近日，江蘇省藥監(jiān)局發(fā)布了溝通交流案例，其中提及某原料藥注冊標(biāo)準(zhǔn)中粒度分布的檢測儀器升級型號，根據(jù)儀器進(jìn)行測定參數(shù)調(diào)整（僅分散氣壓由2bar變更為3.5bar），限度不變，企業(yè)對變更后粒度檢驗方法進(jìn)行方法學(xué)研究驗證，包括對不同分散壓力、不同料斗間隙、不同振動進(jìn)樣速率、重復(fù)性試驗、中間精密度等進(jìn)行研究驗證，結(jié)果均符合要求，表明該方法可行，適用于該產(chǎn)品的粒度檢查，并采用變更后、變更前方法對不同批次樣品進(jìn)行檢驗，試驗采用變更前后儀器對多批次樣品進(jìn)行測定，結(jié)果基本無差異，均符合規(guī)定。該省局溝通交流結(jié)果為：根據(jù)《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，本次變更事項涉及變更注冊標(biāo)準(zhǔn)中變更檢驗方法情形，建議按照重大變更提交補充申請。
溝通交流事項：某原料藥品種申請將注冊標(biāo)準(zhǔn)中【檢查】項下粒度分布檢測儀器由“Malvern Mastersizer 2000”變更為“Malvern Mastersizer3000”，根據(jù)儀器進(jìn)行測定參數(shù)調(diào)整（僅分散氣壓由2bar變更為3.5bar），限度不變，企業(yè)申請溝通交流確定變更管理類別。
研究情況：企業(yè)對變更后粒度檢驗方法進(jìn)行方法學(xué)研究驗證，包括對不同分散壓力、不同料斗間隙、不同振動進(jìn)樣速率、重復(fù)性試驗、中間精密度等進(jìn)行研究驗證，結(jié)果均符合要求，表明本法可行，適用于本品粒度的檢查，并采用變更后、變更前方法對不同批次樣品進(jìn)行檢驗，試驗結(jié)果表明，采用Malvern Mastersizer2000與Malvern Mastersizer3000激光粒度分析儀，對多批次樣品進(jìn)行測定，結(jié)果基本無差異，均符合規(guī)定。
溝通交流結(jié)果：根據(jù)《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，本次變更事項涉及變更注冊標(biāo)準(zhǔn)中變更檢驗方法情形，建議按照重大變更提交補充申請。
其他案例分析
變更注射劑生產(chǎn)工藝（鋁蓋滅菌處理方式）
溝通交流事項：某注射劑變更生產(chǎn)場地，關(guān)聯(lián)變更生產(chǎn)工藝，申請去除鋁蓋滅菌步驟，該變更涉及生產(chǎn)過程中的無菌保障，可能對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生較大影響，企業(yè)對變更類別不能最終確認(rèn)變更類別，申請溝通交流確定變更類別。
研究情況：企業(yè)根據(jù)國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布的《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等，開展相應(yīng)藥品變更研究驗證工作，包括變更前后鋁蓋及最終產(chǎn)品無菌、微生物檢驗對比，模擬灌裝等，并根據(jù)會商要求補充產(chǎn)品生產(chǎn)環(huán)境、鋁蓋供應(yīng)商的生產(chǎn)環(huán)境、工藝具體情況、設(shè)備情況、企業(yè)污染控制策略，鋁蓋消毒驗證、軋蓋前密封性的控制等內(nèi)容。使用新增的起始物料進(jìn)行了3批商業(yè)化規(guī)模產(chǎn)品的驗證生產(chǎn)，并對驗證的產(chǎn)品進(jìn)行了影響因素、加速及長期穩(wěn)定性試驗。
溝通交流結(jié)果：省局組織專家對變更研究驗證資料進(jìn)行審閱，重點對無菌保障水平變更前后相關(guān)研究驗證數(shù)據(jù)對比，以及企業(yè)對鋁蓋供應(yīng)商審計要求和污染控制策略，認(rèn)為變更后仍能滿足產(chǎn)品無菌保障水平，變更前后產(chǎn)品質(zhì)量對比結(jié)果顯示基本一致，認(rèn)定企業(yè)該變更為“中等變更”，藥品生產(chǎn)企業(yè)可在完成相關(guān)研究后報所在地省藥監(jiān)局備案。
變更原料藥起始物料供應(yīng)商
溝通交流事項：某原料藥申請變更起始物料的供應(yīng)商，由于合成路線不一致、催化劑鈀碳用量不一致、使用新的溶劑，可能對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生較大影響，企業(yè)對變更類別不能最終確認(rèn)變更類別，申請溝通交流確定變更類別。
