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摘要

目的 為規(guī)范原料藥生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)行為，提升企業(yè)的生產(chǎn)質(zhì)量管理水平，同時(shí)為藥品檢查員開展現(xiàn)場(chǎng)檢查提供參考。 方法 匯總近三年甘肅省原料藥生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷，從設(shè)備管理、物料管理、驗(yàn)證與確認(rèn)、文件管理、生產(chǎn)管理及不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理等方面進(jìn)行梳理，指出原料藥生產(chǎn)過程中重要且普遍存在的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。 結(jié)果 原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)強(qiáng)化主體責(zé)任的落實(shí)，從加強(qiáng)生產(chǎn)安全管理、生產(chǎn)質(zhì)量管理、技術(shù)升級(jí)改造等方面，持續(xù)提升藥品質(zhì)量安全。 結(jié)論 生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照法律法規(guī)要求，結(jié)合本文所提出的原料藥生產(chǎn)過程中的常見問題及相應(yīng)對(duì)策，降低原料藥生產(chǎn)過程中存在的風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)原料藥產(chǎn)業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展。

【關(guān)鍵詞】原料藥；生產(chǎn)企業(yè)；現(xiàn)場(chǎng)檢查；缺陷；分析及對(duì)策

原料藥（Active pharmaceutical ingredient,API） 是指任何作為活性成分并用于醫(yī)藥產(chǎn)品生產(chǎn)的物質(zhì)或混合物。 這類物質(zhì)旨在預(yù)防、診斷、緩解或治療疾病中發(fā)揮藥理作用或其他直接效用，或影響人體的結(jié)構(gòu)和機(jī)能。 作為藥品生產(chǎn)的基礎(chǔ)原料和有效成分，原料藥是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的重要組成部分。2021年，國(guó)家發(fā)展改革委與工業(yè)和信息化部聯(lián)合發(fā)布了《關(guān)于推動(dòng)原料藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展實(shí)施方案的通知》，促進(jìn)了我國(guó)原料藥產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展，在生產(chǎn)技術(shù)、質(zhì)量水平和產(chǎn)業(yè)規(guī)模等方面均有顯著提升[1,2]。 目前，我國(guó)已成為全球最大的原料藥生產(chǎn)與出口國(guó)[3-6]。 原料藥處于醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈的上游，是保障下游制劑生產(chǎn)、滿足臨床用藥需求的基礎(chǔ)，同時(shí)也是影響藥品質(zhì)量和制約產(chǎn)能的主要環(huán)節(jié)。 只有選用質(zhì)量穩(wěn)定、純度高、批間差異小的原料藥，才能確保藥品具有良好的治療效果和藥物安全性[7,8]。 因此，對(duì)原料藥的規(guī)范生產(chǎn)和有效監(jiān)管是推動(dòng)我國(guó)原料藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展、提升醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)核心競(jìng)爭(zhēng)力的重要手段。

截至2024年，甘肅省共有21家原料藥生產(chǎn)企業(yè)，涉及登記的原料藥品種76個(gè)。 本文對(duì)近三年省內(nèi)原料藥生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)檢查中發(fā)現(xiàn)的主要且普遍存在的問題進(jìn)行了梳理和分析，并提出針對(duì)性對(duì)策，以期為省內(nèi)外相關(guān)企業(yè)規(guī)范生產(chǎn)和藥品檢查員開展現(xiàn)場(chǎng)檢查提供有益參考。

01 原料藥生產(chǎn)管理的相關(guān)法規(guī)要求

原料藥的生產(chǎn)與制劑生產(chǎn)有所不同，既具有一般化工產(chǎn)品的生產(chǎn)特性，又具備藥品生產(chǎn)的特性。 在生產(chǎn)過程中，既要考慮安全環(huán)保方面的法規(guī)要求，還需遵循藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的相關(guān)要求[9,10]。 目前，國(guó)際上關(guān)于原料藥的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的主流規(guī)范包括ICH Q7《原料藥的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》、PIC/S GMP指南(Part Ⅱ:Basic Requirements for Ac-tive Pharmaceutical Ingredients),EU GMP Annex 1 Manufactureof Sterile Medicinal Products 及Annex 2 Manufacture of Biological active substances and Medicinal Products for Human Use等。我國(guó)于2011年頒布了《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》 （ ＧＭＰ）（2010版）及其附錄1《無(wú)菌藥品》 和附錄2《原料藥》，并于2023年重新修訂出版了 “ 藥品 ＧＭＰ 指南” 第2版 《 原料藥》[11]。

