剛剛，國家藥監(jiān)局器審中心發(fā)布《冠脈修飾球囊臨床試驗(yàn)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，全文如下：

 

冠脈修飾球囊臨床試驗(yàn)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則

（主任專題會(huì)匯報(bào)稿）

 

本指導(dǎo)原則旨在為監(jiān)管部門對(duì)冠脈修飾球囊注冊(cè)申報(bào)資料的技術(shù)審評(píng)提供技術(shù)指導(dǎo)，同時(shí)也為注冊(cè)申請(qǐng)人進(jìn)行該類產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào)提供參考。

本指導(dǎo)原則是供注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

 

一、適用范圍

臨床上將“有修飾斑塊作用的球囊”統(tǒng)稱為修飾性球囊，通常包括切割球囊、棘突球囊和刻痕球囊（包括雙導(dǎo)絲、三導(dǎo)絲球囊），其原理有相似之處（切割球囊為顯微外科刀片，棘突球囊為棘突棱，雙導(dǎo)絲球囊為金屬絲），該類產(chǎn)品分類編碼為03-13-06，管理類別為第三類。該類產(chǎn)品在臨床上通常定位于血管病變的預(yù)處理，具體適用場(chǎng)景包括：支架內(nèi)再狹窄病變；開口病變；分叉病變；輕中度鈣化病變或重度鈣化病變經(jīng)過旋磨等預(yù)處理后的情況；纖維性病變等常規(guī)球囊處理效果不佳的，經(jīng)腔內(nèi)影像確認(rèn)后，使用常規(guī)球囊擴(kuò)張后仍然效果不佳的情況。

本指導(dǎo)原則適用的修飾性球囊是通過局部應(yīng)力集中原理，從而使得冠狀動(dòng)脈鈣化病變等復(fù)雜病變有序斷裂擴(kuò)張，本指導(dǎo)原則不適用于其他原理或其他預(yù)期應(yīng)用場(chǎng)景的特殊設(shè)計(jì)球囊，例如血管沖擊波導(dǎo)管，乳突球囊擴(kuò)張導(dǎo)管、螺旋球囊擴(kuò)張導(dǎo)管、約束型球囊擴(kuò)張導(dǎo)管、旋切/旋磨導(dǎo)管以及應(yīng)用于外周血管、神經(jīng)血管的修飾性球囊擴(kuò)張導(dǎo)管等。上述相關(guān)產(chǎn)品可參照本指導(dǎo)原則中適用部分的要求。

如有符合我國注冊(cè)相關(guān)要求的境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，在遵循倫理、依法、科學(xué)的原則下，保證數(shù)據(jù)科學(xué)、完整、充分時(shí)，可參照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》作為臨床試驗(yàn)資料提交，選擇臨床試驗(yàn)路徑進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。

 

二、立題依據(jù)

申請(qǐng)人需結(jié)合臨床應(yīng)用需求等方面分析并明確產(chǎn)品的立題依據(jù)，說明產(chǎn)品在設(shè)計(jì)上及臨床前驗(yàn)證和臨床確認(rèn)方面如何滿足臨床一線的需要，并在綜述資料或臨床評(píng)價(jià)報(bào)告中提交相應(yīng)資料。

 

三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

（一）臨床試驗(yàn)?zāi)康?/span>

臨床試驗(yàn)?zāi)康囊话闶窃u(píng)價(jià)申報(bào)產(chǎn)品在預(yù)期適用范圍下對(duì)復(fù)雜斑塊的預(yù)處理效果，以及使用一段時(shí)間后的安全性。

（二）臨床試驗(yàn)基本設(shè)計(jì)類型

冠脈修飾性球囊通過凸出的刻痕絲、切割刀片或棘突棱實(shí)現(xiàn)局部的應(yīng)力集中，臨床一般定位于對(duì)復(fù)雜病變的預(yù)處理，該類產(chǎn)品技術(shù)比較成熟且對(duì)其適用疾病已有深刻了解，臨床經(jīng)驗(yàn)豐富，預(yù)期臨床效果較為明確，存在領(lǐng)域內(nèi)較為公認(rèn)的安全有效性指標(biāo)所應(yīng)達(dá)到的最低標(biāo)準(zhǔn)。冠脈修飾性球囊注冊(cè)臨床試驗(yàn)可開展單組設(shè)計(jì)或?qū)φ赵O(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)。