研究情況：企業(yè)根據(jù)國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布的《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等，開展相應(yīng)藥品變更研究驗證工作，包括新供應(yīng)商的物質(zhì)結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)譜、工藝驗證、樣品檢驗、關(guān)鍵理化性質(zhì)、產(chǎn)品穩(wěn)定性等，并根據(jù)會商要求補充起始物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致性對比、質(zhì)量協(xié)議、溶劑殘留研究等內(nèi)容。使用新增的起始物料進(jìn)行了3批商業(yè)化規(guī)模產(chǎn)品的驗證生產(chǎn)，并對驗證的產(chǎn)品進(jìn)行了影響因素、加速及長期穩(wěn)定性試驗。
溝通交流結(jié)果：經(jīng)省局組織藥學(xué)專家、審評中心、核查中心和藥檢院審閱變更研究驗證資料，認(rèn)為使用新的起始物料，各種相關(guān)研究結(jié)果與變更前研究數(shù)據(jù)基本一致，關(guān)聯(lián)的工藝、催化劑和溶劑用量調(diào)整，對于產(chǎn)品質(zhì)量影響較小，認(rèn)定企業(yè)該原料藥變更起始物料供應(yīng)商和其他關(guān)聯(lián)變更為“中等變更”，藥品生產(chǎn)企業(yè)可在完成相關(guān)研究后報所在地省藥監(jiān)局備案。
變更注射劑包材材質(zhì)
溝通交流事項：注射劑包材材質(zhì)由“低硼硅玻璃”變更為“中硼硅玻璃”的變更管理類別由“重大變更”降低為“中等變更”。
研究情況：企業(yè)按照《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中變更包裝材料和容器的“重大變更”研究要求，進(jìn)行了變更后藥包材和藥品相容性研究（可提取物研究、可提取物毒理學(xué)評估、元素分析、浸出物研究）、除熱原驗證試驗、工藝裝載熱穿透試驗及生物指示劑挑戰(zhàn)測試、包裝系統(tǒng)密封性驗證等。使用擬變更的包材進(jìn)行了3批商業(yè)化規(guī)模產(chǎn)品的驗證生產(chǎn)，并對驗證的產(chǎn)品進(jìn)行了影響因素、加速及長期穩(wěn)定性試驗。
溝通交流結(jié)果：經(jīng)省局組織專家審閱變更研究驗證資料，結(jié)合原國家食藥監(jiān)局辦公室2012年11月8日發(fā)布的《關(guān)于加強藥用玻璃包裝注射劑藥品監(jiān)督管理的通知》（食藥監(jiān)辦注[2012]132號）規(guī)定，對注射劑類藥品包裝材料由不符合耐水要求的藥用玻璃變更為符合耐水要求藥用玻璃的補充申請，藥品生產(chǎn)企業(yè)可在完成相關(guān)研究后報所在地省藥監(jiān)局批準(zhǔn)。因此，同意企業(yè)該注射劑產(chǎn)品的包材材質(zhì)由“低硼硅玻璃”變更為“中硼硅玻璃”的變更管理類別可由“重大變更”降低為“中等變更”。
變更藥品生產(chǎn)工藝
溝通交流事項：某企業(yè)的腹膜透析液在原地址新增生產(chǎn)車間，關(guān)聯(lián)變更生產(chǎn)批量（擴大七倍），變更生產(chǎn)設(shè)備（包括臺秤、配液系統(tǒng)、灌裝機、滅菌設(shè)備、包裝設(shè)備），同時變更配液罐體積、攪拌速度、攪拌時間、藥液存儲時間、除菌過濾參數(shù)（過濾器壓差由原≤2bar變更為≤4bar，過濾速度由原70%變更為45Hz）、灌裝前除微粒過濾器的孔徑（0.2μm變更為0.45μm）、滅菌裝載方式和滅菌控制方式。根據(jù)《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，企業(yè)認(rèn)為該變更的管理類別未明確。
研究情況：新生產(chǎn)車間的生產(chǎn)設(shè)備原理與原生產(chǎn)場地的一致。企業(yè)根據(jù)國家藥審中心發(fā)布的《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，在新增的生產(chǎn)車間進(jìn)行了3批商業(yè)化規(guī)模產(chǎn)品的驗證生產(chǎn)，開展了變更前后各3批產(chǎn)品的質(zhì)量對比研究工作，包括工藝參數(shù)對比研究、中控項目和成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對比研究、生產(chǎn)工藝驗證（包括配液、過濾、灌裝、滅菌工藝驗證及存儲時間研究）、成品質(zhì)量及穩(wěn)定性對比研究。重點關(guān)注了新增車間灌裝前過濾器的變更情況，企業(yè)研究了灌裝前過濾器的用途、原理、材質(zhì)、孔徑等，最終確定了合理的過濾器，相關(guān)研究結(jié)果符合要求。