我國(guó)的ＧＭＰ與歐盟的EU ＧＭＰ和PIC／S GMP在結(jié)構(gòu)框架上相似。 這些規(guī)范和指南在質(zhì)量管理、人員、廠房與設(shè)施、工藝設(shè)備、物料管理、確認(rèn)與驗(yàn)證、文件和記錄、生產(chǎn)管理、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理、質(zhì)量控制等關(guān)鍵章節(jié)上基本一致。 然而，我國(guó)的ＧＭＰ及其附錄未涵蓋代理商、中間商、貿(mào)易商、經(jīng)銷商、分包裝商、重新貼簽方以及臨床試驗(yàn)用原料藥的相關(guān)內(nèi)容，但在“藥品GMP指南”第２版《原料藥》中對(duì)此部分進(jìn)行了相應(yīng)的補(bǔ)充。 此外，ICH Q7《原料藥的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》將變更管理單獨(dú)列為一個(gè)章節(jié)，要求企業(yè)必須建立一套正式的變更控制系統(tǒng)，以評(píng)估所有可能影響原料藥或中間體生產(chǎn)和控制的變更；我國(guó)的ＧＭＰ在正文中也提出了相應(yīng)的要求。 通過對(duì)比分析可見，我國(guó)原料藥質(zhì)量管理要求基本與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)接軌，這不僅有利于我國(guó)藥品的出口，也促進(jìn)了我國(guó)原料藥監(jiān)管質(zhì)量的提升。

02 生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查中發(fā)現(xiàn)的常見問題

根據(jù)我國(guó)原料藥品檢查的相關(guān)法規(guī)和規(guī)范，本文將對(duì)近三年來(lái)甘肅省原料藥生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷進(jìn)行匯總與分析。 主要從設(shè)備管理、物料管理、驗(yàn)證與確認(rèn)、文件管理、生產(chǎn)管理以及不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理等六個(gè)方面進(jìn)行探討。

2.1 設(shè)備管理

原料藥生產(chǎn)所使用的設(shè)備種類繁多，設(shè)備的材質(zhì)、性能和工作原理各不相同。 一項(xiàng)制備反應(yīng)可能涉及多種反應(yīng)設(shè)備，同時(shí)每種中間體的理化性質(zhì)差異顯著，這給設(shè)備的維護(hù)、保養(yǎng)和清潔帶來(lái)了諸多挑戰(zhàn)。 在現(xiàn)場(chǎng)檢查中，發(fā)現(xiàn)設(shè)備管理方面的常見問題如下：

2.1.1 設(shè)備性能確認(rèn)方面存在不足：生產(chǎn)用關(guān)鍵設(shè)備的工藝參數(shù)未經(jīng)過驗(yàn)證，例如反應(yīng)釜的密封性未得到確認(rèn)。 此外，設(shè)備驗(yàn)證的參數(shù)未能涵蓋日常生產(chǎn)中實(shí)際使用的參數(shù)范圍。 例如，真空干燥箱使用的干燥溫度為（60± 10） ℃ ，而驗(yàn)證溫度僅為（50± 10） ℃ 。

2.1.2  設(shè)備清潔規(guī)程及相應(yīng)記錄的制定不夠全面：企業(yè)未對(duì)設(shè)備待清潔的時(shí)限進(jìn)行確認(rèn)，所制定的清潔操作規(guī)程也未經(jīng)過驗(yàn)證。 此外，清潔規(guī)程中未明確不溶性殘留物清洗所用的溶劑，也未制定潔凈區(qū)內(nèi)用于析晶的反應(yīng)釜攪拌槳的清潔方法。 清潔記錄中缺少清潔時(shí)間、清潔方法、操作人員簽字確認(rèn)等重要內(nèi)容。

2.1.3 設(shè)備維護(hù)方面存在相應(yīng)的文件規(guī)定和操作不夠規(guī)范：設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)記錄的內(nèi)容不夠具體，且可操作性較差。 例如，未明確具體的維護(hù)保養(yǎng)要求和周期，無(wú)法有效減少設(shè)備運(yùn)行過程中出現(xiàn)的不必要故障；未按照設(shè)備維護(hù)計(jì)劃對(duì)設(shè)備進(jìn)行預(yù)防性維護(hù)和維修。

