近期群中有同行朋友討論到一個關于原料藥生產溶劑套用問題：
問題：已上市化學原料藥，想在前面的步驟中增加溶劑的回收套用，回收溶劑與新鮮溶劑質量標準一致，原料藥質量不降低。這個變更可以報省局嗎？
答：商業(yè)化原料藥生產，需盡最大可能節(jié)省生產成本，其中回收溶劑套用也是其中一個方式?；厥杖軇┦褂玫淖兏墑e會有兩種，第一種是備案，另外一種是補充申請。參考上市后原料藥變更問答和上市后變更技術指南，回收溶劑套用的影響，可以從對后繼步驟中間體及原料藥的質量影響進行評估，以及套用溶劑本身的質量標準是否變更來進行評估。套用溶劑的使用，根據其是否在最后一步精制中使用，或對原料藥的雜質譜產生顯著影響或引用基因毒性雜質，或套用溶劑未經驗證使用，或者套用次數超過5次以上，一般需要報重大變更，得到批準方可使用。如參考上市后變更指南，進行套用溶劑的3批驗證，確保原料藥的質量與變更前的一致，對比雜質譜，粒度，晶型等關鍵質量數據，同時進行穩(wěn)定性研究，確保原料藥的穩(wěn)定性可控。同時對比一批制劑的溶出曲線，確認變更后的制劑溶出是可比的。使用以上驗證數據，研究數據，及最大的回收套用次數研究，可與省局進行溝通該變更的級別，進行備案。
下面精選近期交流群中討論的問答，以饗讀者。“我們是在學習中進步”，與同行共勉。
問題1：有個原料的性狀要求由白色或類白色粉末修改成白色或類白色結晶性粉末，需要省院復核嗎？我們做了XRPD的表征確證，還需要省所復核嗎？
答：評估一下該變更的變更等級，重大是需要復核的，中等或微小可以不需要。
問題2：平臺登記的輔料是有藥典各論的都必須要符合藥典各論嗎？
答：國產輔料通常會直接執(zhí)行中國藥典四部各論標準，進口藥用輔料原則上也需要符合中國藥典四部各論標準。否則關聯審評時往往會被發(fā)補，甚至被要求聯系中檢院注冊檢驗，很拖延關聯制劑的獲批進度。
問題3：中國DMF登記的時候，如果同一原料藥合成路線一致，只有最后一步干燥工藝不同，可以按兩個DMF號分別登記嗎？
答：可以，最后一步工藝和質量標準不同，對制劑的質量影響不同。
問題4：請問原料藥發(fā)補有沒有涉及藥典通則方法要求做方法學驗證的，比如鋇鹽、鐵鹽、重金屬、氯化物等，驗證了什么內容呢？
答：理化測試不需要，但是如果使用ICP或者AAS，就需要進行驗證。
問題5：我們買了別的企業(yè)的一個產品，那個產品已經完成III期了，現在是我們公司作為申請人要去報上市申請，這種算是變更申請人吧，還需要走補充申請嗎？
答：IND和NDA是兩個獨立事項，兩個獨立的行政許可，你們直接以自己的名義申報就行。
問題6：在國內，臨床試驗轉讓給其他公司，是要走補充申請嗎？
答：臨床試驗期間只能合并其他變更事項補充申請，只變更holder的話目前只能在臨床試驗登記平臺上去轉讓。
問題7：中間產品的檢驗方法學需要做確認或驗證嗎？
答：所有檢驗樣品“質”的變化，或者儀器、樣品溶劑、處理方法等等變了，理論上都需要做驗證或者確認。
問題8：口服固體制劑3期臨床輔料需要全檢嗎？
答：個人經歷的國內NDA 沒做，進口NDA的做了。
問題9：有個注射液，原研的文獻中有寫API過量投料，但是文獻中沒有明確的過量投料量。我們的仿制注射液中也需要API過量投料，對于這種情況的話。我們需要注意做哪些研究，過量投料的量，可以被CDE認可呢？
答：過量投料如果和原研一致，會被認可。
問題10：請問現在市場上的，霧化吸入劑，液體的都會過量灌裝嗎？
答：看參比解析，一般都會多一些，對于創(chuàng)新藥那，需要看有沒有霧化殘留和設備灌裝精度去設計過量灌裝了。
NDA相關問題
問題11：已上市化學原料藥，想在前面的步驟中增加溶劑的回收套用，回收溶劑與新鮮溶劑質量標準一致，原料藥質量不降低。這個變更可以報省里嗎？
答：是否可以報中等變更需要詳細的研究數據，然后與省局進行溝通交流確認變更等級，通常是需要有驗證的數據支持這個回收套用。
