。
（4）對(duì)采用變更前和變更后原料藥制備的制劑進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究，變更前后樣品的溶出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)應(yīng)保持一致，并符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。
（5）對(duì)采用變更后原料藥連續(xù)生產(chǎn)的三批制劑進(jìn)行檢驗(yàn)，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。
（6）對(duì)采用變更后原料藥生產(chǎn)的三批制劑進(jìn)行加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察，申請(qǐng)時(shí)提供 3-6 個(gè)月的穩(wěn)定性研究資料，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較，變更后產(chǎn)品的穩(wěn)定性不低于變更前。
3、當(dāng)原料藥供應(yīng)商的變更導(dǎo)致相關(guān)制劑的質(zhì)量（如溶出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等）不一致時(shí)，建議相關(guān)制劑進(jìn)行以下研究驗(yàn)證工作，按照重大變更進(jìn)行管理并申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)。
（1）說(shuō)明變更的具體情況和原因。
（2）提供變更前后原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
（3）對(duì)變更前后的原料藥進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比研究。
（4）對(duì)采用變更前和變更后原料藥制備的制劑進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比研究，應(yīng)符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。
（5）對(duì)采用變更后原料藥連續(xù)生產(chǎn)的三批制劑進(jìn)行檢驗(yàn)，應(yīng)符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。
（6）對(duì)采用變更后原料藥生產(chǎn)的三批制劑進(jìn)行加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察，申請(qǐng)時(shí)提供3-6個(gè)月的穩(wěn)定性研究資料，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較，變更后產(chǎn)品的穩(wěn)定性不低于變更前。
（7）必要時(shí)進(jìn)行生物等效性研究。如申請(qǐng)豁免生物等效性研究，應(yīng)提供充分的依據(jù)。
4、變更制劑所用原料藥的供應(yīng)商，不同供應(yīng)商原料藥的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)可能有所不同，相關(guān)制劑的原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)如需進(jìn)行相應(yīng)的變更，還應(yīng)參考上文（四）項(xiàng)下 1 和 2內(nèi)容進(jìn)行研究，申請(qǐng)關(guān)聯(lián)變更，變更后不應(yīng)降低質(zhì)控能力。
存在的典型問(wèn)題及實(shí)例
1.未提供新增原料藥供應(yīng)商的相關(guān)證明性材料。如藥品生產(chǎn)許可證、（再）注冊(cè)批件或登記信息、出入廠檢驗(yàn)報(bào)告等。
2.原供應(yīng)商原料藥執(zhí)行中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)，新增供應(yīng)商原料藥執(zhí)行注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)（如YBH**），兩種標(biāo)準(zhǔn)收載的項(xiàng)目、檢測(cè)方法和限度等差異較大。申請(qǐng)人僅根據(jù)中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)對(duì)變更前后的原料藥進(jìn)行了質(zhì)量對(duì)比，未對(duì)不同標(biāo)準(zhǔn)的差異是否會(huì)對(duì)新舊供應(yīng)商原料藥的質(zhì)量對(duì)比結(jié)果產(chǎn)生的影響進(jìn)行評(píng)估分析。
3.原供應(yīng)商原料藥執(zhí)行中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)，新增供應(yīng)商原料藥執(zhí)行注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)（如YBH**），注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)（如項(xiàng)目、限度等）明顯高于藥典標(biāo)準(zhǔn)，但申請(qǐng)人僅按照中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)對(duì)新增供應(yīng)商原料藥進(jìn)行入廠檢驗(yàn)，檢驗(yàn)項(xiàng)目不能涵蓋其執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)的全部?jī)?nèi)容。
