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一、內(nèi)源性來源（產(chǎn)品本身攜帶或生產(chǎn)過程引入）

1. 原材料帶入

生物源性物料：動(dòng)物組織（如膠原、明膠、絲素蛋白）、植物提取物或微生物發(fā)酵產(chǎn)物（如透明質(zhì)酸）可能自帶內(nèi)毒素或非內(nèi)毒素性熱原（如β-葡聚糖）。若供應(yīng)商質(zhì)量管理不嚴(yán)、原料批次差異較大，或在處理環(huán)節(jié)（如脫脂、去細(xì)胞）操作不足，都可能導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)。

高分子材料：部分合成聚合物（如聚酯、聚氨酯）的殘余單體、催化劑或降解副產(chǎn)物可能誘發(fā)熱原反應(yīng)。

輔料添加劑：增塑劑、穩(wěn)定劑、色素、抗氧劑等化學(xué)品若不純凈，也可能成為污染源。

工藝用水：注射用水和純化水是最常見的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。若水系統(tǒng)存在設(shè)計(jì)缺陷、維護(hù)不到位或生物膜形成，會(huì)直接導(dǎo)致內(nèi)毒素超標(biāo)。

初級(jí)包裝：膠塞、塑料容器、復(fù)合薄膜等，若在生產(chǎn)或滅菌環(huán)節(jié)處理不當(dāng)，也可能殘留熱原。

2. 生產(chǎn)制造污染

環(huán)境失控：潔凈室微粒、微生物或內(nèi)毒素濃度超標(biāo)；人員操作不合規(guī)；設(shè)備、工器具清潔不足。

設(shè)備和工器具：生產(chǎn)設(shè)備死角易滋生生物膜，模具、容器滅菌不徹底會(huì)帶來風(fēng)險(xiǎn)。

水點(diǎn)污染：管道死體積或過濾器失效導(dǎo)致使用點(diǎn)被污染。

人員與操作：不規(guī)范操作（裸手接觸、違規(guī)組裝包裝）引入污染。

中間品存放：半成品若長期暴露在不受控環(huán)境，易滋生細(xì)菌并產(chǎn)生熱原。

3. 產(chǎn)品設(shè)計(jì)不足

難清潔結(jié)構(gòu)：管腔、盲端、粗糙面等會(huì)使清潔和滅菌難以徹底。

材料特性不佳：易吸附內(nèi)毒素或降解生成致熱雜質(zhì)的材料增加風(fēng)險(xiǎn)。

4. 清洗與滅菌控制不力

清潔工藝：洗滌劑選擇、濃度、沖洗參數(shù)不合理，驗(yàn)證不足。

滅菌/消毒：環(huán)氧乙烷、濕熱、輻照等工藝若缺乏對(duì)內(nèi)毒素去除能力的驗(yàn)證，或工藝參數(shù)不到位，均可能失效。

二次污染：滅菌后冷卻、包裝過程若環(huán)境受控不嚴(yán)或包裝損壞，會(huì)引入新的熱原。

二、外源性來源（檢測(cè)過程中引入）

1. 樣品處理污染

浸提液?jiǎn)栴}：若使用的BET級(jí)水本身超標(biāo)，或浸提容器未做徹底去熱原處理，容易帶來干擾。

浸提條件：過度攪拌或高溫可能導(dǎo)致產(chǎn)品降解，釋放影響檢測(cè)的雜質(zhì)。

2. 試劑與耗材

鱟試劑：靈敏度、特異性不足，或因保存不當(dāng)、批次差異而失效。

標(biāo)準(zhǔn)品與耗材：濃度不準(zhǔn)或耗材非無熱原級(jí)別都會(huì)影響實(shí)驗(yàn)。

3. 人員與操作

操作失誤：加樣、稀釋、溫育條件控制不當(dāng)或終點(diǎn)判讀不準(zhǔn)確。

培訓(xùn)不足：未掌握藥典方法或未嚴(yán)格執(zhí)行SOP。

干擾未排除：未做或未通過干擾試驗(yàn)，導(dǎo)致假陽性或假陰性。

4. 實(shí)驗(yàn)室環(huán)境與設(shè)備

環(huán)境潔凈度不足：空氣中顆粒或氣流干擾。

設(shè)備校準(zhǔn)不足：水浴、培養(yǎng)箱溫度不均；移液器污染或誤差大。

5. 方法學(xué)問題

方法選擇錯(cuò)誤：不同產(chǎn)品適用的檢測(cè)方法差異大，錯(cuò)誤選擇會(huì)導(dǎo)致結(jié)果偏差。

限值與驗(yàn)證不足：熱原限度設(shè)定過高或方法學(xué)驗(yàn)證不充分。

三、典型高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品

注射劑和大輸液：水源污染、輔料或包裝材料溶出、稀釋操作不當(dāng)。

血液接觸器械：管路、濾膜等難清潔部位殘留內(nèi)毒素，且限值極低。

植入/介入器械：材料降解釋放離子或滅菌殘留物帶來風(fēng)險(xiǎn)。

生物源材料器械：動(dòng)物組織、人源化蛋白可能殘留內(nèi)毒素或β-葡聚糖。

復(fù)用手術(shù)器械：生物膜、清洗不徹底及消毒劑殘留導(dǎo)致隱性風(fēng)險(xiǎn)。

四、預(yù)防與控制措施

供應(yīng)商管理：關(guān)鍵原料及包裝材料需審計(jì)并簽訂質(zhì)量協(xié)議。

水系統(tǒng)維護(hù)：設(shè)計(jì)合理、定期驗(yàn)證與監(jiān)控。

環(huán)境與清潔驗(yàn)證：建立科學(xué)清洗程序并定期驗(yàn)證，特別是復(fù)雜器械。

滅菌工藝驗(yàn)證：確保能有效破壞內(nèi)毒素，并對(duì)殘留進(jìn)行控制。

優(yōu)化設(shè)計(jì)：避免結(jié)構(gòu)死角，提高清潔和滅菌可行性。

實(shí)驗(yàn)室管理：嚴(yán)格SOP，選用合格耗材，人員培訓(xùn)合格，設(shè)備校準(zhǔn)到位。

過程監(jiān)控與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：加強(qiáng)中間控制點(diǎn)檢測(cè)，定期開展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和變更管理。