2.1.4 生產(chǎn)和檢驗(yàn)用設(shè)備的校準(zhǔn)不規(guī)范：未按照管理規(guī)程定期對(duì)生產(chǎn)和檢驗(yàn)用的衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及其他儀器進(jìn)行校準(zhǔn)和檢查；相關(guān)記錄未填寫并保存；校準(zhǔn)臺(tái)賬與現(xiàn)場(chǎng)實(shí)際情況不符，未按照規(guī)定進(jìn)行管理；在校準(zhǔn)過程中出現(xiàn)的不合格情況，未按照相關(guān)規(guī)程進(jìn)行偏差分析和處理；計(jì)量器具的校準(zhǔn)范圍未涵蓋實(shí)際生產(chǎn)和檢驗(yàn)的使用范圍。

2.2 物料管理

原料藥的制備過程繁瑣，工藝復(fù)雜，所使用的物料種類繁多，包括起始物料、反應(yīng)溶劑、催化劑等。 由于每類物料的物理和化學(xué)性質(zhì)差異顯著，且對(duì)物料的管理法規(guī)要求各不相同，這給物料管理帶來(lái)了諸多挑戰(zhàn)。 物料管理中常見的問題包括：

2.2.1 特殊物料管理存在不足：在原料藥制備過程中，濃鹽酸作為易制毒試劑，未按照要求實(shí)施雙人雙鎖管理，也未按規(guī)定設(shè)置監(jiān)控和報(bào)警系統(tǒng)。 此外，倉(cāng)庫(kù)中存放的鹽酸分為工業(yè)級(jí)和分析純級(jí)兩種，但企業(yè)未能有效區(qū)分這兩者。

2.2.2 物料存放未按照操作規(guī)程進(jìn)行管理：不同性質(zhì)的物料（如易制爆物質(zhì)、揮發(fā)性液體等）未進(jìn)行分庫(kù)管理；酸性物質(zhì)與堿性物質(zhì)未分開存放；同種物料混批存放；已過期的原料在銷毀前被放置在合格品區(qū)內(nèi)，未按照過期物料的管理規(guī)定進(jìn)行處理。

2.2.3 部分倉(cāng)庫(kù)物料的標(biāo)簽信息不完整，缺少生產(chǎn)商、生產(chǎn)日期、復(fù)驗(yàn)期等關(guān)鍵信息：企業(yè)未能嚴(yán)格區(qū)分物料的化學(xué)名稱與商品名稱，導(dǎo)致部分物料的標(biāo)簽名稱與合格供應(yīng)商清單中的物料名稱不一致。

2.2.4 物料效期及抽樣管理存在不足：企業(yè)未能有效區(qū)分物料的復(fù)驗(yàn)期和有效期，部分按有效期管理的物料在復(fù)驗(yàn)期檢驗(yàn)合格后仍繼續(xù)使用。 此外，部分物料需要充氮?dú)饣蛘婵諆?chǔ)存，但企業(yè)在取樣及生產(chǎn)退庫(kù)時(shí)未按要求進(jìn)行充氮或抽真空存儲(chǔ)。

2.2.5 溶劑運(yùn)輸槽車及儲(chǔ)存罐的管理存在不足：缺乏對(duì)槽車接收溶劑的相關(guān)規(guī)定，例如清洗證明和專用情況；未對(duì)存放溶劑的儲(chǔ)罐進(jìn)行定期取樣檢查。

2.3 驗(yàn)證與確認(rèn)

在原料藥生產(chǎn)過程中，廠房與設(shè)施、設(shè)備的確認(rèn)，以及生產(chǎn)工藝和清潔驗(yàn)證等工作，都是確保原料藥質(zhì)量持續(xù)穩(wěn)定的重要因素。 驗(yàn)證與確認(rèn)方面常見的問題包括：

2.3.1 清潔驗(yàn)證內(nèi)容不完整：例如，未對(duì)離心機(jī)使用的離心袋進(jìn)行清潔驗(yàn)證；僅完成了1批原料藥的清潔驗(yàn)證取樣檢驗(yàn)，未按照方案規(guī)定完成連續(xù) ３ 批的取樣檢驗(yàn)；未根據(jù)變更后的標(biāo)準(zhǔn)重新評(píng)估清潔方法的有效性。

