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固體制劑（如片劑、膠囊劑、顆粒劑等）中間體的含量是生產(chǎn)過程中關(guān)鍵質(zhì)量屬性，決定了制劑成品的質(zhì)量。實(shí)際工作中，經(jīng)常會(huì)遇到中間體的含量測定結(jié)果偏低/偏高，而按照實(shí)際投料量制成終產(chǎn)品，含量卻接近100%；出現(xiàn)這種情況，無論生產(chǎn)人員還是質(zhì)量控制人員可能陷入恐慌，是檢測方法問題，還是中間體粉末混合均勻度問題？針對(duì)這一問題，下面我們進(jìn)行拆解分析。

本文中間體粉末含量問題排查的前提是應(yīng)確保檢測過程在符合GMP條件實(shí)驗(yàn)室、規(guī)范的實(shí)驗(yàn)操作下進(jìn)行，排除人為錯(cuò)誤、客觀因素的影響，如操作不熟練、計(jì)算錯(cuò)誤、儀器設(shè)備故障、環(huán)境影響等。排除上述主觀與客觀因素影響，中間體的含量與成品含量偏差的主要來源為2個(gè)方面：樣品與方法。

一、樣品原因

排查前應(yīng)對(duì)制劑的處方和工藝有充分的了解。固體口服制劑的中間體為原輔料混合或混合后制粒形成的粉體，是一個(gè)復(fù)雜的體系，既有液體的流動(dòng)相，又有氣體的可壓縮性、固體的抗形變能力，且組成粉體的每個(gè)粒子大小與分布、粒子形狀、粒子間孔隙不同，影響粒子間的相互作用力，使粉體的性質(zhì)無法使用精確的數(shù)學(xué)模型進(jìn)行描述。需要了解粉體中原輔料的理化性質(zhì)，不同物料粒徑差異、密度差異等都對(duì)中間體的生產(chǎn)、貯藏、轉(zhuǎn)運(yùn)有至關(guān)重要的影響。

而影響中間體含量的最主要因素是樣品均勻性，無論是制劑的生產(chǎn)工藝，還是樣品存放、轉(zhuǎn)移的過程，或者取樣過程，影響到混合均勻度是導(dǎo)致含量測定結(jié)果偏離的首要原因。

1生產(chǎn)工藝

物料的粉體性質(zhì)，如粒度分布、粒子形態(tài)及表面狀態(tài)、粒子密度及堆密度、含水量、流動(dòng)性、黏附性、團(tuán)聚性等都會(huì)影響混合過程。特別是粒徑、粒子形態(tài)、密度等在各個(gè)成分間存在顯著差異時(shí)，混合過程中或混合后容易發(fā)生離析現(xiàn)象而無法混合均勻。一般情況下，小粒徑、大密度的顆粒易于在大顆粒的縫隙中往下流動(dòng)而影響均勻混合；球形顆粒容易流動(dòng)而易產(chǎn)生離析；當(dāng)混合物料中含有少量水分可有效防止離析。一般來說，粒徑的影響最大，密度的影響在流態(tài)化操作中比粒徑更顯著。各成分的混合比也是非常重要的因素，混合比越大，混合度越小。

設(shè)備類型混合機(jī)的形狀及尺寸、內(nèi)部部件（擋板、強(qiáng)制攪拌等）、材質(zhì)及表面情況等也會(huì)影響混合過程。應(yīng)根據(jù)物料的性質(zhì)選擇適宜的混合設(shè)備。

物料的充填量、裝料方式、混合比例、混合機(jī)的轉(zhuǎn)動(dòng)速度及混合時(shí)間等也會(huì)影響混合過程。V型混合機(jī)的裝料量占容器體積的30%左右時(shí)，理論上混合度的標(biāo)準(zhǔn)偏差最小。轉(zhuǎn)動(dòng)型混合機(jī)的轉(zhuǎn)速過低時(shí)，粒子在物料層表面向下滑動(dòng)，各組分粒子的粉體性質(zhì)差距較大時(shí)易產(chǎn)生分離現(xiàn)象；轉(zhuǎn)速過高時(shí)，粒子受離心力的作用隨轉(zhuǎn)筒一起旋轉(zhuǎn)而幾乎不產(chǎn)生混合作用。適宜轉(zhuǎn)速一般取臨界轉(zhuǎn)速的0.7～0.9倍。各成分間密度差及粒度差較大時(shí)，先裝密度小的或粒徑大的物料，再裝密度大的或粒徑小的物料，并且混合時(shí)間應(yīng)適當(dāng)。

2貯藏與轉(zhuǎn)運(yùn)

貯藏與轉(zhuǎn)運(yùn)過程中粉體的離析是導(dǎo)致樣品均勻性變差的主要原因。良好的制劑工藝應(yīng)能保證制劑中間體在規(guī)定的貯藏期限內(nèi)保持樣品均勻性，避免離析現(xiàn)象。

3取樣

科學(xué)合理的取樣計(jì)劃，能夠充分反映物料的混合效果。官方發(fā)布的《化藥口服固體制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》已進(jìn)行詳細(xì)闡述，對(duì)取樣點(diǎn)與取樣量并給予明確指導(dǎo)，建議遵照?qǐng)?zhí)行。

