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凍干機(jī)廣泛應(yīng)用于制藥、食品、生物等領(lǐng)域，主要分為實(shí)驗(yàn)室型、中試型和生產(chǎn)型。由于不同類型的結(jié)構(gòu)原理存在的差異(主要體現(xiàn)在冷阱位置不同)會(huì)導(dǎo)致加熱或制冷的方式、位置及測(cè)量要求不同，因此，為確保凍干過程的精確控制，提高產(chǎn)品的質(zhì)量，本文針對(duì)其結(jié)構(gòu)原理及現(xiàn)有的測(cè)量方法進(jìn)行對(duì)比，并分析測(cè)量要求差異及存在問題。

真空冷凍干燥是凍干疫苗等生物制品和藥品生產(chǎn)中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。凍干機(jī)作為其主體設(shè)備，性能是否滿足要求并穩(wěn)定可靠，關(guān)系著藥品的質(zhì)量和人們的生命健康。因此，需對(duì)溫度、真空度進(jìn)行精確控制。同時(shí)，不變性與速度進(jìn)一步增加了兩者的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性要求，生產(chǎn)廠家在凍干前需進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，確保其工作狀態(tài)滿足工藝要求[1-2]。

凍干機(jī)是將物料中的水分在低溫、真空環(huán)境下直接升華成水蒸氣，從而實(shí)現(xiàn)干燥目的，能在最大程度上保留物料的活性、營(yíng)養(yǎng)成分和原有形態(tài)，延長(zhǎng)物料的保存期限，廣泛應(yīng)用于制藥、食品、生物等領(lǐng)域[3-5]。由于各類型的結(jié)構(gòu)及原理存在顯著差異，應(yīng)用場(chǎng)景、生產(chǎn)規(guī)模及測(cè)量要求等方面也存在不同。因此，需進(jìn)行深入研究測(cè)量要求及差異，從而提高產(chǎn)品質(zhì)量，優(yōu)化凍干工藝，確保產(chǎn)品符合相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，促進(jìn)該技術(shù)在各個(gè)領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用和持續(xù)發(fā)展。

Part.01凍干機(jī)種類

凍干機(jī)主要由制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、加熱系統(tǒng)、控制系統(tǒng)、凍干腔和擱板等構(gòu)成，可分為實(shí)驗(yàn)室型、中試型和生產(chǎn)型。

1.1實(shí)驗(yàn)室凍干機(jī)

實(shí)驗(yàn)室凍干機(jī)因具有小巧的體積和靈活的操作性，而在科研實(shí)驗(yàn)中發(fā)揮著不可或缺的作用，主要用于藥品研發(fā)時(shí)小劑量藥物樣品的凍干實(shí)驗(yàn)，以及對(duì)細(xì)胞、蛋白質(zhì)、核酸、酶等生物樣品進(jìn)行凍干保存或?qū)σ恍┬滦筒牧系奶幚硌芯縖6]。其通常采用鐘罩式設(shè)計(jì)，即將凍干腔和冷阱設(shè)置為上下結(jié)構(gòu)，并將用于放置物料的擱板位放置于整個(gè)儀器上方，使用透明有機(jī)玻璃罩罩住外部。其中，透明有機(jī)玻璃罩的設(shè)計(jì)便于實(shí)驗(yàn)人員觀察物料的凍干情況，并實(shí)時(shí)掌握凍干過程中的變化。但部分鐘罩式凍干機(jī)存在一定局限性，如凍干腔無(wú)預(yù)凍功能，需人工進(jìn)行干預(yù)；使用過程中，物料預(yù)凍結(jié)束后，實(shí)驗(yàn)人員需人工操作將物料架提上來(lái)進(jìn)行抽真空升華干燥，操作相對(duì)復(fù)雜。

1.2中試凍干機(jī)

