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摘要Abstract

目的：設(shè)計(jì)并實(shí)施化妝品中防腐劑的測(cè)定能力驗(yàn)證項(xiàng)目，以４-羥基苯甲酸甲酯為例，旨在了解和評(píng)價(jià)化妝品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)化妝品中防腐劑的檢測(cè)能力，分析影響檢測(cè)結(jié)果的主要因素，為提升相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)水平提供參考。方法：制備能力驗(yàn)證樣品，對(duì)樣品的均勻性和穩(wěn)定性進(jìn)行檢驗(yàn)，采用穩(wěn)健統(tǒng)計(jì)方法對(duì)各參加實(shí)驗(yàn)室的測(cè)定結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用ｚ比分?jǐn)?shù)對(duì)測(cè)定結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果：能力驗(yàn)證樣品的均勻性和穩(wěn)定性符合要求。69家實(shí)驗(yàn)室報(bào)名參加，66家反饋了測(cè)定結(jié)果，其中60家結(jié)果為“滿意”，2家結(jié)果為“可疑”，4家結(jié)果為“不滿意”，總體滿意率為90.9％。結(jié)論：大多數(shù)參加實(shí)驗(yàn)室結(jié)果為滿意，具有較好的測(cè)定化妝品中防腐劑的能力，部分實(shí)驗(yàn)室的檢測(cè)能力有待進(jìn)一步提升。

 

Objective To design and implement a proficiency testing program for the determination of preservatives in cosmetics using methyl 4-hydroxybenzoate as a representative analyte. The aim is to assess the testing capabilities of cosmetic inspection institutions identify the causes of deviations and promote improvements in laboratory performance. Methods Proficiency testing samples were prepared and tested for homogeneity and stability. Robust statistical methods were applied to analyze the measurement results from participating laboratories with z-scores used for performance evaluation. Results The homogeneity and stability of the samples met required specifications. Among 69 registered laboratories 66 submitted valid results. The outcomes demonstrated 60 satisfactory results. 2 were questionable and 4 were unsatisfactory resulting in an overall satisfactory rate of 90.9%. Conclusion The majority of participating laboratories demonstrated adequate proficiency in determining preservatives in cosmetics though further improvement is needed for some laboratories.

 

關(guān)鍵詞Key words

化妝品；能力驗(yàn)證；防腐劑；4-羥基苯甲酸甲酯；穩(wěn)健統(tǒng)計(jì)

 

cosmetics；proficiency testing；preservative；methyl 4-hydroxybenzoate；robust statistical method

 

防腐劑是化妝品配方中的重要組成部分，化妝品中添加防腐劑可以有效抑制微生物的生長(zhǎng)，保障化妝品的質(zhì)量安全[1] 。然而，研究表明防腐劑是導(dǎo)致皮膚化妝品過敏和接觸性皮炎的第二大過敏原，不當(dāng)使用會(huì)引起皮膚的不良反應(yīng)，因此化妝品中防腐劑的使用種類和添加量受到嚴(yán)格監(jiān)管[2] 。目前，我國《化妝品安全技術(shù)規(guī)范(2015 年版) 》[3] 采用正面清單的方式，列出了51 種準(zhǔn)用防腐劑，并規(guī)定了使用范圍和限量。對(duì)羥基苯甲酸酯類防腐劑是一種廣譜抑菌劑，通過破壞微生物的細(xì)胞膜并抑制微生物細(xì)胞的呼吸鏈，從而抑制微生物的生長(zhǎng)。但相關(guān)研究[4-6] 表明, 長(zhǎng)期使用可能會(huì)影響生殖系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和脂代謝等。4-羥基苯甲酸甲酯是對(duì)羥基苯甲酸酯類的一種，廣泛應(yīng)用在各種化妝品中，是化妝品中添加頻率較高的一種防腐劑。根據(jù)《化妝品安全技術(shù)規(guī)范(2015 年版) 》的規(guī)定，其使用限量為0.4%。因此，準(zhǔn)確測(cè)定化妝品中4-羥基苯甲酸甲酯的含量對(duì)化妝品檢驗(yàn)檢測(cè)具有重要意義。