2.3.2 清潔效果評(píng)估不夠充分：僅對(duì)潔凈區(qū)內(nèi)部分生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行了微生物限度取樣檢測(cè)，而未對(duì)該區(qū)域其他關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行相應(yīng)檢測(cè)，且設(shè)備取樣檢測(cè)缺乏合理性。 此外，未對(duì)清潔劑、淋洗取樣用溶劑及消毒劑的殘留進(jìn)行測(cè)試；殘留物的分析方法也未經(jīng)過驗(yàn)證。

2.3.3 物料使用和中間產(chǎn)品存儲(chǔ)等方面的驗(yàn)證不夠科學(xué)：有些企業(yè)雖然規(guī)定了中間體溶劑的回收套用次數(shù)，但未經(jīng)過驗(yàn)證；對(duì)中間產(chǎn)品暫存的溫度和期限沒有明確規(guī)定；中間產(chǎn)品的儲(chǔ)存條件及有效期的制定和評(píng)估缺乏合理性。

2.3.4 設(shè)備驗(yàn)證確認(rèn)不完善：未對(duì)公用系統(tǒng)的純化水、純蒸汽系統(tǒng)等設(shè)備及管道的材質(zhì)、焊接、鈍化和試壓等進(jìn)行確認(rèn)；在對(duì)中間體進(jìn)行烘干時(shí)，使用真空干燥箱進(jìn)行溫度分布確認(rèn)的過程不夠完整。 例如，雖然對(duì)箱體內(nèi)配置的8層層板均進(jìn)行了確認(rèn)，但未對(duì)固定使用的第7層層板上不同位置的溫度進(jìn)行確認(rèn)。

2.3.5 設(shè)備確認(rèn)報(bào)告內(nèi)容不完整：缺少反應(yīng)釜的容積、攪拌器的攪拌速度、高位槽的容積及其下位開關(guān)的開啟流量、反應(yīng)釜溫度顯示器底閥溫度計(jì)的安裝方式確認(rèn)；缺少設(shè)備性能合格的可接受標(biāo)準(zhǔn)。

2.4 文件管理

原料藥生產(chǎn)中存在分批合批生產(chǎn)、微粉碎操作、回收返工工藝等特殊工藝，這導(dǎo)致生產(chǎn)過程中的文件與記錄復(fù)雜且多樣化。 文件管理中常見的問題包括：

2.4.1 文件管理不夠規(guī)范：崗位操作規(guī)程集中統(tǒng)一存放在車間辦公室，而未放置在生產(chǎn)崗位上；設(shè)備自動(dòng)打印的數(shù)據(jù)、圖譜等記錄缺乏人員簽名，無(wú)法追溯；熱敏紙打印的數(shù)據(jù)沒有復(fù)印件，長(zhǎng)時(shí)間放置后會(huì)褪色，導(dǎo)致無(wú)法追溯原始數(shù)據(jù)。

2.4.2 部分工藝規(guī)程內(nèi)容不夠完整：未對(duì)設(shè)備運(yùn)行的關(guān)鍵參數(shù)（包括溫度、時(shí)間、轉(zhuǎn)速、壓力等） 進(jìn)行明確規(guī)定；工藝規(guī)程中缺乏必要的工藝信息、物料信息、設(shè)備信息，以及其他法規(guī)要求的相關(guān)信息。

2.4.3 文件內(nèi)容制定不夠完善：計(jì)量器具管理文件僅規(guī)定計(jì)量器具每半年進(jìn)行一次校驗(yàn)，但未明確校驗(yàn)的可接受標(biāo)準(zhǔn)。

2.4.4 文件管理缺乏有效控制：部分批生產(chǎn)記錄由車間打印，未進(jìn)行有效的受控管理；文件版本升級(jí)后，舊版本文件未能及時(shí)收回；在質(zhì)檢和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)，發(fā)現(xiàn)填寫錯(cuò)誤的記錄紙隨意丟棄在廢紙簍中。 崗位人員表示是填寫錯(cuò)誤，需要重新填寫，但他們未能意識(shí)到原始記錄真實(shí)性的重要性，即使需要重新謄寫，也應(yīng)保留原有記錄。

2.4.5 電子文件和數(shù)據(jù)管理不規(guī)范：未對(duì)電子文件、電子數(shù)據(jù)圖譜及記錄的備份和恢復(fù)操作制定明確的規(guī)定；未按照管理規(guī)程定期對(duì)設(shè)備的電子數(shù)據(jù)進(jìn)行備份；未定期檢查電子數(shù)據(jù)的可恢復(fù)性和完整性。