（三）研究對(duì)象

臨床試驗(yàn)需根據(jù)試驗(yàn)器械預(yù)期使用的目標(biāo)人群，確定研究的總體人群。在綜合考慮總體人群的代表性、倫理學(xué)要求、受試者安全性等因素的情況下，制定受試者的選擇標(biāo)準(zhǔn)，即入選和排除標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)主要考慮受試對(duì)象對(duì)總體人群的代表性，如適應(yīng)證、疾病的分型、疾病的程度和階段、具體的使用部位、受試者年齡范圍等因素。排除標(biāo)準(zhǔn)旨在盡可能規(guī)范受試者的同質(zhì)性，將可能影響試驗(yàn)結(jié)果的混雜因素（如影響療效評(píng)價(jià)的伴隨治療、伴隨疾病等）予以排除，以達(dá)到評(píng)估試驗(yàn)器械效應(yīng)的目的。具體需要考慮的要素如下：

一是入組人群需按照《冠狀動(dòng)脈球囊成形術(shù)與支架植入術(shù)操作規(guī)范》等臨床指南、專家共識(shí)規(guī)范入組需要進(jìn)行并且可開展經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（Percutaneous Coronary Intervention，PCI）的患者。具體入組與排除要求可參考《中國經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南》（目前為2016版）和《冠狀動(dòng)脈球囊成形術(shù)與支架植入術(shù)操作規(guī)范》（目前為2022版）中的相關(guān)適用情形。

二是需根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計(jì)特征和擬申報(bào)產(chǎn)品適應(yīng)證等設(shè)定合適的其他入組排除條件，例如考慮參考血管直徑，病變長度、病變成角等。目前已批準(zhǔn)的用于冠脈狹窄病變治療的支架及藥物球囊產(chǎn)品適用的參考血管直徑一般為2-4mm，修飾性球囊的直徑選擇應(yīng)更保守，一般球囊和血管直徑比不超過1∶1，建議比傳統(tǒng)球囊直徑小0.25mm，直徑過大易造成嚴(yán)重夾層或穿孔。對(duì)于冠脈修飾球囊用于藥物涂層球囊前的預(yù)處理、支架內(nèi)再狹窄病變時(shí)，球囊和血管直徑比建議為0.9∶1，原位病變?yōu)?.8∶1。對(duì)于切割球囊考慮到其通過性較差，且刀片可能引起血管的損傷問題，一般不適用于成角大于45。的病變，故臨床試驗(yàn)中不建議入組上述情況。

三是臨床試驗(yàn)需入組與修飾性球囊臨床定位相匹配的復(fù)雜病變。根據(jù)冠狀動(dòng)脈球囊成形術(shù)與支架植入術(shù)操作規(guī)范》，修飾性球囊的臨床價(jià)值在于：

1．對(duì)于輕中度鈣化等高阻力病變，修飾性球囊能夠使內(nèi)膜鈣化斷裂，提高擴(kuò)張效果；

2．普通球囊無序擴(kuò)張?jiān)斐傻乃毫讶菀讓?dǎo)致夾層血腫，增加血管急性閉塞風(fēng)險(xiǎn)，修飾性球囊擴(kuò)張后引導(dǎo)斑塊撕裂多發(fā)生在血管長軸方向，從而減少限流性夾層形成；

3．修飾性球囊擴(kuò)張容易固定于斑塊表面，避免球囊滑脫，減少“西瓜子效應(yīng)”（尤其是支架內(nèi)再狹窄病變），減少正常節(jié)段的意外損傷。