溝通交流結(jié)果：藥品生產(chǎn)監(jiān)管處召集相關(guān)人員進(jìn)行了多次交流討論，并組織有關(guān)專家審閱變更研究驗證的申報資料。根據(jù)企業(yè)變更研究的情況，對新增車間灌裝前過濾器的孔徑進(jìn)行了反復(fù)商議，企業(yè)持續(xù)更新研究數(shù)據(jù)，研究結(jié)果表明，變更后的過濾器廠家、濾芯材質(zhì)、過濾原理均未發(fā)生變化，僅過濾孔徑增大，研究數(shù)據(jù)表明質(zhì)量可控，對產(chǎn)品質(zhì)量影響較小，同意企業(yè)在新車間生產(chǎn)的腹膜透析液變更生產(chǎn)工藝按照中等變更報省局備案。企業(yè)后續(xù)應(yīng)持續(xù)考察長期穩(wěn)定性結(jié)果，確保產(chǎn)品質(zhì)量安全。
變更藥品生產(chǎn)批量
溝通交流事項：某企業(yè)的吸入用液體制劑在新增生產(chǎn)場地，關(guān)聯(lián)變更生產(chǎn)批量，檢漏方法，配制、過濾和灌裝時限，高壓均質(zhì)的壓力范圍，以及吹灌封用塑料安瓿生產(chǎn)線變更。根據(jù)《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，企業(yè)認(rèn)為該變更的管理類別未明確。
研究情況：該藥品包材為霧化吸入液體用低密度聚乙烯安瓿（與藥品共線配套生產(chǎn)），生產(chǎn)使用的原材料低密度聚乙烯粒子材質(zhì)、規(guī)格、生產(chǎn)工藝及生產(chǎn)廠家未發(fā)生變化，新生產(chǎn)場地生產(chǎn)設(shè)備原理未發(fā)生變化。企業(yè)根據(jù)國家藥審中心發(fā)布的《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，以及《化學(xué)藥品吸入液體制劑藥學(xué)研究技術(shù)要求》，在新增的生產(chǎn)場地進(jìn)行了3批商業(yè)化規(guī)模產(chǎn)品的驗證生產(chǎn)，開展了變更前后各3批產(chǎn)品的質(zhì)量對比研究工作，對變更生產(chǎn)場地的空安瓿和安瓿（含藥）質(zhì)量特性做了對比，并對生物安全性進(jìn)行檢測，相關(guān)結(jié)果符合要求；對不同檢漏方法效率進(jìn)行研究，變更后檢漏效率高于變更前；對不同壓力下高壓均質(zhì)對產(chǎn)品粒徑進(jìn)行比較，變更前后產(chǎn)品變化趨勢一致。
溝通交流結(jié)果：在省局提前組織有關(guān)專家審閱變更研究驗證的申報資料基礎(chǔ)上，藥品生產(chǎn)監(jiān)管處召集省局有關(guān)處室、直屬單位人員、專家進(jìn)行了交流討論。根據(jù)企業(yè)變更研究的情況，均質(zhì)機生產(chǎn)工藝參數(shù)變化等研究內(nèi)容、檢漏方法等與企業(yè)進(jìn)行了溝通，塑料安瓿生產(chǎn)線變更在同一企業(yè)內(nèi)部進(jìn)行，相關(guān)材質(zhì)未發(fā)生變化，質(zhì)量可控，檢漏方式變更能夠滿足本品質(zhì)量安全要求，同時相關(guān)工藝驗證結(jié)果反應(yīng)變更前后質(zhì)量未發(fā)生變化，同意企業(yè)在新場地生產(chǎn)的吸入用液體制劑更生產(chǎn)批量按照中等變更報省局備案。企業(yè)后續(xù)應(yīng)繼續(xù)對新場地產(chǎn)品粒度和粒徑分布開展持續(xù)研究，持續(xù)考察長期穩(wěn)定性結(jié)果，確保產(chǎn)品質(zhì)量安全。
變更注射劑包材材質(zhì)
溝通交流事項：注射劑包材材質(zhì)由“棕色低硼硅玻璃管制注射劑瓶”變更為“棕色中硼硅玻璃管制注射劑瓶”的變更管理類別由“重大變更”降低為“中等變更”。
研究情況：企業(yè)按照《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中變更包裝材料和容器的“重大變更”研究要求，進(jìn)行了變更前后的包材相關(guān)特性對比，包材相容性研究、玻璃內(nèi)表面脫片風(fēng)險評估、吸附試驗等，使用擬變更的包材進(jìn)行了3批商業(yè)化規(guī)模產(chǎn)品的驗證生產(chǎn)，開展了容器密封性測試，對驗證的產(chǎn)品進(jìn)行了加速及長期穩(wěn)定性試驗。
溝通交流結(jié)果：經(jīng)省局組織專家審閱變更研究驗證資料，同時進(jìn)行交流討論，結(jié)合原國家食藥監(jiān)局辦公室2012年11月8日發(fā)布的《關(guān)于加強藥用玻璃包裝注射劑藥品監(jiān)督管理的通知》（食藥監(jiān)辦注[2012]132號）規(guī)定，對注射劑類藥品包裝材料由不符合耐水要求的藥用玻璃變更為符合耐水要求藥用玻璃的補充申請，藥品生產(chǎn)企業(yè)可在完成相關(guān)研究后報所在地省藥監(jiān)局批準(zhǔn)。因此，同意企業(yè)該注射劑產(chǎn)品的包材材質(zhì)由“棕色低硼硅玻璃管制注射劑瓶”變更為“棕色中硼硅玻璃管制注射劑瓶”的變更管理類別可由“重大變更”降低為“中等變更”。
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