2.5 生產(chǎn)管理

原料藥的生產(chǎn)步驟繁多，生產(chǎn)周期較長(zhǎng)。 從起始物料的投入到目標(biāo)產(chǎn)物的生成，以及后續(xù)的純化、精制、干燥和包裝等工序，生產(chǎn)過程中常常會(huì)出現(xiàn)污染和交叉污染。生產(chǎn)管理中常見的問題包括：

2.5.1 廠房維護(hù)管理存在不足：潔凈區(qū)的干燥間墻面出現(xiàn)銹跡，企業(yè)未能及時(shí)進(jìn)行維護(hù)；潔凈區(qū)產(chǎn)生的廢液通過管道轉(zhuǎn)送至一般區(qū)，但該管道未安裝止回閥，存在一般區(qū)空氣倒灌進(jìn)入潔凈區(qū)的風(fēng)險(xiǎn)。

2.5.2 生產(chǎn)過程中風(fēng)險(xiǎn)防控措施不足：成品粉碎間產(chǎn)塵較大，但該功能間缺乏有效捕塵措施；標(biāo)示為“已清潔”的反應(yīng)釜底部仍殘留白色粉末；離心機(jī)使用的離心袋未進(jìn)行標(biāo)識(shí)區(qū)分，無(wú)法滿足企業(yè)對(duì)品種或步驟專用的要求。

2.5.3 過程控制薄弱：在反應(yīng)中控測(cè)試中采用了薄層法，但未對(duì)檢測(cè)人員進(jìn)行培訓(xùn)；未對(duì)中間產(chǎn)品和原料藥的具體取樣操作方法進(jìn)行規(guī)范；在批生產(chǎn)記錄中，未記錄關(guān)鍵工序的生產(chǎn)參數(shù)（如溫度、時(shí)間、轉(zhuǎn)速、壓力等）以及濾芯完整性測(cè)試結(jié)果。

2.6 不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理

在原料藥生產(chǎn)過程中，對(duì)原料藥的返工、重新加工以及物料和溶劑的回收有著嚴(yán)格的要求。 現(xiàn)場(chǎng)檢查中常見的問題包括：

2.6.1 返工過程無(wú)法追溯：有些企業(yè)雖然對(duì)殘留溶劑檢驗(yàn)不合格的原料藥進(jìn)行了返工，但其返工記錄中未注明該批返工原料藥的批號(hào)，導(dǎo)致無(wú)法有效追溯返工過程。

2.6.2 溶劑回收及管理存在不足：企業(yè)在制定回收溶劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，未參考最新的溶劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，也未對(duì)回收溶劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性進(jìn)行評(píng)估；回收溶劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中缺乏對(duì)雜質(zhì)（有關(guān)物質(zhì)）的檢驗(yàn)項(xiàng)目，且未定期對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)；回收溶劑的復(fù)驗(yàn)期制定缺乏依據(jù)，缺少相關(guān)的評(píng)估數(shù)據(jù)；未對(duì)回收溶劑的批次劃分方式進(jìn)行明確規(guī)定；對(duì)于存在混批的回收溶劑，未明確具體的取樣方式和混批后溶劑批號(hào)的編制方法；新鮮溶劑從首次使用到套用結(jié)束的批號(hào)不可追溯，無(wú)法真實(shí)反映相關(guān)回收溶劑的實(shí)際套用次數(shù)。

03 存在問題的解決對(duì)策

原料藥企業(yè)應(yīng)高度重視生產(chǎn)管理。 在生產(chǎn)過程中，任何質(zhì)量問題都可能帶來(lái)安全風(fēng)險(xiǎn)。 因此，必須綜合考慮各方面因素，確保整個(gè)生產(chǎn)過程始終處于受控狀態(tài)。

3.1 強(qiáng)化原料藥生產(chǎn)企業(yè)的主體責(zé)任落實(shí)