問題12：已獲批的進口輔料，質量標準限度放寬，是要報補充申請嗎？
答：制劑生產使用的藥用輔料應符合國家藥品監(jiān)督管理部門的有關規(guī)定，以及2025年版《中國藥典》通則0251藥用輔料的有關要求。對于聲稱符合《中國藥典》的藥用輔料必須符合《中國藥典》的相應標準，如本版藥典收載的藥用輔料標準不能滿足某一制劑的需求，或本版藥典尚未收載某一藥用輔料標準，在制劑研發(fā)和上市后變更研究中可選擇適宜的藥用輔料，并制定相應的標準。藥用輔料企業(yè)為符合2025年版《中國藥典》要求而進行的藥用輔料標準變更，僅涉及變更藥用輔料標準且該標準滿足《中國藥典》要求的，可將更新的藥用輔料標準在年報中體現，年報中應包括更新后的標準全文和標準編號，以及必要的驗證數據和自檢報告等，及時通知相關藥品上市許可持有人。藥品上市許可持有人應及時就相應變更對藥品制劑質量的影響情況進行評估或研究，并按照《關于實施2025年版〈中華人民共和國藥典〉有關事宜的公告》和關聯審評的有關要求執(zhí)行。
問題13：對于地產的原料藥，如果未微粉化的原料藥在A廠生產，登記狀態(tài)A，現在擬增加微粉化工藝并且微粉化在另一個城市的B廠生產，A和B屬于同一個集團，這叫做分段生產嗎？中國藥監(jiān)局允許這樣嗎？
答：國產原料藥新增微粉化工藝，正常省局不會同意，會要求報CDE。主要是工藝增加微粉化，還會涉及質量標準增訂粒徑分布，這就觸發(fā)注冊檢驗。
問題14：一款口服溶液制劑現有15ml/袋的包裝，要新增加3個包裝規(guī)格：100ml/瓶，200ml/瓶包裝，5ml/袋。已咨詢省局，要按照重大變更走補充申請，請問在補充申請時是每個規(guī)格1個登記號還是3個規(guī)格共用1個登記號？
答：申請?zhí)柺强梢怨灿玫?，如果是共用申報資料的話。但是3個規(guī)格，肯定是3個申請表，3個受理號。
問題15：一個創(chuàng)新藥（口服膠囊劑）計劃生產三期臨床試驗用樣品，但是評估原料藥用量后發(fā)現有一個規(guī)格的批次批量只能到9萬粒，進入3期前的溝通會議上擬定的批量是十萬粒，我們是制劑的委托生產方，MAH不想再多生產一批原料藥來補缺，想通過在投料前發(fā)起變更來控制，并且驗證三批仍按照10萬粒的批量來生產，不改變生產文件。想問下從合規(guī)性來看，這樣可行嗎？
答：主要是需要GMP的生產批記錄需要變更。溝通會議的只是擬定批量，可以有變化。臨床批量是允許變化，內部做好記錄，并對比好質量。
問題16：通過備案形式獲得上市后藥品延長效期時，需要遞交的是穩(wěn)定性數據（通常檢項少于全檢相），還是該穩(wěn)定性樣品的全檢數據？
答：報的效期節(jié)點按照注冊標準全檢；注射液的話還要包材相容性的穩(wěn)定性數據。
問題17：現在做注冊標準變更申請，還可以用CDE在2014年發(fā)的這個模板去報嗎？
答：應該按照上市后變更的資料要求去報，但是你里面具體想怎么寫沒有要求，只要不缺少上市后變更要求的資料就行。
問題18：交NDA時的包裝標簽如果只交黑白設計稿，沒加logo和注冊商標就批準了，批準后企業(yè)可以自行添加logo、商標和設計彩色樣稿嗎？需要再交個包裝標簽備案嗎？
答：可以年報注冊。
問題19：效期延長，提供穩(wěn)定性數據，申報時提交的數據還需要一并提交嗎？同時發(fā)補了兩個雜質，原有關物質的方法可以有效檢測，故沒有定入標準，發(fā)補的時候其中有穩(wěn)定性到期的樣品檢測，把兩個雜質當成已知雜質統(tǒng)計了，后面是不是按標準統(tǒng)計即可？
答：有效期延長是備案事項，就按照批準標準結合通則9001做就行。
問題20：狀態(tài)為I的原料，要變更質量標準，如何操作？
答：變不了。受理了就被視為進入審評程序，就不能更新了。
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