 

能力驗(yàn)證是實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理的重要工具之一。通過組織實(shí)驗(yàn)室間比對(duì)，可以系統(tǒng)評(píng)估實(shí)驗(yàn)室的檢測(cè)技術(shù)水平，分析潛在的問題, 并為實(shí)驗(yàn)室提供改進(jìn)方向。這種評(píng)估機(jī)制不僅有助于提升實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)水平，還是實(shí)驗(yàn)室提供獲得外部認(rèn)可、提升信譽(yù)和競(jìng)爭(zhēng)力的有效途徑。定期參加能力驗(yàn)證，可以有效保障實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性[7-8] 。

 

在此背景下，為了全面了解和系統(tǒng)評(píng)價(jià)化妝品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)化妝品中防腐劑的檢測(cè)能力，中國食品藥品檢定研究院以4-羥基苯甲酸甲酯為檢測(cè)對(duì)象，組織開展了化妝品中防腐劑的測(cè)定能力驗(yàn)證。本研究對(duì)此次能力驗(yàn)證的相關(guān)工作進(jìn)行梳理總結(jié)，分析造成結(jié)果偏離的可能因素，旨在為實(shí)驗(yàn)室進(jìn)一步提升檢驗(yàn)檢測(cè)能力和改進(jìn)質(zhì)量管理水平提供參考。

 

1 材料與方法

 

1.1 儀器

 

e2695 型高效液相色譜儀( 配二極管陣列檢測(cè)器，美國沃特世公司) ；Unitary C18 型色譜柱[250 mm×4.6 mm，5μm，華譜科儀(大連) 科技有限公司]；AL204 型電子天平(感量為0. 01mg，瑞士梅特勒-托利多公司)；Multi Vortex 型多樣品渦旋混合器(廣州得泰儀器科技有限公司)；arium Pro-DI 型超純水儀(德國賽多利斯公司)； 2127QT 型機(jī)械超聲波清洗機(jī)( 北京科璽超聲波清洗機(jī)有限公司)。

 

試劑：4-羥基苯甲酸甲酯對(duì)照品(純度99.8%，批號(hào)F0032400，北京曼哈格生物科技有限公司)。

 

1.2 樣品制備、均勻性和穩(wěn)定性試驗(yàn)

 

1.2.1 樣品制備

 

本次能力驗(yàn)證樣品的基質(zhì)為乳液。為了使樣品更接近日常檢測(cè)的實(shí)際情況，樣品制備采用市售品牌化妝品進(jìn)行二次混勻和分裝。分裝容器為無菌白色醫(yī)用塑料瓶，瓶身貼標(biāo)簽并標(biāo)注樣品編號(hào)和儲(chǔ)存溫度等信息。每瓶樣品裝量不小于10 g，共制備兩種濃度的樣品，分別標(biāo)記為樣品A 和樣品B，其中樣品A 為考核樣，用于最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)；樣品B 為干擾樣，用于防止實(shí)驗(yàn)室間串通數(shù)據(jù)，不參與統(tǒng)計(jì)分析。所有樣品制備完成后，置于常溫常濕避光條件下保存。

 

1.2.2 均勻性試驗(yàn)

 

依據(jù)《能力驗(yàn)證樣品均勻性和穩(wěn)定性評(píng)價(jià)指南》[9] ( CNAS-GL003：2018) 的相關(guān)要求，對(duì)樣品的均勻性進(jìn)行考察。采用簡(jiǎn)單隨機(jī)抽樣法從樣品A 中隨機(jī)抽取15 瓶樣品，每瓶樣品平行測(cè)定兩次，采用單因素方差分析對(duì)測(cè)定結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。以95%置信區(qū)間判斷樣品的均勻性，當(dāng)測(cè)定結(jié)果的F 值小于查表值Fcrit 時(shí)，認(rèn)為樣品是充分均勻的。

 

1.2.3 穩(wěn)定性試驗(yàn)

 