原料藥生產(chǎn)企業(yè)是藥品質(zhì)量的第一責(zé)任人，應(yīng)建立健全藥品質(zhì)量管理體系，依法對(duì)藥品研發(fā)、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)和使用全過程中的安全性、有效性及質(zhì)量可控性負(fù)責(zé)。 企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)原料藥的全生命周期管理，采用新技術(shù)和新方法不斷優(yōu)化生產(chǎn)工藝。 對(duì)于實(shí)施的變更，需按照法律法規(guī)和技術(shù)指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行研究驗(yàn)證，評(píng)估變更類別，并執(zhí)行與變更類別相應(yīng)的變更補(bǔ)充申請(qǐng)或備案。同時(shí)，企業(yè)應(yīng)及時(shí)通知藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)，對(duì)制劑開展相關(guān)研究和評(píng)估，并及時(shí)進(jìn)行登記、備案或申報(bào)審評(píng)審批。

3.2 加強(qiáng)生產(chǎn)安全管理

安全生產(chǎn)是藥品生產(chǎn)企業(yè)，特別是原料藥生產(chǎn)企業(yè)的重中之重。 安全生產(chǎn)不僅是原料藥生產(chǎn)企業(yè)發(fā)展的重要保障，還直接關(guān)系到員工的安全、經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益，是企業(yè)生產(chǎn)和可持續(xù)發(fā)展的關(guān)鍵所在。 在原料藥生產(chǎn)過程中，原料的運(yùn)輸、裝卸及使用等環(huán)節(jié)涉及多種有毒有害和易燃易爆的危險(xiǎn)化學(xué)品，各個(gè)環(huán)節(jié)均存在火災(zāi)、爆炸、中毒和窒息等事故風(fēng)險(xiǎn)。 針對(duì)這些風(fēng)險(xiǎn)，原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立全面的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別與評(píng)估機(jī)制，落實(shí)各項(xiàng)安全管控措施，定期組織員工進(jìn)行安全技能培訓(xùn)和應(yīng)急演練，確保設(shè)備設(shè)施的定期維護(hù)保養(yǎng)及日常隱患排查，及時(shí)消除隱患，確保各環(huán)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)可控。

3.3 加強(qiáng)生產(chǎn)質(zhì)量管理

在人、機(jī)、料、法、環(huán)、測(cè)（５Ｍ１Ｅ）相互配合與協(xié)調(diào)的基礎(chǔ)上，企業(yè)持續(xù)加強(qiáng)藥品ＧＭＰ要求的生產(chǎn)管理體系建設(shè)，動(dòng)態(tài)更新和完善文件管理體系，持續(xù)開展并完善驗(yàn)證與確認(rèn)工作，確保整個(gè)生產(chǎn)活動(dòng)處于受控狀態(tài)。 嚴(yán)格按照批準(zhǔn)的藥品注冊(cè)工藝進(jìn)行生產(chǎn)，生產(chǎn)過程中采用經(jīng)過驗(yàn)證的關(guān)鍵工藝參數(shù)，并如實(shí)在批生產(chǎn)記錄中進(jìn)行記錄和復(fù)核。同時(shí)，在全生命周期的生產(chǎn)過程中，控制或避免污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的發(fā)生。

3.4 加強(qiáng)技術(shù)升級(jí)與改造

原料藥生產(chǎn)技術(shù)更新迅速，新設(shè)備、新方法、新材料和新技術(shù)層出不窮。 原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)順應(yīng)這一技術(shù)新趨勢(shì)，加快合成生物技術(shù)、連續(xù)流微反應(yīng)、連續(xù)結(jié)晶和晶型控制等先進(jìn)技術(shù)的開發(fā)與應(yīng)用。 通過現(xiàn)代技術(shù)改造傳統(tǒng)生產(chǎn)過程，企業(yè)可以實(shí)現(xiàn)技術(shù)升級(jí)，淘汰高污染、高能耗的舊工藝，從而提升競(jìng)爭(zhēng)力。

04 結(jié)語(yǔ)

原料藥的生產(chǎn)具有化工和藥品的雙重屬性，其生產(chǎn)工藝相對(duì)復(fù)雜，且存在高風(fēng)險(xiǎn)和高污染的特點(diǎn)。 同時(shí)，原料藥的質(zhì)量直接影響后續(xù)藥品的生產(chǎn)質(zhì)量。 因此，原料藥生產(chǎn)企業(yè)必須落實(shí)持有人注冊(cè)責(zé)任，在生產(chǎn)過程中有效結(jié)合安全生產(chǎn)與質(zhì)量管理，通過技術(shù)創(chuàng)新不斷提升原料藥的質(zhì)量，確保人民群眾用藥的安全。

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