中試凍干機(jī)滿足從實(shí)驗(yàn)室研究到工業(yè)化生產(chǎn)的中間階段需求。相較于實(shí)驗(yàn)室型，體積較大，在處理能力上具有顯著提升，能處理相對(duì)較大體積的樣品；但與生產(chǎn)型凍干機(jī)相比，規(guī)模相對(duì)較小，更側(cè)重于中試規(guī)模的實(shí)驗(yàn)。其應(yīng)用場(chǎng)景主要集中于將實(shí)驗(yàn)室研發(fā)成果進(jìn)行放大驗(yàn)證和工藝優(yōu)化。如在制藥行業(yè)中，當(dāng)新藥研發(fā)進(jìn)入中試階段時(shí)，可用于模擬工業(yè)化生產(chǎn)條件，對(duì)凍干工藝進(jìn)行進(jìn)一步優(yōu)化和驗(yàn)證，確定最佳的凍干參數(shù)(包括溫度、壓力、時(shí)間等),為大規(guī)模生產(chǎn)提供可靠的工藝依據(jù)；在食品行業(yè)中，對(duì)于一些新型食品的凍干工藝開發(fā)，能幫助企業(yè)在大規(guī)模生產(chǎn)前評(píng)估產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)可行性[7]。

1.3生產(chǎn)型凍干機(jī)

生產(chǎn)型凍干機(jī)容積和擱板面積較大，能同時(shí)處理大量的物料，滿足大規(guī)模生產(chǎn)的需求，是大規(guī)模生產(chǎn)凍干產(chǎn)品的核心設(shè)備，被廣泛應(yīng)用于各個(gè)領(lǐng)域的大規(guī)模商業(yè)化生產(chǎn)。如抗生素、疫苗、生物制劑、中藥注射劑等藥品；凍干蔬菜、水果、肉類、海鮮、咖啡等凍干食品；酶、蛋白質(zhì)、多肽、細(xì)胞因子等生物制品。此外，在化妝品、保健品、農(nóng)業(yè)、電子等行業(yè)中也有一定的應(yīng)用，如化妝品生產(chǎn)中，用于凍干面膜、精華液等產(chǎn)品；農(nóng)業(yè)領(lǐng)域中用于凍干種子、生物菌劑等[8]。

目前，該凍干機(jī)大部分已采用先進(jìn)的自動(dòng)化控制系統(tǒng)，不僅能實(shí)現(xiàn)凍干過程的全程自動(dòng)化控制，減少人工操作，而且能在較短的時(shí)間內(nèi)完成凍干過程，提高生產(chǎn)效率。此外，部分設(shè)備還具備良好的清洗和消毒功能，能快速進(jìn)行清潔和維護(hù)，為下一次生產(chǎn)做好準(zhǔn)備。

Part.02測(cè)量要求差異分析

生產(chǎn)型與中試型的工作原理和控溫方式基本相似，主要采用擱板控溫式的凍干腔和冷阱為一體。其中，凍干腔中的擱板內(nèi)部為冷阱盤管，該設(shè)計(jì)不僅自動(dòng)化程度較高，操作簡(jiǎn)便，而且與鐘罩式相比，控溫精度更高，能實(shí)現(xiàn)物料的均勻加熱和冷卻，有效確保凍干產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性和一致性。由于兩種方式主要差異為控溫原理不同，因此主要測(cè)量要求差異為溫度測(cè)量。

2.1測(cè)冷阱溫度

鐘罩式凍干機(jī)是由冷阱在下部控溫，通過空氣傳熱實(shí)現(xiàn)對(duì)擱板上物料的溫度控制。目前，冷阱溫度主要采用直接測(cè)量下方冷阱的方式。

以萬(wàn)能表的溫度傳感器為例。首先，將其連接至凍干機(jī)的冷阱里面壁上；然后，打開濃縮機(jī)和真空泵預(yù)平衡系統(tǒng)1h, 再將旋鈕選到溫度檔，依次測(cè)定30min、60min、90min、120min冷阱溫度。每個(gè)校準(zhǔn)點(diǎn)重復(fù)測(cè)6次，并計(jì)算算術(shù)平均值，再按式(1)、式(2)分別計(jì)算示值誤差及相對(duì)實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，并作為重復(fù)性的表征。

2.2測(cè)擱板溫度

擱板控溫凍干機(jī)是通過擱板直接進(jìn)行控溫。目前，主要根據(jù)JJF(蒙)074-2024校準(zhǔn)規(guī)范[9]對(duì)擱板溫度進(jìn)行測(cè)量。