在樣品的實(shí)際儲(chǔ)存狀態(tài)下，分別于發(fā)樣前和結(jié)果回收后對(duì)樣品的穩(wěn)定性進(jìn)行檢驗(yàn)，時(shí)間覆蓋整個(gè)能力驗(yàn)證計(jì)劃周期。采用簡(jiǎn)單隨機(jī)抽樣法分別從樣品A 中隨機(jī)抽取3 瓶樣品，每瓶樣品平行測(cè)定兩次，將均勻性檢測(cè)結(jié)果作為穩(wěn)定性0 月的數(shù)據(jù)，分別與發(fā)樣前穩(wěn)定性檢測(cè)結(jié)果和結(jié)果回收后穩(wěn)定性檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行雙樣本等方差假設(shè)的t 檢驗(yàn)，當(dāng)測(cè)定結(jié)果的t值均小于95%置信區(qū)間查表值tcrit 時(shí)，認(rèn)為樣品在整個(gè)能力驗(yàn)證計(jì)劃周期內(nèi)是穩(wěn)定的。

 

1.3 樣品發(fā)放

 

采用隨機(jī)分配的方式，分別給每個(gè)參加實(shí)驗(yàn)室隨機(jī)分配一瓶樣品A 和一瓶樣品B，參加實(shí)驗(yàn)室按照作業(yè)指導(dǎo)書的要求對(duì)樣品進(jìn)行保管和檢測(cè)，并在規(guī)定時(shí)間內(nèi)提交檢測(cè)結(jié)果。

 

1.4 檢測(cè)方法

 

本次能力驗(yàn)證要求按照《化妝品安全技術(shù)規(guī)范(2015 年版) 》4.1 甲基異噻唑啉酮等23 個(gè)組分的方法進(jìn)行檢測(cè)。

 

1.5 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與結(jié)果評(píng)價(jià)

 

能力驗(yàn)證統(tǒng)計(jì)方法的選擇依據(jù)數(shù)據(jù)結(jié)果的總體分布特征。參考《能力驗(yàn)證結(jié)果的統(tǒng)計(jì)處理和能力評(píng)價(jià)指南》[10] (CNAS-GL002：2018)，若數(shù)據(jù)呈現(xiàn)接近正態(tài)分布的特征，可采用穩(wěn)健(Robust) 統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行分析，即采用z 比分?jǐn)?shù)對(duì)結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)，按照公式(1) 計(jì)算。

 

z = (x-X ) / NIQR 公式 (1)其中，x 表示參加實(shí)驗(yàn)室的檢測(cè)結(jié)果，X 表示指定值及所有參加實(shí)驗(yàn)室結(jié)果的中位值，NIQR 為能力評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)差，即所有參加實(shí)驗(yàn)室結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)化四分位距。

 

根據(jù)計(jì)算得到的z 值, 對(duì)結(jié)果進(jìn)行判定：當(dāng)∣z∣ ≤ 2 時(shí)， 表示結(jié)果“滿意”；當(dāng)2< ∣z∣ < 3時(shí), 表示結(jié)果“可疑”，產(chǎn)生警戒信號(hào)，建議實(shí)驗(yàn)室復(fù)查；當(dāng)∣z∣ ≥3 時(shí)，表示結(jié)果“ 不滿意( 離群值) ”，產(chǎn)生措施信號(hào)，要求實(shí)驗(yàn)室開展糾正措施。

 

2 結(jié)果

 

2.1 樣品的均勻性和穩(wěn)定性

 

2.1.1 均勻性

 

對(duì)樣品A 的均勻性檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行單因素方差分析，結(jié)果詳見表1。從表中可以看出，檢驗(yàn)結(jié)果的F 值( 0.99) 小于95% 置信區(qū)間的查表值Fcrit(2.42)，P 值(0.50) 大于0.05，表明樣品的均勻性滿足要求。

 

 

2.1.2 穩(wěn)定性

 