值得關(guān)注的是，建議取樣樣品裝入玻璃容器或其他抗靜電/吸附材質(zhì)的容器，避免使用塑料自封袋。

二、分析方法

固體制劑中間體的含量常見分析方法為HPLC法，本文以HPLC法為例進(jìn)行分析。HPLC法測定中間體含量包括以下關(guān)鍵步驟：稱量、提取、稀釋、濾過、進(jìn)樣。

1稱量

稱樣量一般選取1~3倍單位劑量，過低可導(dǎo)致結(jié)果偏差較大，過高可能無法反映真實(shí)混合均勻度。

指導(dǎo)原則建議“單份樣品取樣量通常應(yīng)在1~10倍單位劑量范圍內(nèi)，樣品應(yīng)全量用于混合均勻度檢測”，而實(shí)際操作中因取樣量無法精確控制，仍會(huì)存在稱取部分樣品的情形；應(yīng)避免稱取樣品的單一部位，必要時(shí)振勻后稱量。具體操作應(yīng)在充分了解粉體特征后，以充分實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)為依據(jù)進(jìn)行制定。

不建議稱樣前進(jìn)行研磨，以免研磨導(dǎo)致的離析分層。

2提取

提取溶劑是影響API溶解的主要因素，其次為振搖和超聲。

應(yīng)保證所稱取樣品中API在溶劑中能夠完全溶解，特別是難溶性藥物，應(yīng)根據(jù)藥品的溶解性選擇合適的溶劑、制定合理的供試品濃度，可使用多組分混合溶劑，必要時(shí)加酸堿調(diào)節(jié)pH，避免直接使用DMSO/DMF等溶劑。

振搖與超聲是借助外力輔助破碎成團(tuán)顆粒的方法，并非溶解的決定性因素。偶有不同超聲儀因功率差異、顆粒破碎能力不同導(dǎo)致檢測結(jié)果差異的情況發(fā)生，建議關(guān)注超聲功率與超聲時(shí)間，合理制定普適性的操作方法。應(yīng)注意，部分品種的進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中仍存在超聲60分鐘或振搖80分鐘等類似前處理方式，建議進(jìn)行綜合評(píng)判，選取更為高效便捷的方式，避免盲從。

3稀釋

建議稀釋劑與提取溶劑保持一致，且與流動(dòng)相組成比例接近，避免溶解后的API在流動(dòng)相中復(fù)析出。

4濾過

濾膜吸附是導(dǎo)致含量檢測偏低的常見原因。

因針式過濾膜操作便捷，常常用于替代離心操作，但使用前應(yīng)充分考察濾膜材質(zhì)、批次、廠家、孔徑對(duì)API的影響。如濾過樣品與離心樣品結(jié)果偏差較大，以離心樣品結(jié)果為準(zhǔn)。

5進(jìn)樣

保證色譜峰響應(yīng)穩(wěn)定重現(xiàn)的情況下，建議選擇適宜的進(jìn)樣量，避免色譜峰過載響應(yīng)“鈍化”影響檢測結(jié)果。部分小規(guī)格制劑常采用較大進(jìn)樣量（如＞100μl），應(yīng)使用與進(jìn)樣量匹配的色譜柱，避免溶劑效應(yīng)。

上述幾個(gè)環(huán)節(jié)中最容易出問題的是提取步驟，容易被忽視的是稱量步驟。在檢測樣品前，應(yīng)確認(rèn)方法的準(zhǔn)確性與精密度。

三、小結(jié)

針對(duì)開篇的問題，在排除人為因素和客觀因素前提條件，可以從檢測環(huán)節(jié)逆向分析，首先確認(rèn)方法，建議按照上文中的幾個(gè)環(huán)節(jié)按圖索驥、逐一確認(rèn)；如方法已進(jìn)行充分研究與驗(yàn)證，確保無誤，可通過復(fù)測排查是否存在偶然性偏差。應(yīng)注意復(fù)測結(jié)果反映的是所稱量樣品的狀況，樣品是否在轉(zhuǎn)運(yùn)過程中離析導(dǎo)致均勻性問題、或是取樣過程問題、生產(chǎn)工藝參數(shù)問題，應(yīng)分別針對(duì)性制定方案進(jìn)行排查。

值得關(guān)注的是制劑中間體含量檢測時(shí)取用供試品的份數(shù)，筆者認(rèn)為數(shù)量不應(yīng)固定不變，應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝與粉體特性進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整：如果粉體穩(wěn)定性良好，工藝混合均勻度良好，可使用常規(guī)的“雙樣雙針”方式；如粉體穩(wěn)定性不佳，可視情況適當(dāng)增加供試品數(shù)量，在結(jié)果符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求前提下，取平均值作為中間體的含量。

因此固體制劑中間體含量測定是制劑生產(chǎn)過程中最后一步的關(guān)鍵指標(biāo)，與物料的理化性質(zhì)（如物料粒徑及其分布、引濕性等）、工藝特點(diǎn)（如濕法制粒、粉末直壓等）等密切相關(guān)，生產(chǎn)過程中如出現(xiàn)問題，應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品與生產(chǎn)工藝的特點(diǎn)，綜合評(píng)估分析，設(shè)計(jì)合理的考察方案，確保成品的含量/含量均勻度滿足擬訂目標(biāo)要求。