4.某原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)，申請(qǐng)人未按照相關(guān)技術(shù)要求建立有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法，并對(duì)新舊供應(yīng)商原料藥的雜質(zhì)譜進(jìn)行對(duì)比研究。
5.申請(qǐng)人未對(duì)新舊供應(yīng)商原料藥的關(guān)鍵理化性質(zhì)（如晶型、粒度等）進(jìn)行對(duì)比研究，且未提供相應(yīng)的理由及依據(jù)。
6.某原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中收載雜質(zhì)*，但申請(qǐng)人提供的該原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中未對(duì)其進(jìn)行控制，也未進(jìn)行檢測(cè)和對(duì)比研究，且未說(shuō)明原因。
7.新增供應(yīng)商原料藥生產(chǎn)的制劑出現(xiàn)超鑒定限的新增雜質(zhì)，不符合相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的要求。
8.某原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定含量限度為“不得少于98.5%”，但新增供應(yīng)商兩批原料藥入廠檢驗(yàn)結(jié)果分別為101.9%和102.0%，不符合《中國(guó)藥典》2020年版二部凡例的規(guī)定。
9.新增供應(yīng)商原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定水分的限度為≤1.0%，但該原料藥水分的檢測(cè)結(jié)果為2.27%，不符合其內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的要求。
10.擬新增供應(yīng)商的原料藥在CDE原輔包登記平臺(tái)登記狀態(tài)為“I”。
11.某制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)，申請(qǐng)人未建立有關(guān)物質(zhì)檢查方法，也未對(duì)變更原料藥供應(yīng)商前后制劑的有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行對(duì)比研究。
12.某藥品有關(guān)物質(zhì)檢查方法為申請(qǐng)人新建立的方法，但未按照相關(guān)要求提供方法學(xué)驗(yàn)證資料。
13.某藥品為過(guò)評(píng)品種，質(zhì)量和穩(wěn)定性研究中原供應(yīng)商原料藥生產(chǎn)的制劑選用過(guò)評(píng)之前的批次，但申報(bào)一致性評(píng)價(jià)時(shí)其處方、工藝和內(nèi)包材均有所變更，不能確定新舊供應(yīng)商原料藥生產(chǎn)的制劑除原料藥供應(yīng)商不同之外是否還存在其他關(guān)聯(lián)變更。
14.某藥品為過(guò)評(píng)品種，申請(qǐng)人對(duì)新舊供應(yīng)商原料藥生產(chǎn)的制劑進(jìn)行了溶出曲線對(duì)比研究，但未計(jì)算f2因子（或計(jì)算不正確），無(wú)法判斷新舊供應(yīng)商原料藥生產(chǎn)制劑的溶出曲線是否一致。
15.某藥品為過(guò)評(píng)品種，申請(qǐng)人對(duì)新增供應(yīng)商原料藥生產(chǎn)的樣品與參比制劑或BE批樣品的溶出曲線進(jìn)行了對(duì)比，結(jié)果與參比制劑或BE批樣品的溶出曲線不一致。
16.某藥品有2種內(nèi)包材共計(jì)4個(gè)規(guī)格，申請(qǐng)人僅提供新增供應(yīng)商原料藥生產(chǎn)的1種內(nèi)包材同規(guī)格的3批制劑的研究資料，未明確該次變更所涉及的內(nèi)包材及規(guī)格情況，也未提供其他規(guī)格和內(nèi)包材產(chǎn)品的研究資料或選擇性研究的依據(jù)。
17.未提供新舊供應(yīng)商原料藥生產(chǎn)制劑的穩(wěn)定性對(duì)比研究資料。
18.穩(wěn)定性試驗(yàn)考察項(xiàng)目不全面。如未對(duì)有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行考察，或僅在一個(gè)時(shí)間點(diǎn)考察；未對(duì)不溶性微粒和無(wú)菌進(jìn)行考察等。
19.某藥品申報(bào)時(shí)僅提供了新增供應(yīng)商原料藥生產(chǎn)制劑的1個(gè)月加速穩(wěn)定性試驗(yàn)資料，未按照《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的規(guī)定提供至少3～6個(gè)月的加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)資料。
20.某藥品申報(bào)時(shí)僅提供了1批采用新增供應(yīng)商原料藥生產(chǎn)制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)資料，不符合《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中應(yīng)為3批的要求，且未與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進(jìn)行對(duì)比。
21.圖譜提供不完整。如未提供原料藥質(zhì)量對(duì)比有關(guān)物質(zhì)色譜圖；未提供質(zhì)量和穩(wěn)定性對(duì)比中原供應(yīng)商原料藥生產(chǎn)制劑的有關(guān)物質(zhì)色譜圖；未提供制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)中含量的HPLC圖譜等。
供應(yīng)商變更相關(guān)的缺陷案例
1. 原材料供應(yīng)商變更未驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)一致性