因此推薦納入的病變包括開口病變、分叉病變、輕中度鈣化病變、支架內(nèi)再狹窄、纖維性病變等常規(guī)球囊處理效果不佳的，經(jīng)腔內(nèi)影像確認(rèn)后，使用常規(guī)球囊擴(kuò)張后仍然預(yù)處理效果不佳等的情形?？紤]到鈣化病變是臨床上最不利的典型病變情況，鈣化病變比例需不低于50例且不低于總樣本量的30%。若申請(qǐng)人擬申報(bào)慢性完全閉塞（Chronic Total Occlusion，CTO）及支架內(nèi)再狹窄病變，需在臨床試驗(yàn)有一定量入組，CTO病變數(shù)量宜不低于10例，支架內(nèi)再狹窄病例宜不低于5例，若驗(yàn)證數(shù)量不足或結(jié)果不好的，需在適應(yīng)證中明確不適用。若臨床試驗(yàn)中均納入了鈣化病變，則可覆蓋開口病變和分叉病變，若未全部納入鈣化病變，則需要納入一定數(shù)量的開口病變和分叉病變。開口分叉、分叉病變?nèi)粑慈虢M的或結(jié)果不佳的，適應(yīng)證中需明確不適用。

（四）評(píng)價(jià)指標(biāo)

注冊(cè)申請(qǐng)人在臨床方案中均應(yīng)對(duì)研究終點(diǎn)進(jìn)行明確的定義，提供確定依據(jù)，并應(yīng)符合臨床的常規(guī)診療。臨床試驗(yàn)主要研究終點(diǎn)應(yīng)選擇具有臨床意義的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，并以此作為估算樣本量的依據(jù)。

1.主要評(píng)價(jià)指標(biāo)

應(yīng)包括安全性和有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)。主要安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)建議為“術(shù)后14天內(nèi)無主要心臟不良事件（Major Adverse Cardiovascular Events，MACE）的比率”，其中MACE包括全因死亡（心源性及非心源性），心肌梗死，靶病變血運(yùn)重建，靶血管支架內(nèi)血栓形成，有臨床意義的心律失常（需干預(yù)的）。主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)建議考慮手術(shù)成功率，定義為“術(shù)后即刻殘余狹窄率≤50%，且圍術(shù)期內(nèi)無死亡、無心肌梗死、無靶病變血運(yùn)重建”。

2.次要評(píng)價(jià)指標(biāo)

次要有效性及安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)建議考慮如下方面：

（1）30天內(nèi)靶病變失敗復(fù)合終點(diǎn)，即出現(xiàn)心源性死亡、靶病變相關(guān)的心肌梗死及臨床驅(qū)動(dòng)的靶病變血運(yùn)重建；

（2）術(shù)后30天內(nèi)患者相關(guān)的心血管臨床復(fù)合終點(diǎn)，包括全因死亡、所有心肌梗死以及任何再次血運(yùn)重建；

（3）術(shù)后30天內(nèi)器械相關(guān)并發(fā)癥，包括穿刺血腫、血管擴(kuò)張后夾層、穿孔、急性閉塞等；

（4）預(yù)處理后病變準(zhǔn)備成功率（術(shù)后即刻），即預(yù)擴(kuò)張后靶病變的管腔殘余狹窄<30%，心肌梗死溶栓治療試驗(yàn)（Thrombolysis In Myocardial Infarction，TIMI）血流III級(jí)，血管C型以下夾層；

（5）術(shù)后30天內(nèi)夾層發(fā)生率和夾層類（NHLBI分級(jí)，A~F）；

（6）術(shù)后30天內(nèi)穿孔發(fā)生率和嚴(yán)重程度；

（7）介入手術(shù)（包括輔助支架植入等）術(shù)后靶病變殘余狹窄<50%的比率；

（8）即刻管腔獲得（QCA方法測(cè)得的擴(kuò)張前后靶病變最小管腔直徑差值）；

（9）術(shù)后30天內(nèi)器械失效及故障；

（10）器械操作使用性能評(píng)價(jià)；

（11）術(shù)后30天內(nèi)不良事件發(fā)生情況。

3.隨訪時(shí)間

隨訪時(shí)間一般至少需達(dá)到術(shù)后30天。

（五）樣本量估算與統(tǒng)計(jì)分析舉例

樣本量估算需綜合考慮臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)和統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。申請(qǐng)人需明確計(jì)算公式、相應(yīng)參數(shù)及確定理由以及所用的統(tǒng)計(jì)軟件。