分別于發(fā)樣前和結(jié)果回收后對(duì)樣品進(jìn)行穩(wěn)定性檢驗(yàn)，檢驗(yàn)結(jié)果與均勻性檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行雙樣本等方差假設(shè)的t 檢驗(yàn)，t 值分別為0.33 和0.19，均小于95%置信區(qū)間查表值t0.05 (34) = 2.03，表明樣品A在整個(gè)能力驗(yàn)證計(jì)劃周期內(nèi)是穩(wěn)定的。

 

2.2 實(shí)驗(yàn)室分布情況

 

本項(xiàng)目共有69 家實(shí)驗(yàn)室報(bào)名參加，其中3 家實(shí)驗(yàn)室因自身原因退出，其余66 家按時(shí)反饋了檢測(cè)結(jié)果。這66 家實(shí)驗(yàn)室分布于全國24 個(gè)省( 自治區(qū)、直轄市)，具體分布如下：市場(chǎng)監(jiān)管局或藥監(jiān)局食品藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)58 家( 占比87.88%)，海關(guān)檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)1 家(占比1.52%)，疾控檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)1 家( 占比1.52%) 和第三方檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)6 家( 占比9.09%)。具體分布情況詳見表2。

 

 

2.3 能力驗(yàn)證結(jié)果統(tǒng)計(jì)

 

回收結(jié)果的數(shù)據(jù)分布特征：根據(jù)66 家實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果的濃度值及其頻數(shù)繪制直方圖，并進(jìn)行正態(tài)擬合分析，結(jié)果見圖1。數(shù)據(jù)滿足單峰、近似正態(tài)分布的特征，適宜采用穩(wěn)健統(tǒng)計(jì)的方法進(jìn)行分析。

 

 

檢測(cè)結(jié)果總體統(tǒng)計(jì)量：對(duì)回收的結(jié)果進(jìn)行總體情況統(tǒng)計(jì)，主要參數(shù)和結(jié)果詳見表3。

 

 

2.4 能力驗(yàn)證結(jié)果評(píng)價(jià)

 

計(jì)算各參加實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果的z 比分?jǐn)?shù)，并對(duì)各參加實(shí)驗(yàn)室的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)?？傮w結(jié)果評(píng)價(jià)情況詳見表4。將66 家實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果的z 比分?jǐn)?shù)，按照從小到大的順序排列，繪制成柱狀圖，結(jié)果見圖2。66 家實(shí)驗(yàn)室中，60 家結(jié)果為“ 滿意”，2 家結(jié)果為“可疑”，4 家結(jié)果為“ 不滿意”，總體滿意率達(dá)90.9%。

 

 

3 討論

 

3.1 不滿意結(jié)果原因分析與建議

 

3.1.1 標(biāo)準(zhǔn)曲線

 

標(biāo)準(zhǔn)曲線的使用是否正確直接關(guān)系到檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性。在審查原始記錄時(shí)，發(fā)現(xiàn)部分實(shí)驗(yàn)室存在標(biāo)準(zhǔn)曲線使用不合理的問題。具體表現(xiàn)在以下幾方面：①部分樣品的檢測(cè)濃度超過標(biāo)準(zhǔn)曲線的最高點(diǎn)；②部分標(biāo)準(zhǔn)曲線點(diǎn)數(shù)過少，且樣品檢測(cè)濃度接近標(biāo)準(zhǔn)曲線最低濃度點(diǎn)；③部分標(biāo)準(zhǔn)曲線濃度梯度分配不合理。這些都可能導(dǎo)致定量結(jié)果出現(xiàn)偏差。標(biāo)準(zhǔn)曲線的正確使用原則是，樣品的檢測(cè)濃度最好位于標(biāo)準(zhǔn)曲線1/3~2/3 的濃度范圍內(nèi)[11] ，可先進(jìn)行預(yù)實(shí)驗(yàn)，確定樣品的濃度范圍，根據(jù)樣品的濃度調(diào)整標(biāo)準(zhǔn)曲線的范圍；也可對(duì)樣品進(jìn)行適當(dāng)稀釋，使其檢測(cè)濃度落在上述合適區(qū)間內(nèi)，以提高分析準(zhǔn)確度。

 