(1)將溫度測(cè)量點(diǎn)(一般為5個(gè))布置在除頂層擱板外各層表面的4個(gè)角和幾何中心，并與其充分接觸導(dǎo)熱。其中，4角測(cè)量點(diǎn)位應(yīng)靠近每層硅油的進(jìn)、出口位置，與邊緣的距離為各邊長(zhǎng)的1/10;真空測(cè)量點(diǎn)應(yīng)除頂層擱板外，均勻分布于最接近上、中、下擱板的中部。

(2)凍干機(jī)穩(wěn)定后，在30min內(nèi)對(duì)各測(cè)量點(diǎn)進(jìn)行測(cè)量，并將每次測(cè)量的最高與最低溫度之差的最大值作為均勻度的校準(zhǔn)結(jié)果。均勻度的計(jì)算公式為：

ΔTu=max (Timax-Timin) (3)

式中：ΔTu——溫度均勻度，℃;Timax、Timin——第i次，各測(cè)量點(diǎn)的最高(上偏差)、最低(下偏差)溫度，℃。ΔTmax=Tmax-Ts(4)

ΔTmin=Tmin-Ts(5)

式中：Tmax、Tmin——各測(cè)量點(diǎn)規(guī)定時(shí)間內(nèi)的最高、最低溫度，℃;Ts——設(shè)定溫度，℃。

Part.03存在的問題

根據(jù)3種類型凍干機(jī)的結(jié)構(gòu)原理分析可知，不同類型凍干機(jī)最大的差異在于冷阱位置不同會(huì)直接導(dǎo)致加熱或制冷方式及位置的差異。現(xiàn)有的測(cè)量方法雖然在一定程度上能滿足其溫度測(cè)量的需求，但仍存在一些問題。其主要包括：

(1)目前，尚無(wú)通用于所有種類凍干機(jī)的測(cè)量方法。如現(xiàn)有的針對(duì)鐘罩式凍干機(jī)和擱板控溫凍干機(jī)的測(cè)量方法。

(2)現(xiàn)有的鐘罩式凍干機(jī)測(cè)量法在實(shí)際操作中，難以將萬(wàn)用表的溫度傳感器連接至冷阱里面壁上，且連接方式無(wú)法進(jìn)行溯源，導(dǎo)致無(wú)法確定測(cè)量結(jié)果的準(zhǔn)確性是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求，對(duì)其進(jìn)行有效的質(zhì)量控制和評(píng)估。

(3)目前，未有相應(yīng)的國(guó)家校準(zhǔn)規(guī)范，如JB/T 20032-2012行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)[10]缺乏具體有效的校準(zhǔn)方法，對(duì)真空凍干機(jī)的技術(shù)要求較低，無(wú)法滿足當(dāng)前形式下生物醫(yī)藥領(lǐng)域的需求；《藥品GMP指南 無(wú)菌藥品》[11]中第8章節(jié)及附錄2、EU GMP Annex1 Manufacturing of Sterile Products[12]、Lyophilization of Parenteral (7/93) FDA檢查指南等藥品驗(yàn)證方法均為廠家自行驗(yàn)證方法，即不同實(shí)驗(yàn)室或企業(yè)可能采用不同的測(cè)量方法和標(biāo)準(zhǔn)，缺乏對(duì)設(shè)備性能的具體有效的校準(zhǔn)方法，使性能評(píng)估缺乏一致性和可比性。

因此，為了推動(dòng)凍干機(jī)技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，提高凍干產(chǎn)品質(zhì)量，迫切需完善科學(xué)統(tǒng)一的校準(zhǔn)方法，對(duì)真空凍干機(jī)設(shè)備進(jìn)行在線全過程校準(zhǔn)，以及對(duì)設(shè)備的各參數(shù)進(jìn)行全面有效的定期校準(zhǔn)，確保設(shè)備的性能可靠，從而保證產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性和一致性。此外，相關(guān)科研機(jī)構(gòu)和行業(yè)組織應(yīng)加強(qiáng)合作，共同制定統(tǒng)一的測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)和校準(zhǔn)規(guī)范，促進(jìn)凍干行業(yè)的健康發(fā)展。

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