采用單組設(shè)計(jì)時(shí)，目標(biāo)值及預(yù)期值需根據(jù)臨床指南、專家共識(shí)以及臨床文獻(xiàn)的Meta分析合理確定。主要安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)若采用“術(shù)后14天內(nèi)無MACE的比率”，主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)采用手術(shù)成功率（術(shù)后即刻殘余狹窄率≤50%，且圍術(shù)期無死亡、心肌梗死或靶病變血運(yùn)重建）時(shí)，主要安全性指標(biāo)目標(biāo)值應(yīng)不低于90%，主要有效性指標(biāo)應(yīng)不低于85%。一般情況下α=0.05，β=0.2。為保證臨床試驗(yàn)樣本與研究總體的匹配性，以及充分的統(tǒng)計(jì)學(xué)效能，建議臨床試驗(yàn)樣本量不低于200例。

樣本量計(jì)算公式如下：

 

PT為試驗(yàn)組預(yù)期事件發(fā)生率，P0為目標(biāo)值。

 

四、其他臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)需關(guān)注的問題

由于修飾性球囊通過性較差，有時(shí)需要小一號(hào)直徑的普通球囊先對(duì)病變進(jìn)行預(yù)處理。若病變?nèi)噪y以通過，可考慮用更大直徑的普通球囊預(yù)處理，或者應(yīng)用延長導(dǎo)管輔助器械通過。因此，針對(duì)狹窄嚴(yán)重的病變，在臨床試驗(yàn)使用申報(bào)產(chǎn)品之前允許使用其他球囊先行擴(kuò)張，以保證申報(bào)產(chǎn)品的可通過性，但為排除其對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的影響，需嚴(yán)格記錄先行使用球囊的類型、直徑以及處理后管腔殘余狹窄的情況，原則上處理后的管腔殘余狹窄不宜低于50%。

考慮到冠脈支架在臨床應(yīng)用中的使用情況，臨床試驗(yàn)主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)手術(shù)成功率可設(shè)定為“術(shù)后即刻殘余狹窄率≤50%”。而臨床實(shí)踐中，藥物球囊的要求更高且面臨的彈性回縮問題更為顯著。一般在充分預(yù)擴(kuò)張后，同時(shí)滿足以下三種情況，可以使用藥物涂層球囊治療：血管C型以下夾層；TIMI血流分級(jí)Ⅲ級(jí)；殘余狹窄≤30%。因此，需在臨床試驗(yàn)次要評(píng)價(jià)指標(biāo)中觀察“預(yù)處理后病變準(zhǔn)備成功率，即預(yù)擴(kuò)張后靶病變的管腔殘余狹窄<30%；TIMI血流III級(jí)；血管C型以下夾層”，并在說明書臨床試驗(yàn)概要中明確該項(xiàng)指標(biāo)的臨床試驗(yàn)結(jié)果，供臨床醫(yī)師參考。

刻痕、棘突球囊產(chǎn)品的適用范圍描述一般為“該產(chǎn)品用于成人患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療中對(duì)血管狹窄病變進(jìn)行預(yù)擴(kuò)張?zhí)幚?rdquo;。若臨床試驗(yàn)充分入組了輕度鈣化病變患者，但中重度鈣化病變患者入組較少，無法確認(rèn)對(duì)中重度鈣化的安全有效性，需在適用范圍中明確中重度鈣化不適用。其他開口病變、分叉病變、CTO病變、支架內(nèi)再狹窄、成角病變（成角>45。）等的適用性在說明書中予以明確。

切割球囊產(chǎn)品的適用范圍描述一般為“該產(chǎn)品適用于成人患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療中，對(duì)血管狹窄病變進(jìn)行預(yù)擴(kuò)張?zhí)幚?。同時(shí)靶病變斑塊還需具備以下特征：病變長度≤20mm的局限性病變；參考血管直徑為2.00mm-4.00mm；器械容易進(jìn)入；近側(cè)血管段彎曲度為輕度或中度；病變段非成角（<45。）；血管造影輪廓平滑”。同樣，若臨床試驗(yàn)充分入組了輕度鈣化病變患者，但中重度鈣化病變患者入組較少，無法確認(rèn)對(duì)中重度鈣化的安全有效性，需在適用范圍中明確中重度鈣化不適用。CTO病變、支架內(nèi)再狹窄、開口病變、分叉病變成角病變（成角>45。）等的適用性也需在說明書中予以明確。

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