3.1.2 色譜柱和流動(dòng)相

 

色譜柱類型和流動(dòng)相組成是影響高效液相色譜分離的重要因素。色譜柱的鍵合工藝和封尾技術(shù)等制備工藝的不同會(huì)導(dǎo)致不同化合物的選擇性差異較大，從而影響色譜峰之間的分離度和出峰順序[12] 。不同的溶劑會(huì)影響化合物的溶解度和穩(wěn)定性，進(jìn)而影響分離效果。通過查看原始記錄，個(gè)別實(shí)驗(yàn)室由于采用的色譜柱類型及流動(dòng)相的組成與標(biāo)準(zhǔn)方法存在顯著差異，導(dǎo)致色譜峰出峰個(gè)數(shù)不同于其他實(shí)驗(yàn)室，推測(cè)色譜條件可能不合適，導(dǎo)致目標(biāo)組分和雜質(zhì)色譜峰沒有完全分離，使檢測(cè)結(jié)果出現(xiàn)嚴(yán)重偏差。

 

3.1.3 其他

 

除上述問題外，還應(yīng)注意以下幾個(gè)方面。一是使用前應(yīng)對(duì)天平進(jìn)行校準(zhǔn)，并避免振動(dòng)、氣流和溫度波動(dòng)等因素干擾，確保稱量準(zhǔn)確。二是乳液狀樣品稱量時(shí)應(yīng)注意不要沾瓶口，并確保液面位置處于刻度線以下，以保證定容準(zhǔn)確。三是對(duì)照品稱量、定容和稀釋過程操作準(zhǔn)確，并注意純度的換算關(guān)系，確保實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可靠。四是定期對(duì)超聲儀器進(jìn)行檢查，確保其頻率、功率等參數(shù)滿足試驗(yàn)要求，樣品提取完全[13] 。五是儀器設(shè)備的性能和狀態(tài)應(yīng)調(diào)節(jié)至最佳狀態(tài)，以確保檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性。

 

此外，部分實(shí)驗(yàn)室原始記錄填寫過程中，存在內(nèi)容較少，實(shí)驗(yàn)步驟不全等問題，原始記錄填寫應(yīng)完整、準(zhǔn)確和清晰，便于對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行溯源和問題分析。

 

3.2 總結(jié)

 

本次能力驗(yàn)證測(cè)定了化妝品中4-羥基苯甲酸甲酯的含量，共66 家實(shí)驗(yàn)室參與。本次能力驗(yàn)證的滿意率為90.9%，大部分實(shí)驗(yàn)室獲得了滿意結(jié)果，個(gè)別實(shí)驗(yàn)室需開展自查，找出問題根源，制定有效的整改措施，提升檢測(cè)能力。

 

能力驗(yàn)證的目的是通過實(shí)驗(yàn)室間比對(duì)，客觀評(píng)估實(shí)驗(yàn)室在特定檢測(cè)或校準(zhǔn)領(lǐng)域的實(shí)際能力，幫助實(shí)驗(yàn)室識(shí)別潛在的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，促進(jìn)實(shí)驗(yàn)室技術(shù)能力和管理水平的提高[14-15] 。對(duì)于能力驗(yàn)證的結(jié)果，應(yīng)進(jìn)行客觀分析和合理利用，避免過度解讀單次結(jié)果。單次能力驗(yàn)證結(jié)果僅反映實(shí)驗(yàn)室的當(dāng)前測(cè)試能力，只有連續(xù)參加能力驗(yàn)證并分析結(jié)果趨勢(shì)，才能識(shí)別實(shí)驗(yàn)室測(cè)試能力的長(zhǎng)期穩(wěn)定性[16-17] 。為進(jìn)一步提升檢測(cè)水平，實(shí)驗(yàn)室應(yīng)注重加強(qiáng)日常質(zhì)量管理，制定操作規(guī)程，加強(qiáng)人員培訓(xùn)，加強(qiáng)內(nèi)部質(zhì)量控制，不斷提升檢驗(yàn)檢測(cè)水平，以保障檢驗(yàn)工作的有效開展。