問(wèn)題描述：江西美琳康大藥業(yè)股份有限公司新增無(wú)紡布供應(yīng)商的質(zhì)檢報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)與原供應(yīng)商不一致，且未開展相關(guān)驗(yàn)證。
缺陷細(xì)節(jié)："企業(yè)原材料無(wú)紡布新增加的供應(yīng)商與原供應(yīng)商提供的原材料質(zhì)檢報(bào)告所用標(biāo)準(zhǔn)不一致，且未開展相關(guān)驗(yàn)證，不符合《規(guī)范》及無(wú)菌附錄中當(dāng)選用的材料、零件或者產(chǎn)品功能的改變可能影響到醫(yī)療器械產(chǎn)品安全性、有效性時(shí)，應(yīng)當(dāng)評(píng)價(jià)因改動(dòng)可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。"
2. 關(guān)鍵物料供應(yīng)商評(píng)估不足且未驗(yàn)證
問(wèn)題描述：印度Aurobindo Pharma Unit 1工廠在恢復(fù)生產(chǎn)后，未驗(yàn)證新供應(yīng)商的關(guān)鍵物料（如起始物料）是否符合質(zhì)量要求，且未進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。
缺陷細(xì)節(jié)：
"You ceased manufacturing in February 2016. Manufacturing of [drug product] was resumed at this facility in February 2021. You failed to provide a rationale justifying that your supplier of [critical materials] can supply key starting material of intended quality and purity. You failed to provide scientific data demonstrating that your supplier can provide key starting material which would not impact the quality of [final API]."
你們于2016年2月停產(chǎn)，并于2021年2月恢復(fù)生產(chǎn)[藥品]。你們未能提供論證證明你們的[關(guān)鍵物料]供應(yīng)商能夠提供達(dá)到預(yù)期質(zhì)量和純度的關(guān)鍵起始材料。你們未能提供科學(xué)數(shù)據(jù)證明你們的供應(yīng)商能夠提供不會(huì)影響最終原料藥質(zhì)量的關(guān)鍵起始原料。
3. 供應(yīng)商變更未執(zhí)行變更控制程序
問(wèn)題描述：QuVa Pharma, Inc.在變更供應(yīng)商等級(jí)（如將非藥用級(jí)原料升級(jí)為藥用級(jí)）時(shí)，未啟動(dòng)變更控制程序，也未評(píng)估對(duì)已上市產(chǎn)品的潛在風(fēng)險(xiǎn)。
缺陷細(xì)節(jié)：
"Your firm changed the supplier and grade of [component] from a non-pharmaceutical grade to pharmaceutical grade... You failed to open a change control for this formulation change as well as conduct a thorough assessment of the products on the market... to determine if using this non-pharmaceutical grade material posed a risk to patients."
貴公司將供應(yīng)商和[成分]的等級(jí)從非藥物級(jí)變更為藥物級(jí)……你們沒(méi)有為這個(gè)變更進(jìn)行變更控制，也沒(méi)有產(chǎn)品進(jìn)行徹底評(píng)估……以確定使用這種非藥用級(jí)物料是否會(huì)對(duì)患者構(gòu)成風(fēng)險(xiǎn)。
4. 供應(yīng)商審計(jì)與資質(zhì)管理缺陷
問(wèn)題描述：多家企業(yè)存在供應(yīng)商審計(jì)不充分或未定期更新的問(wèn)題，例如：
Schering-Plough Products L.L.C.：16家供應(yīng)商從未審計(jì)，4家超過(guò)兩年未審計(jì)。
"Out of the 42 suppliers of the list provided by the firm, 16 have never been audited and 4 have not been audited in the last two years."
在公司提供的42家供應(yīng)商名單中，16家從未進(jìn)行審計(jì)，4家在過(guò)去兩年沒(méi)有接受過(guò)審計(jì)。
Terumo Cardiovascular Systems：未與合同制造商簽訂質(zhì)量協(xié)議，未明確變更通知責(zé)任。
"Your firm has not established clear written agreements with the contract manufacturers... that they agree to notify you of changes in the product or service."
貴公司尚未與合同制造商建立明確的書面協(xié)議……以將產(chǎn)品或服務(wù)的變更通知你們。
來(lái)源：Internet
關(guān)于我們 聯(lián)系我們 營(yíng)業(yè)執(zhí)照 全國(guó)服務(wù)電話：400-818-0021 嘉峪檢測(cè)版權(quán)所有 備案號(hào)：京ICP備14047019號(hào)-2 
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
